Синтез индола Фукуямы

Химическая органическая реакция

Синтез индола Фукуямы — это универсальная химическая реакция , опосредованная оловом , которая приводит к образованию 2,3-дизамещенных индолов . ^[1] Практичная реакция в одном реакторе, которая может быть полезна для создания дизамещенных индолов. ^[2] Чаще всего в качестве восстановителя используется гидрид трибутилолова с азобисизобутиронитрилом (AIBN) в качестве радикального инициатора. Триэтилборан также может использоваться в качестве радикального инициатора. ^[3] Реакция может начинаться либо с орто- изоцианостирола, либо с производного 2-алкенилтиоанилида, оба из которых образуют индол посредством радикальной циклизации через радикал α-станноимидоил. ^[4] Группа R может быть рядом как основных, так и кислотно-чувствительных функциональных групп, таких как сложные эфиры, эфиры THP и β-лактамы. Кроме того, реакция не является стереоспецифической , поскольку для получения желаемого продукта можно использовать как цис- , так и транс -изоформу. ^[5]

Синтез индола Фукуямы с любым исходным материалом.

Механизм

Механизм реакции начинается с создания радикала трибутилолова либо с AIBN, либо с триэтилбораном, не показанным ни в одном из пошаговых механизмов. После этого радикал атакует о-изоцианоуглерод, создавая радикал альфа-станноимидоил. В результате радикальной циклизации образуется пятичленное кольцо с последующим распространением нового радикала олова. Конечный шаг зависит от желаемого результата реакции. Эта реакция представляет собой однореакторный синтез и приводит к выходу от 50% до 98% в зависимости от заместителя. ^[1]

Поэтапный механизм синтеза индола Фукуямы, начинающийся с изоцианозаместителя.

Механизм с использованием 2-алкенилтиоанилида очень похож, также начиная с образования связи, теперь между радикалом олова и серой. После аналогичной радикальной циклизации, приводящей к пятичленному кольцу, образуется новый радикал олова, а исходный атакующий радикал уходит с заместителем серы. Эта часть пошагового механизма еще не детализирована. Выход реакции может варьироваться от 40% до 93% в зависимости также от желаемого заместителя.

Поэтапный механизм синтеза индола Фукуямы, начинающийся с алкенилтиоанилидного заместителя.

Производные

Синтез индола Фукуямы может генерировать ряд различных заместителей в положении 2,3, которые ранее были недостижимы без защитной группы на азоте в кольце. Одним из таких примеров является производное 2-йодоиндола, которое затем может привести к множеству N-незащищенных 2,3 замещенных индолов. До открытия этого соединения химия с участием 2-станнилиндолов не была развита, поскольку не было способа практически синтезировать эти N-незащищенные 2,3-станнилиндолы. Один был ограничен производством N-защищенных 2-станнилиндолов посредством металлирования с помощью процесса, известного как сочетание Стилле . ^[6] N-незащищенные 2-станнилиндолы, полученные в результате синтеза Фукуямы, можно легко окислить йодом, что открывает область химии, которая позволяет синтезировать множество соединений, используя 2-йодоиндолы в качестве исходного реагента. Это йодзамещенное производное может приводить к получению арилгалогенидов, винилиодидов, винилтрифлатов, бензилбромидов.

Пример реакции синтеза Фукуямы.

В дополнение к ацетиленам ( сочетание Соногаширы ) и акрилатам ( реакция Хека ) во втором положении. ^[5]

Возможные реакции следующего шага синтеза с использованием 2-иодиндолов из синтеза Фукуямы.

Приложения

Синтез является одним из самых простых методов создания полизамещенных индолов, эта процедура использовалась в многочисленных синтезах природных продуктов , включая аспидофитин , ^[7] винбластин , ^[8] и стрихнин ^[9].

Ниже показан четвертый этап синтеза (+)-винбластина — применение синтеза индола Фукуямы для создания дизамещенного индола.

Образец реакции Фукуямы с индолом. Шаг синтеза винбластина

Кроме того, реакция Фукуямы играет роль в синтезе индолокарбазолов, ^[5] бииндолилов, ^[5] и общем синтезе винкадиформина и таберсонина. ^[10]

Ссылки

1. Fukuyama, T.; Chen, X.; Peng, G. (1994). «Новый синтез индола с участием олова». J. Am. Chem. Soc. 116 (7): 3127–8. doi :10.1021/ja983681v.
2. Pindur, U.; Adam, R. (1998). «Синтетически привлекательные процессы индолизации и новые методы получения селективно замещенных индолов». J. Heterocycl. Chem. 25 (1): 1–8. doi :10.1002/jhet.5570250101.
3. Токуяма, Х.; Ямасита, Т.; Рединг, Монтана; Кабураги, Ю.; Фукуяма, Т. (1999). «Радикальная циклизация 2-алкенилтиоанилидов: новый синтез 2,3-дизамещенных индолов». Дж. Ам. хим. Соц. 121 (15): 3791–2. дои : 10.1021/ja983681v.
4. Гриббл, Г. (2000). «Последние разработки в области синтеза индольного кольца — методология и применение». J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000 ( 7): 1045–75. doi :10.1039/a909834h.
5. Кобаяши, Т.; Фукуяма, Т. (1998). «Разработка нового синтеза индола». J. Heterocycl. Chem. 35 (5): 1043–56. doi :10.1002/jhet.5570350504.
6. смешанной металлической системой Pd ²⁺ -Ag ^{+ ».} Organometallics . 1 (7): 7–10. doi :10.1021/om00061a003.
7. Суми, С.; Мацумото, К.; Токуяма, Х.; Фукуяма, Т. (2003). «Энантиоселективный общий синтез аспидофитина». Орг. Летт. 5 (11): 1891–3. дои : 10.1021/ol034445e. ПМИД  12762679.
8. Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. (2002). «Стереоконтролируемый полный синтез (+)-винбластина». J. Am. Chem. Soc. 124 (10): 2137–9. CiteSeerX 10.1.1.414.6638 . doi :10.1021/ja0177049. PMID  11878966.  
9. Кабураги, Ю.; Токуяма, Х.; Фукуяма, Т. (2004). «Тотальный синтез (-)-стрихнина». Дж. Ам. хим. Соц. 126 (33): 10246–7. дои : 10.1021/ja046407b. ПМИД  15315428.
10. Кобаяши, С.; Пэн, Г.; Фукуяма, Т. (1999). «Эффективные полные синтезы (±)-винкадифформина и (−)-таберсонина». Tetrahedron Lett. 40 (8): 1519–22. doi :10.1016/S0040-4039(98)02667-7.