stringtranslate.com

Сейпин

Сейпин — это гомоолигомерный интегральный мембранный белок в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), который концентрируется в местах соединения с цитоплазматическими липидными каплями (ЛК). С другой стороны, сейпин можно назвать белком врожденной липодистрофии Берардинелли-Сейпа типа 2 (BSCL2), и он кодируется соответствующим геном с тем же названием, то есть BSCL2 . На уровне белка сейпин экспрессируется в корковых нейронах лобных долей, а также в двигательных нейронах спинного мозга. Он высоко экспрессируется в таких областях, как мозг, яички и жировая ткань. [1] Функция сейпина до сих пор неясна, но он локализуется близко к липидным каплям, и клетки, выведенные из сейпина, имеют аномальные капли. [2] Таким образом, последние данные свидетельствуют о том, что сейпин играет решающую роль в биогенезе липидных капель. [3]

Функция

Хотя изначально его называли «таинственным белком», [4] недавние эмпирические исследования постепенно начинают раскрывать некоторые из наиболее важных физиологических функций сейпина. [2] [5] [6] [7] [8] Среди них были выявлены следующие: центральная регуляция энергетического гомеостаза, катаболизм липидов (необходим для дифференциации адипоцитов ), хранение липидов и поддержание липидных капель, а также предотвращение эктопического образования липидных капель в нежировых тканях. [9] Кроме того, мутации BSCL2 недавно были связаны с синдромом Сильвера [10] (наследственная спастическая периплегия типа 17 [11] ) и энцефалопатией Селии. [12] [13]

Seipin. Субклеточное расположение
Seipin. Субклеточное расположение

Структура

Первичная структура

Ген сейпина BSCL2 был первоначально идентифицирован у млекопитающих и плодовой мушки, а затем распространен на грибы и растения. [14] Ген сейпина человека расположен на хромосоме 11q 13, с кодированием белка на цепи Крика. [15]

В GenBank есть три проверенных кодирующих транскрипта. Первоначально описанный первичный транскрипт содержал 11 экзонов с кодированием белка, начинающимся на экзоне 2 и заканчивающимся на экзоне 11 (вариант транскрипта 2), что привело к образованию белка из 398 аминокислот с двумя строго предсказанными трансмембранными доменами (TMD) , закодированными в экзонах 2 и 7 (изоформа 2).

Однако более длинный транскрипт (вариант 1) генерируется с альтернативным первым экзоном, содержащим сайт начала трансляции, что приводит к появлению дополнительных 64 аминокислот на N-концевом участке , всего 462 аминокислоты (изоформа 1).

Третий кодирующий транскрипт (вариант 3) расщепляет экзон 7 и производит укороченный и измененный карбоксильный конец в экзоне 10, генерируя белок из 287 аминокислот (изоформа 3). [3] Энцефалопатия Селии связана с мутацией в BSCL2 , которая приводит к увеличению альтернативного сплайсинга пре-мРНК в мРНК, в которой отсутствует седьмой экзон, соответствующий второму трансмембранному домену белкового продукта. [16]

Вторичная структура

Вторичная структура сейпина включает в себя консервативный центральный домен ядра и разнообразные цитозольные N- и C-концы. [17]

Третичная структура

Белок имеет короткую цитоплазматическую область, трансмембранную альфа-спираль, водорастворимый бета-сэндвич-домен, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме, и вторую спираль ТМ. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Существует три различных варианта аминокислотной последовательности сейпина: [18]

Все мутации сейпина происходят в его петлевом домене. Между некоторыми из них можно найти четыре большие делеции, которые указывают на то, что по крайней мере экзоны 4 и 5 необходимы для функционирования сейпина у людей. Кроме того, в петлевом домене были идентифицированы другие шесть мутаций. Большинство из них кластеризуются в единственном сайте гликозилирования, связанном с аспарагином (NVS) в сейпине. [3] Две мутации, вызывающие нейрональную сейпинопатию, N88S и S90L, расположены непосредственно в этом сайте. [19] Помимо приостановки процесса гликозилирования, эти мутации вызывают агрегацию сейпина и, следовательно, инициацию реакции на стресс ЭР. Белок сейпина также может иметь остаток модификации, который может трансформировать серин 289' и 372' в фосфосерин , эфир серина и фосфорной кислоты .

