stringtranslate.com

Синдром Паллистера–Киллиана

Синдром Паллистера -Киллиана (ПКС), также называемый мозаицизмом тетрасомии 12p или синдромом мозаичной анеуплоидии Паллистера , является чрезвычайно редким и тяжелым генетическим заболеванием . ПКС обусловлен наличием дополнительной и аномальной хромосомы , называемой малой сверхчисленной маркерной хромосомой (sSMC). sSMC содержат копии генетического материала из частей практически любой другой хромосомы и, в зависимости от генетического материала, который они несут, могут вызывать различные генетические нарушения и новообразования . sSMC при ПКС состоит из нескольких копий короткого (т. е. «p» ) плеча хромосомы 12. [1] Следовательно, несколько копий генетического материала в sSMC плюс две копии этого генетического материала в двух нормальных хромосомах 12 сверхэкспрессируются и, таким образом, вызывают синдром. [2] Однако из-за формы генетического мозаицизма люди с ПКС различаются по распределению тканей их sSMC и, следовательно, демонстрируют различные врожденные дефекты , связанные с синдромом , и тяжесть заболевания. Например, у людей с sSMC в сердечной ткани, скорее всего, будут наблюдаться структурные аномалии сердца, в то время как у людей без этой локализации sSMC сердце имеет нормальную структуру. [3]

Синдром ПКС был впервые описан Филиппом Паллистером в 1977 году и дополнительно исследован Марией Тешлер-Никола и Вольфгангом Киллианом в 1981 году. [4]

Презентация

У людей с PKS пренатально или при рождении присутствуют множественные врожденные дефекты . К этим дефектам относятся: атрофия мозга , агенезия мозолистого тела , полимикрогирия мозга и/или точечные кальцификаты в боковой борозде мозга ; глухота и/или слепота; дисфункции вегетативной нервной системы, такие как ангидроз , гипогидроз и/или эпизодические приступы гипервентиляции, перемежающиеся с задержкой дыхания; симптомы пороков развития спинного мозга ; глубокая или реже легкая или тяжелая умственная отсталость; эпилептические припадки ; сердечные и/или анальные дефекты; диафрагмальные грыжи ; выраженная мышечная слабость; дополнительные соски ; аномальные черты лица, такие как выступающие лобные бугры , высокая линия роста волос на лбу, облысение в области висков и лба, редкие брови и ресницы, гипертелоризм , маленький и плоский нос, полные щеки, длинный желобок , большой рот с опущенными уголками, тонкая верхняя губа в форме лука Купидона , микрогнатия (т. е. уменьшенная челюсть), деформированные уши, расположенные низко, густые брови и/или выступающие губы и подбородок; аномальные черты полости рта/зубов, такие как увеличенный язык , чрезмерный рост альвеолярного гребня и/или десен, задержка прорезывания зубов и/или отсутствие или двойные зубы; очаговая депигментация кожи ; аномалии скелета, такие как укорочение конечностей, лимфедема , увеличение мягких тканей конечностей, короткие/широкие ладони и/или пальцы и/или клинодактилия пятых пальцев рук или ног; чрезмерный пренатальный и рожденный вес с последующим снижением темпов роста в постнатальном периоде; задержка закрытия переднего родничка ; и/или задержка полового созревания у мужчин, но не у женщин. [3]

Причины

PKS вызывается sSMC, которая состоит из двух копий или, реже, четырех копий генетического материала в p-плече хромосомы 12. [1] [3] Недавние исследования двух людей с PKS показали, что их sSMC состояли конкретно из генетического материала, расположенного на участке sp-плеча хромосомы 12, начинающегося с его полосы 11 и идущего до его конца. Эта область, называемая критической областью PKS, содержит три гена, ING4 , CHD4 и MFAP5 (также называемый геном MAGP2 ), которые являются кандидатами на участие в развитии синдрома. [3]

Один из предполагаемых механизмов развития sSMC при PKS включает три последовательных события: 1) хромосома 12 претерпевает нерасхождение , т. е. неспособность ее гомологичных хромосом или сестринских хроматид правильно разделиться во время второго деления мейоза , в результате которого образуются материнские яйцеклетки; 2) в то время как большинство яйцеклеток с этим нерасхождением погибают, редкая яйцеклетка с нерасхождением приобретает вторую структурную аберрацию, образование изохромосом , что приводит к созданию дополнительной хромосомы, состоящей из копий двух или четырех плеч p, но без плеч q хромосомы 12, т. е. sSMC; и 3) яйцеклетка, содержащая sSMC, после оплодотворения генетически нормальным сперматозоидом развивается в потомство, содержащее копии этой sSMC в некоторых, но не во всех клетках, тканях и/или органах, следовательно, имеет некоторые, но не все дефекты, связанные с PKS. Этот механизм применим только к женщинам-родителям, которые являются наиболее распространенными источниками sSMC при PKS. Механизм, объясняющий несколько случаев, когда родители-мужчины формируют сперму, содержащую этот sSMC, пока еще четко не сформулирован. [2]

