Синдром Гришелли — редкое аутосомно-рецессивное [1] заболевание, характеризующееся альбинизмом ( гипопигментацией ) с иммунодефицитом , которое обычно приводит к смерти в раннем детстве. Исследователи разработали три различные классификации форм расстройства, характеризующиеся разными признаками и симптомами. Синдром Гришелли 1-го типа связан с серьезными нарушениями функции мозга, а также с характерным изменением цвета волос и кожи. Синдром Гришелли 2 типа сопровождается нарушениями иммунной системы в дополнение к гипопигментации кожи и волос. Наконец, к типу 3 относят людей, страдающих только гипопигментацией кожи и волос. Этот тип не связан с иммунодефицитом или неврологическими нарушениями.
Синдром Гришелли определяется характерной гипопигментацией, частыми гноеродными инфекциями, увеличением печени и селезенки , низким уровнем нейтрофилов в крови , низким уровнем тромбоцитов в крови и иммунодефицитом . Очень часто также наблюдается нарушение активности естественных клеток-киллеров, отсутствие гиперчувствительности замедленного типа и плохой ответ пролиферации клеток на антигенное воздействие. Это может быть вызвано потерей трех разных генов, каждый из которых имеет разные дополнительные эффекты, что приводит к трем типам синдрома. Наследование аутосомно-рецессивное. [ нужна цитата ]
Осмотр волос при этом синдроме может оказаться полезным. Под световой микроскопией в этих волосах обнаруживаются более крупные и неровные гранулы меланина, расположенные в основном вблизи мозгового вещества. Под микроскопом в поляризованном свете волосы кажутся монотонно белыми. [2]
Существует три основных типа синдрома Грешелли: тип 1, тип 2 и тип 3. Независимо от типа люди с синдромом Гришелли имеют гипопигментированную кожу и светлые серебристо-серые волосы. Люди с синдромом Гришелли 1-го типа имеют серьезные проблемы с функцией мозга, которые обычно характеризуются задержкой развития, умственной отсталостью, судорогами, гипотонией, а также нарушениями зрения и зрения. Люди с синдромом Гришелли 2 типа имеют нарушения иммунной системы и восприимчивы к рецидивирующим инфекциям; у них развивается гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , который может поражать органы и ткани организма. У людей с синдромом Гришелли 3-го типа наблюдаются только базовые нарушения светлой кожи и цвета волос. [3]
В меланоцитах меланосомы ( везикулы, содержащие пигмент меланин ) транспортируются по микротрубочкам . Затем они связываются с помощью Rab27 A, который рекрутирует Slac2-a и миозин Va. Затем этот комплекс переносит меланосомы из микротрубочек в актиновые филаменты. Этот перенос необходим для транспорта меланосом из перинуклеарной области на периферию клетки. Потеря любого из этих белков прерывает транспорт меланосом и приводит к гипопигментации. [ нужна цитата ]
Однако эти три белка не работают вместе в других клетках, и эффекторы RAB27A могут «смешиваться и сочетаться». Например, нокаут Rab27 вызывает гипопигментацию, а также иммунодефицит из-за недостаточной цитотоксической киллинговой активности в цитотоксических Т-клетках (что также зависит от везикулярного транспорта). В то время как нокаут миозина Va не вызывает иммунодефицита, но вызывает нервные дефекты. Хотя некоторые нервные проблемы (например, повреждение головного мозга) можно наблюдать у детей с дефицитом Rab27A, считается, что это вторичный эффект иммунных проблем, а не прямой результат отсутствия Rab27A. Munc13-4 также привлек внимание из-за его участия в возникновении кровотечений при синдроме Гришелли. Munc13-4 благодаря своему взаимодействию с Rab27a, по-видимому, важен для высвобождения плотных гранул из тромбоцитов. Взаимодействие мутированного Rab27a с Munc13-4 является причиной кровотечения при синдроме Гришелли 2 типа. [ нужна цитата ]
Синдром Гришелли представляет собой нарушение транспорта меланосом и делится на несколько типов: [4] : 866
Ведение и лечение зависят от типа синдрома, который у человека диагностирован. Однако прогноз долгосрочной выживаемости относительно плохой. Тип 2 обычно приводит к быстрому летальному исходу в течение 1–4 лет без немедленного ускоренного лечения. [5] Химиотерапия позволяет достичь ремиссии, однако иногда она неэффективна для лечения основного заболевания и не может контролировать рецидивы. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) является единственным известным методом лечения этого заболевания. Тяжелые неврологические нарушения и задержка развития человека со временем не улучшаются. [6] На ускоренной стадии для контроля признаков и симптомов можно использовать иммунодепрессанты. С момента его открытия в 1976 году в современной литературе было найдено всего 40 цитат. [7] Для лечения пациентов всегда необходимо применять агрессивную стратегию терапии острых бактериальных инфекций и профилактическое назначение антибиотиков. Это помогает минимизировать возможные последствия и продлить продолжительность жизни. [8]
Он назван в честь Клода Гришелли, профессора педиатрии в Hôpital Necker Enfants-Malades в Париже (Франция). [9] [6]