Сверхэкспрессия мутантных белков сейпина N88S или S90L также может активировать аутофагию и существенно изменять субклеточное распределение маркера аутофагосомы GFP-LC3, что приводит к появлению в цитоплазме ряда крупных вакуолей . Субклеточное расположение GFP-LC3 и мутантных белков сейпина в значительной степени перекрывается. Более того, эти белки сейпина могут диффундировать из небольших липидных капель в более крупные липиды.

Мутации сейпина связаны с врожденной генерализованной липодистрофией (см. ниже), а мутации в мотиве N-гликозилирования связывают сейпин с двумя другими расстройствами, а именно синдромом Сильвера и аутосомно-доминантной дистальной наследственной моторной невропатией типа V. [20]

Ассоциации болезней

Врожденная генерализованная липодистрофия

CGL ( врожденная генерализованная липодистрофия ) — гетерогенное генетическое заболевание, характеризующееся почти полной потерей жировой ткани (как метаболических, так и механических жировых депо) и увеличением эктопического накопления жира в печени и мышцах. Из четырех типов CGL BSCL2 (врожденная липодистрофия Берардинелли-Сейпа типа 2), возникающая в результате мутаций в гене BSCL2/сейпина, демонстрирует наиболее тяжелый липодистрофический фенотип. [21]

Кроме того, эти пациенты могут страдать дислипидемией , стеатозом печени , резистентностью к инсулину и гипертрофической кардиомиопатией из-за клеточно-автономного дефекта кардиомиоцитов. [3]

Неврологические сейпинопатии

В течение многих лет мутации гена сейпина ассоциировались с потерей функции, например, при CGL (см. выше). Однако недавние исследования показывают, что мутации, такие как N88S и S90L, по-видимому, имеют усиление токсической функции, что может привести к аутосомно-доминантным заболеваниям двигательных нейронов и дистальной наследственной двигательной невропатии , например, синдрому Сильвера и дистальной наследственной двигательной невропатии типа V. [22]

В связи с широким клиническим спектром этих мутаций было предложено называть заболевания двигательных нейронов, связанные с сейпином, сейпинопатиями. [23]

Симптомы могут различаться и включают: регресс развития двигательных и когнитивных навыков в первые годы жизни, приводящий к смерти ( энцефалопатия ), мышечная слабость и спастичность нижних конечностей ( спастическая параплегия типа XVII), слабость дистальных мышц верхних конечностей (дистальная наследственная моторная невропатия типа V), а также истощение мышц рук (в обоих случаях). Сложные формы сейпинопатий могут включать глухоту, слабоумие или умственную отсталость. [3]