Диагноз

Пренатальная диагностика

PKS обычно диагностируется путем обнаружения его причинного sSMC, что определяется путем выявления сверхэкспрессии его генетического материала. Этот метод обнаружил sSMC и, следовательно, диагностировал у плода PKS на основе геномного анализа фибробластов кожи плода , ворсин хориона плаценты , клеток, выделенных из амниотической жидкости , [4] фибробластов, выделенных из пуповины плода , [5] и клеток, выделенных из пуповинной крови плода. [6] PKS также можно диагностировать с помощью методов ультразвуковой визуализации плода . Ультразвуковая визуализация при PKS обычно обнаруживает плоды, которые слишком велики для своего гестационного возраста , содержат многоводие (избыток амниотической жидкости в амниотических мешках ) и имеют ризомелические конечности (укорочение проксимальной части конечностей). Реже визуализация свидетельствует о диафрагмальных грыжах и/или различных других крупных структурных пороках развития PKS. Однако в большинстве случаев результаты УЗИ не являются диагностическими для ПКС. Кроме того, ультразвуковая диагностика лучше всего применяется во втором или третьем триместре беременности, когда структурные аномалии более четко определены и поддаются обнаружению. [7]

Поскольку пренатальная диагностика ПКС с использованием только что упомянутых методов сложна, часто неопределенна и/или лучше всего применяется на поздних сроках беременности женщины, для диагностики ПКС использовался пренатальный бесклеточный ДНК-скрининг (cfDNA-скрининг), также известный как неинвазивный пренатальный скрининг. Этот метод позволяет диагностировать ПКС у плодов в возрасте 10 недель и старше. При скрининге cfDNA ДНК из крови матери извлекается и проверяется на наличие специфических хромосомных аномалий, таких как те, которые связаны с синдромом Дауна , синдромом Патау (также называемым трисомией 13 [8] ) и синдромом Эдвардса (также называемым трисомией 18 [9] ). (Небольшие количества ДНК плода проникают через плаценту и циркулируют в крови матери. [10] ) В исследовании ассоциаций по всему геному [11], проведенном в Китае, использовались анализы cfDNA по всему геному для диагностики различных нарушений, связанных с хромосомами, включая ПКС. В ходе исследования было просканировано ДНК в крови 29 007 беременных женщин и обнаружено три случая с аномальным количеством ДНК, происходящим из всего p-плеча хромосомы 12. Во всех трех случаях было подтверждено наличие плода с ПКС. Два из этих случаев были пропущены при хромосомном микроматричном анализе плаценты и хорионических ворсин. Однако в исследовании не определялась частота ложноотрицательных случаев , т. е. отрицательных результатов у женщин, фактически вынашивающих плода с ПКС. Хотя требуются дальнейшие исследования, этот метод может оказаться критически полезным дополнением для пренатального выявления ПКС, особенно во время ранних беременностей с целью консультирования по вариантам беременности . [12]

