stringtranslate.com

Синтез индола Ларока

Синтез индола Ларока представляет собой реакцию гетероаннелирования , которая использует палладий в качестве катализатора для синтеза индолов из орто-иоданилина и дизамещенного алкина . [1] Он также известен как гетероаннелирование Ларока . Реакция чрезвычайно универсальна и может использоваться для получения различных типов индолов. Синтез индола Ларока был впервые предложен Ричардом К. Лароком в 1991 году в Университете штата Айова . [2]

Синтез индола Ларока

Общая реакция

Реакция обычно происходит с о -иодианилином или его производными, 2–5 эквивалентами алкина, палладия (II) (PdII), избытком основания карбоната натрия или калия, PPh 3 и 1 эквивалентом LiCl или n-Bu 4 NCl. Было показано, что N-метил-, N-ацетил- и N-тозилпроизводные орто-иоданилинов являются наиболее успешными анилинами, которые можно использовать для получения хороших или превосходных выходов. [3]

Реагенты и оптимальные условия

Хлориды

В зависимости от условий реакции используют либо LiCl, либо n-Bu 4 N, но LiCl, по-видимому, является более эффективным основанием в аннулировании индола по Лароку. [3] Стехиометрия LiCl также имеет большое значение, так как более 1 эквивалента LiCl замедлят скорость реакции и снизят общий выход. [1]

Базы

Для получения хорошего общего выхода реакции аннелирования использовались и другие основания, помимо карбоната натрия или калия. [3] Например, KOAc можно использовать с 1 эквивалентом LiCl. Однако реакция с использованием KOAc должна проводиться при 120 °C, чтобы завершить реакцию за разумное время. Напротив, K 2 CO 3 можно использовать при 100 °C.

Алкины

Синтез индола Ларока является гибкой реакцией, отчасти из-за разнообразия замещенных алкинов, которые могут быть использованы в реакции аннелирования. В частности, успешно использовались алкины с заместителями, включая алкилы, арилы, алкенилы, гидроксилы и силилы. [3] Однако было показано, что более объемные третичные алкильные или триметилсилильные группы обеспечивают более высокий выход. [1] Реакция аннелирования также будет протекать более эффективно, если используется 2–5 эквивалентов алкина. Менее двух эквивалентов, по-видимому, создают неоптимальные условия для реакции.

ППх3как катализатор

Первоначально в реакции в качестве катализатора использовалось 5% моль PPh 3. [1] Однако более поздние эксперименты показали, что PPh 3 не значительно улучшает общий выход и не является необходимым. [3]

Механизм реакции

Синтез индола Ларока протекает через следующие промежуточные этапы: [3]

  1. Pd(OAc)2 восстанавливается до Pd(0).
  2. Происходит координация хлорида с образованием связанного с хлоридом нульвалентного палладия.
  3. О - иоданилины подвергаются окислительному присоединению к Pd(II).
  4. Алкин координируется с Pd(II) путем обмена лигандами.
  5. Миграционная вставка заставляет алкин претерпевать региоселективную син-вставку в арилпалладиевую связь. Региоселективность определяется на этом этапе.
  6. Азот вытесняет галогенид в полученном виниловом палладиевом промежуточном соединении, образуя шестичленный палладийсодержащий гетероатом.
  7. Центр Pd(II) подвергается восстановительному элиминированию с образованием индола и регенерацией Pd(0), который затем может быть повторно использован в каталитическом индольном процессе.
Механизм синтеза индола Ларока. [3]

Стадия карбопаладирования является региоселективной, когда используются несимметричные алкины. [1] [3] Хотя ранее считалось, что алкин вставляется с менее стерически затрудняющей R-группой, смежной с арилпалладием, Ларок и др. наблюдали, что более крупная более стерически затрудняющая R-группа вставляется рядом с арилпалладием. [1] Они предполагают, что движущей силой вставки алкина может быть стерическое препятствие, присутствующее в развивающейся углерод-углеродной связи, и ориентация алкина до син-вставки алкина в арилпалладиевую связь. [3] Вставка алкина происходит таким образом, что большой заместитель в алкине избегает стерического напряжения от короткой развивающейся углерод-углеродной связи, взаимодействуя с более длинной связью углерод-палладий.

