stringtranslate.com

CX614

CX-614 — это ампакинский препарат, разработанный Cortex Pharmaceuticals. Он был исследован на предмет его воздействия на рецепторы AMPA . [1]

Хроническое лечение CX-614 приводит к быстрому увеличению синтеза нейротрофического фактора мозга BDNF , который оказывает очень важное влияние на синаптическую пластичность [2] и может применяться при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Острое лечение CX-614 активирует локальную трансляцию мРНК (синтез нового белка) в дендритах [3] , и это опосредовано быстрой регуляцией высвобождения BDNF . Зависимое от CX-614 высвобождение BDNF быстро увеличивает трансляцию белков, которые важны для синаптической пластичности, таких как ARC/Arg3.1 и CaMKIIalpha. [3]

CX-614 также был предложен в качестве средства для лечения таких состояний, как депрессия и шизофрения, [4] [5], но вызывает подавление рецепторов после хронического приема, что может ограничить потенциал для длительного использования. [6] [7]

Однако снижения регуляции рецепторов AMPA при длительном применении CX-614 можно избежать, разработав и используя короткие и прерывистые протоколы лечения, которые все равно могли бы повышать уровень белка BDNF без снижения уровня рецепторов AMPA . [8]

Важно отметить, что такие короткие и прерывистые протоколы лечения являются нейропротекторными против нейротоксичности , вызванной MPTP и MPP + в культивируемых органотипических срезах среднего мозга (мезэнцефальных) и гиппокампа. [9]

Эти результаты раскрыли нейропротекторное действие CX-614 и указали на то, что открыли путь для дальнейших экспериментов с CX-614 как с важным новым средством лечения болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера .

Было также показано, что CX-614 снижает поведенческие эффекты метамфетамина у мышей и может применяться при лечении злоупотребления стимуляторами. [10]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000). «Влияние сильнодействующего ампакина CX614 на гиппокампальные и рекомбинантные рецепторы AMPA: взаимодействие с циклотиазидом и GYKI 52466». Mol. Pharmacol . 58 (4): 802–13. doi :10.1124/mol.58.4.802. PMID  10999951. S2CID  6489143.
  2. ^ Lauterborn JC, Truong GS, Baudry M, Bi X, Lynch G, Gall CM (октябрь 2003 г.). «Хроническое повышение нейротрофического фактора мозга ампакинами». J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 297–305. doi :10.1124/jpet.103.053694. PMID  12893840. S2CID  1235935.
  3. ^ ab Jourdi H, Hsu YT, Zhou M, Qin Q, Bi X, Baudry M (июль 2009 г.). «ПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ МОДУЛЯЦИЯ РЕЦЕПТОРА AMPA БЫСТРО СТИМУЛИРУЕТ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ BDNF И УВЕЛИЧИВАЕТ ТРАНСЛЯЦИЮ ДЕНДРИТНОЙ мРНК». J. Neurosci . 29 (27): 8688–8697. doi :10.1523/JNEUROSCI.6078-08.2009. PMC 2761758 . PMID  19587275. 
  4. ^ Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (сентябрь 2005 г.). «Механизм действия положительных аллостерических модуляторов на рецепторы AMPA». J. Neurosci . 25 (39): 9027–36. doi :10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. PMC 6725607 . PMID  16192394. 
  5. ^ Lynch G (февраль 2006 г.). «Подходы к терапии на основе глутамата: ампакины». Curr Opin Pharmacol . 6 (1): 82–8. doi :10.1016/j.coph.2005.09.005. PMID  16361116.
  6. ^ Jourdi H, Lu X, Yanagihara T и др. (июль 2005 г.). «Длительная положительная модуляция рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) вызывает опосредованную кальпаином деградацию белка PSD-95/Dlg/ZO-1 и подавление рецепторов AMPA в культивируемых срезах гиппокампа». J Pharmacol Exp Ther . 314 (1): 16–26. doi :10.1124/jpet.105.083873. PMC 1554891. PMID  15784649 . 
  7. ^ Mitchell NA, Fleck MW (апрель 2007 г.). «Нацеливание процессов управления рецептором AMPA с помощью аллостерических модуляторов и мутаций». Biophys. J . 92 (7): 2392–402. Bibcode :2007BpJ....92.2392M. doi :10.1529/biophysj.106.095091. PMC 1864835 . PMID  17208968. 
  8. ^ Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (март 2009 г.). «Ампакины вызывают устойчивое увеличение сигнализации BDNF в возбуждающих синапсах без изменений в экспрессии субъединицы рецептора AMPA». Neuroscience . 159 (1): 283–295. doi :10.1016/j.neuroscience.2008.12.018. PMC 2746455 . PMID  19141314. 
  9. ^ Jourdi H, Hamo L, Oka T, Seegan A, Baudry M (апрель 2009 г.). «BDNF опосредует нейропротекторные эффекты положительных модуляторов рецепторов AMPA против токсичности, вызванной MPP+, в культивируемых гиппокампальных и мезэнцефальных срезах». Neuropharmacology . 56 (5): 876–885. doi :10.1016/j.neuropharm.2009.01.015. PMC 3659791 . PMID  19371576. 
  10. ^ Hess US, Whalen SP, Sandoval LM, Lynch G, Gall CM (2003). «Ампакины снижают вращение, вызванное метамфетамином, и активируют неокортекс регионально-избирательным образом». Neuroscience . 121 (2): 509–21. doi :10.1016/S0306-4522(03)00423-8. PMID  14522010. S2CID  23287000.