мужское бесплодие

Сейпин, полученный из ткани яичек, необходим для мужской фертильности, модулируя гомеостаз фосфолипидов яичек. Отсутствие сейпина в половых клетках приводит к полному мужскому бесплодию и тератозооспермии . Сперматиды , лишенные сейпина в половых клетках, морфологически ненормальны с большими эктопическими липидными каплями и собираются в дисфункциональные кластеры. Повышенные уровни фосфатидной кислоты , сопровождающиеся измененным соотношением полиненасыщенных к мононенасыщенным и насыщенным жирным кислотам, показывают нарушенный гомеостаз фосфолипидов во время спермиогенеза . [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "MobiDB". mobidb.bio.unipd.it . Получено 28.10.2015 .
  2. ^ ab Fan HD, Chen SP, Sun YX, Xu SH, Wu LJ (апрель 2015 г.). «Мутация сейпина в сайтах гликозилирования активирует аутофагию в трансфицированных клетках посредством аномальной генерации крупных липидных капель». Acta Pharmacologica Sinica . 36 (4): 497–506. doi :10.1038/aps.2014.164. PMC 4387305 . PMID  25832430. 
  3. ^ abcde Cartwright BR, Binns DD, Hilton CL, Han S, Gao Q, Goodman JM (февраль 2015 г.). «Сейпин выполняет разделяемые функции, способствуя биогенезу липидных капель и регулируя морфологию капель». Молекулярная биология клетки . 26 (4): 726–39. doi :10.1091/mbc.E14-08-1303. PMC 4325842. PMID  25540432 . 
  4. ^ Агарвал АК, Гарг А (сентябрь 2004 г.). «Сейпин: загадочный белок». Тенденции в молекулярной медицине . 10 (9): 440–4. doi :10.1016/j.molmed.2004.07.009. PMID  15350896.
  5. ^ Talukder MM, Sim MF, O'Rahilly S, Edwardson JM, Rochford JJ (март 2015 г.). «Олигомеры сейпина могут напрямую взаимодействовать с AGPAT2 и липином 1, физически поддерживая критические регуляторы адипогенеза». Молекулярный метаболизм . 4 (3): 199–209. doi : 10.1016/j.molmet.2014.12.013. PMC 4338318. PMID  25737955. 
  6. ^ Патни Н, Гарг А (сентябрь 2015 г.). «Врожденные генерализованные липодистрофии — новые взгляды на метаболическую дисфункцию». Nature Reviews. Эндокринология . 11 (9): 522–34. doi :10.1038/nrendo.2015.123. PMC 7605893. PMID 26239609  . 
  7. ^ Cai Y, Goodman JM, Pyc M, Mullen RT, Dyer JM, Chapman KD (сентябрь 2015 г.). «Белки Arabidopsis SEIPIN модулируют накопление триацилглицеридов и влияют на пролиферацию липидных капель». The Plant Cell . 27 (9): 2616–36. doi :10.1105/tpc.15.00588. PMC 4815042 . PMID  26362606. 
  8. ^ Эбихара С, Эбихара К, Айзава-Абэ М, Машимо Т, Томита Т, Чжао М и др. (август 2015 г.). «Сейпин необходим для нормального развития мозга и сперматогенеза в дополнение к адипогенезу». Молекулярная генетика человека . 24 (15): 4238–49. дои : 10.1093/hmg/ddv156 . HDL : 2433/232079 . ПМИД  25934999.
  9. ^ Буте Э., Эль Мурабит Х., Прот М., Немани М., Халлуф Э., Колард О. и др. (июнь 2009 г.). «Дефицит сейпина изменяет десатурацию жирных кислот Delta9 и образование липидных капель при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа». Биохимия . 91 (6): 796–803. дои : 10.1016/j.biochi.2009.01.011. ПМИД  19278620.
  10. ^ Монтейру А, Реал Р, Надайс Г, Сильвейра Ф, Леан М (март 2015 г.). «Мутация BSCL2 N88S у португальского пациента с синдромом Сильвера». Мышцы и нервы . 51 (3): 456–8. дои : 10.1002/mus.24455. PMID  25219579. S2CID  206295950.
  11. ^ Kniffin, Cassandra L.; McKusick, Victor A. (18 октября 2023 г.) [Первоначально опубликовано 4 октября 1993 г.]. "SPASTIC PARAPLEGIA 17, AUTOSOMAL DOMINANT; SPG17". Онлайн Mendelian Inheritance in Man . Johns Hopkins University . Получено 11 декабря 2023 г. .