Региоселективность вставки алкина в синтезе индола Ларока [3]

Модификации и вариации

o -броманилины или o -хлоранилины не подвергаются синтезу индола Ларока. Однако исследователи из Boehringer-Ingelheim смогли успешно использовать как o -броманилины, так и o -хлоранилины для образования индолов, используя N-метил-2-пирролидон (NMP) в качестве растворителя с 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценом в качестве палладиевого лиганда. [4] O -броманилины и o -хлоранилины более доступны и экономически эффективны, чем использование o -иодианилина в синтезе индола Ларока. [2]

Гетераннелирование индола с использованием о -хлоранилина [4]

Монгучи и др. также получили 2- и 2,3-замещенные индолы без использования LiCl. [5] Оптимизированная реакция индола использует 10% Pd/C (3,0 мол.%) с 1,1 эквивалентом NaOAc и NMP при 110–130 °C. Монгучи и др. утверждают, что их оптимизированное условие синтеза индола Ларока без LiCl является более мягкой, экологически безопасной и эффективной стратегией получения индолов.

Приложения

Индолы являются одними из наиболее распространенных гетероциклических структур, встречающихся в биологических процессах, поэтому производство производных индола важно в различных областях.

Нишикава и др. получили изотриптофан, используя синтез индола Ларока с предварительно синтезированным α-C-глюкозилпропаргилглицином и о-йодтосиланилидом. [6] Эта реакция дала продукт, который имел обратную региоселективность нормального синтеза индола Ларока. Более крупный заместитель был помещен рядом с образующейся углерод-углеродной связью, а не со связью углерод-палладий. Объяснение обратной региоселективности, которая дала изотриптофан, неизвестно.

Синтез изотриптофана с использованием α- C- гликозиламинокислоты [6]

Оптически активный триптофан, который придерживается региоселективности синтеза индола Ларока, также может быть синтезирован с использованием о-иоданилина с пропаргилзамещенным бислактимовым этиловым эфиром. Пропаргилзамещенный бислактимовый этиловый эфир генерируется с использованием хирального вспомогательного бислактамового эфира Шёллькопфа с n-BuLi, ТГФ и 3-галоген-1-9триметилсилил1)-1-пропином и экстракцией транс-изомера пропаргилзамещенного бислактима. [7]

Хирально активный триптофан с помощью синтеза индола Ларока [7]

Другие соответствующие приложения включают синтез агониста рецептора 5-HT 1D MK-0462, препарата против мигрени . [8]

Ссылки

  1. ^ abcdef Ларок, RC; Юм, EK (1991). «Синтез индолов с помощью катализируемой палладием гетероаннелирования внутренних алкинов». Журнал Американского химического общества . 113 (17): 6689. doi :10.1021/ja00017a059.
  2. ^ ab Li, JJ (2011) «Синтез индола по Лароку» в книге Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II , John Wiley & Sons, ISBN 978-0-470-08508-0 , стр. 143–166. 
  3. ^ abcdefghij Ларок, RC; Юм, EK; Рефвик, MD (1998). «Синтез 2,3-дизамещенных индолов с помощью катализируемого палладием аннелирования внутренних алкинов». Журнал органической химии . 63 (22): 7652. doi :10.1021/jo9803277.
  4. ^ ab Li, G., Liu, J., Lu, B., Roschangar, F., Senanayake, CH, Shen, M. (2005) «Реагируя с замещенными ацетиленами в присутствии фосфинового лиганда и основания (K 2 CO 3 ); используется для изготовления лекарств» Патент США 20 050 209 465
  5. ^ Monguchi, Y.; Mori, S.; Aoyagi, S.; Tsutsui, A.; Maegawa, T.; Sajiki, H. (2010). «Синтез 2- и 2,3-замещенных индолов, катализируемый палладием на углероде, в гетерогенных условиях». Organic & Biomolecular Chemistry . 8 (14): 3338–42. doi :10.1039/c004939e. PMID  20526486.
  6. ^ ab Nishikawa, T.; Wada, K.; Isobe, M. (2002). "Синтез новых .ALPHA.-C-гликозиламинокислот и обратная региоселективность в гетероаннелировании Ларока для синтеза индольного ядра". Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry . 66 (10): 2273–8. doi :10.1271/bbb.66.2273. PMID  12450149.
  7. ^ ab Ma, C.; Liu, X.; Yu, S.; Zhao, S.; Cook, JM (1999). "Краткий синтез оптически активных замещенных триптофанов кольца A". Tetrahedron Letters . 40 (4): 657. doi :10.1016/S0040-4039(98)02497-6.
  8. ^ Chen, C.-Y, Lieberman, DR, Larsen, RD, Reamer, RA, Verhoeven, TR, Reider, PJ, Cottrell, IF, Houghton, PG (1994). «Синтез агониста 5-HT 1D MK-0462 с помощью реакции связывания, катализируемой Pd». Tetrahedron Lett. 35 : 6981–6984. doi :10.1016/0040-4039(94)88204-5. {{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)