Постнатальная диагностика

Постнатальная диагностика PKS настоятельно предлагается или указывается в большинстве случаев на основе обнаружения ключевых дефектов PKS у человека при физическом осмотре и различных рентгенографиях , УЗИ и связанных с ними методах. [3] Однако у некоторых людей с этим синдромом нет достаточного количества этих дефектов или есть набор дефектов, которые также совместимы с другими врожденными дефектами, такими как синдром Фринса , трисомия 12p, [13] и синдром Сифрима-Хитца-Вайса (также называемый CHD4 нейроразвивающимся расстройством [14] ). [3] Диагноз может быть подтвержден в этих случаях, а также во всех случаях PKS путем обнаружения его sSMC с помощью специальных методов. Этот sSMC был успешно обнаружен (>90% подтвержденных случаев) в ДНК, извлеченной с помощью буккального мазка, взятого с внутренней стороны щеки человека, или ДНК, извлеченной из культивированных фибробластов кожи человека , то есть фибробластов из биопсии кожи, выращенной в лаборатории в течение как минимум нескольких дней. sSMC в этих тканях или клетках идентифицируется с помощью мультиплексной амплификации зонда, зависимой от лигирования (т. е. MLPA) [3] или сравнительной геномной гибридизации на основе микрочипов (т. е. array CGH). [2] Из-за мозаицизма тестирование циркулирующих лимфоцитов крови человека лишь в редких случаях выявляет (т. е. дает в основном ложноотрицательный показатель ) истинные случаи PKS. [3] [15] [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Jafari-Ghahfarokhi H, Moradi-Chaleshtori M, Liehr T, Hashemzadeh-Chaleshtori M, Teimori H, Ghasemi-Dehkordi P (2015). "Малые сверхчисленные маркерные хромосомы и их корреляция со специфическими синдромами". Advanced Biomedical Research . 4 : 140. doi : 10.4103/2277-9175.161542 . PMC  4544121. PMID  26322288 .
  2. ^ abc Караман Б, Кайсерили Х, Ганбари А, Уйгунер ЗО, Токсой Г, Алтуноглу У, Басаран С (2018). «Синдром Паллистера-Киллиана: клинические, цитогенетические и молекулярные данные в 15 случаях». Молекулярная цитогенетика . 11:45 . дои : 10.1186/s13039-018-0395-z . ПМК 6098576 . ПМИД  30140312. 
  3. ^ abcdefgh Аргир А., Попеску Р., Ресмерита И., Будистяну М., Бутнариу Л.И., Гордуза Е.В., Грамеску М., Панзару М.К., Папук С.М., Сиретяну А., Тутулан-Кунита А., Русу С. (май 2021 г.). «Синдром Паллистера-Киллиана в сравнении с трисомией 12p-A, клиническое исследование 5 новых случаев и обзор литературы». Гены . 12 (6): 811. doi : 10.3390/genes12060811 . ПМЦ 8226674 . ПМИД  34073526. 
  4. ^ ab Polityko, AD, E. Goncharova, L. Shamgina; et al. (2005). "Синдром Паллистера-Киллиан: быстрое снижение частоты изохромосомы 12p во время субкультивирования амниоцитов. Заключение по стратегии пренатальной цитогенетической диагностики". Журнал гистохимии и цитохимии . 53 (3): 361–364. doi : 10.1369/jhc.4A6402.2005 . PMID  15750020.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ Шуберт Р., Фирсбах Р., Эггерманн Т., Хансманн М., Шваниц Г. (октябрь 1997 г.). «Отчет о двух новых случаях синдрома Паллистера-Киллиана, подтвержденных FISH: тканеспецифический мозаицизм и потеря i(12p) при отборе in vitro». Американский журнал медицинской генетики . 72 (1): 106–10. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19971003)72:1<106::aid-ajmg21>3.0.co;2-u. PMID  9295085.
  6. ^ Ван Т, Рен С, Чен Д, Лу Дж, Го Л, Чжэн Л, Лю Ю, Чен Х (2019). «Пренатальная диагностика синдрома Паллистера-Киллиана по образцам пуповинной крови». Молекулярная цитогенетика . 12:39 . doi : 10.1186/s13039-019-0449-x . ПМК 6717365 . ПМИД  31497069. 
  7. ^ Salzano E, Raible SE, Kaur M, Wilkens A, Sperti G, Tilton RK, Bettini LR, Rocca A, Cocchi G, Selicorni A, Conlin LK, McEldrew D, Gupta R, Thakur S, Izumi K, Krantz ID (декабрь 2018 г.). «Пренатальный профиль синдрома Паллистера-Киллиан: ретроспективный анализ 114 беременностей, обзор литературы и подход к пренатальной диагностике». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 176 ( 12): 2575–2586. doi : 10.1002/ajmg.a.40499. PMID  30289601. S2CID  52921433.
  8. ^ «Трисомия 13: MedlinePlus Genetics».
  9. ^ «Трисомия 18: MedlinePlus Genetics».
  10. ^ "Пренатальный бесклеточный ДНК-скрининг - Клиника Майо". Клиника Майо .
  11. ^ «Информационный бюллетень по общегеномным ассоциативным исследованиям».
  12. ^ Chau MH, Lam DY, Zhu X, Kwok YK, Ting YH, Chan WP, Shi M, Cheung SW, Lau TK, Ville Y, Leung TY, Choy KW (июль 2020 г.). «Польза бесклеточного ДНК-скрининга по всему геному в пренатальной диагностике синдрома Паллистера-Киллиана». Пренатальная диагностика . 40 (8): 1005–1012. doi :10.1002/pd.5721. PMID  32350887. S2CID  217587371.
  13. ^ Гаспарини Ю, Черногория ММ, Ново-Фильо ГМ, Черони Дж.Р., Хонджо Р.С., Занардо ЭА, Диас А.Т., Насименто А.М., Коста ТВ, Мадия Ф.А., Чехими С.Н., Дамасцено Дж.Г., Ким К.А., Куликовский Л.Д. (2019). «Мозаичная трисомия 12, связанная с чрезмерным ростом, обнаруженная в клеточных линиях фибробластов». Цитогенетические и геномные исследования . 157 (3): 153–157. дои : 10.1159/000498836. PMID  30933946. S2CID  91187498.
  14. ^ Вайс К., Лахлан К., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Мирзаа Г., Амемия А. (1993). «Нарушение нервного развития CHD4»». ПМИД  32881470.
  15. ^ Шуберт, Р., Р. Фирсбах, Т. Эггерманн (1997). «Отчет о двух новых случаях синдрома Паллистера-Киллиана, подтвержденных с помощью FISH: тканеспецифический мозаицизм и потеря i(12p) при отборе in vitro». Am J Med Genet . 72 (1): 106–110. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19971003)72:1<106::AID-AJMG21>3.0.CO;2-U. PMID  9295085.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Zambon, Francesco (2001-05-22). "Синдром Паллистера-Киллиана". Medline Current Contents . Архивировано из оригинала 2006-05-09 . Получено 2006-05-31 .

Внешние ссылки