  12. ^ Руис-Рикельме А., Санчес-Иглесиас С., Рабано А., Гильен-Наварро Е., Доминго-Хименес Р., Рамос А. и др. (ноябрь 2015 г.). «Большие агрегаты мутантного сейпина при энцефалопатии Селии, новом нейродегенеративном заболевании с неправильным свертыванием белка». Нейробиология болезней . 83 : 44–53. дои : 10.1016/j.nbd.2015.08.006. hdl : 10347/32038 . PMID  26282322. S2CID  24397317.
  13. ^ Санчес-Иглесиас С, Фернандес-Помбо А, Кобело-Гомес С, Эрмида-Амейхейрас А, Аларкон-Мартинес Х, Доминго-Хименес Р, Рикельме А.И., Рекена-младший, Араужо-Вилар Д (2021). «Энцефалопатия Селии (связанная с геном BSCL2): современное понимание». Журнал клинической медицины . 10 (7): 1435. doi : 10.3390/jcm10071435 . ПМЦ 8037292 . ПМИД  33916074. Артикул 1435. 
  14. ^ Fei W, Shui G, Gaeta B, Du X, Kuerschner L, Li P, Brown AJ, Wenk MR, Parton RG, Yang H (февраль 2008 г.). «Fld1p, функциональный гомолог человеческого сейпина, регулирует размер липидных капель в дрожжах». The Journal of Cell Biology . 180 (3): 473–82. doi :10.1083/jcb.200711136. PMC 2234226 . PMID  18250201. 
  15. ^ Магре Дж., Делепин М., Халлуф Э., Гедде-Даль Т., Ван Малдергем Л., Собель Э. и др. (август 2001 г.). «Идентификация гена, измененного при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа на хромосоме 11q13». Природная генетика . 28 (4): 365–70. дои : 10.1038/ng585. PMID  11479539. S2CID  7718256.
  16. ^ Санчес-Иглесиас С, Фернандес-Помбо А, Кобело-Гомес С, Эрмида-Амейхейрас А, Аларкон-Мартинес Х, Доминго-Хименес Р, Руис Рикельме А.И., Рекена-младший, Араужо-Вилар Д (2021). «Энцефалопатия Селии (связанная с геном BSCL2): современное понимание». Журнал клинической медицины . 10 (7): 1435. doi : 10.3390/jcm10071435 . ПМЦ 8037292 . ПМИД  33916074. Арт. № 1435. 
  17. ^ Yang W, Thein S, Guo X, Xu F, Venkatesh B, Sugii S, Radda GK, Han W (май 2013 г.). «Сейпин дифференциально регулирует липогенез и адипогенез через консервативную основную последовательность и эволюционно приобретенный С-конец». The Biochemical Journal . 452 (1): 37–44. doi :10.1042/BJ20121870. PMID  23458123.
  18. ^ Универсальный номер доступа к белковому ресурсу Q96G97 для «BSCL2 - Seipin - Homo sapiens (Human) - BSCL2 gene & protein» в UniProt .
  19. ^ Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, Patel H, Petek E, Hörl G и др. (март 2004 г.). «Гетерозиготные миссенс-мутации в BSCL2 связаны с дистальной наследственной моторной невропатией и синдромом Сильвера». Nature Genetics . 36 (3): 271–6. doi : 10.1038/ng1313 . PMID  14981520.
  20. ^ Лундин С., Нордстрем Р., Вагнер К., Виндпассингер С., Андерссон Х., фон Хейне Г. и др. (апрель 2006 г.). «Мембранная топология белка сейпина человека». Письма ФЭБС . 580 (9): 2281–4. doi : 10.1016/j.febslet.2006.03.040 . ПМИД  16574104.
  21. ^ Wee K, Yang W, Sugii S, Han W (октябрь 2014 г.). «К механистическому пониманию липодистрофии и функций сейпина». Bioscience Reports . 34 (5): 583–591. doi :10.1042/BSR20140114. PMC 4182903. PMID  25195639 . 
  22. ^ Ито Д., Сузуки Н. (2009). «Сейпинопатия: новое заболевание, связанное со стрессом эндоплазматического ретикулума». Мозг . 132 (1): 8–15. doi : 10.1093/brain/awn216 . PMID  18790819.
  23. ^ Ito D, Suzuki N (январь 2009). «Сейпинопатия: новое заболевание, связанное со стрессом эндоплазматического ретикулума». Brain . 132 (Pt 1): 8–15. doi : 10.1093/brain/awn216 . PMID  18790819.
  24. ^ Jiang M, Gao M, Wu C, He H, Guo X, Zhou Z, Yang H, Xiao X, Liu G, Sha J (май 2014 г.). «Отсутствие тестикулярного сейпина вызывает синдром тератозооспермии у мужчин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (19): 7054–9. Bibcode : 2014PNAS..111.7054J. doi : 10.1073/pnas.1324025111 . PMC 4024893. PMID  24778225 . 

Внешние ссылки