Синцитин-1, также известный как энверин, — это белок, обнаруженный у людей и других приматов, который кодируется геном ERVW-1 ( эндогенный ретровирус группы W, оболочка члена 1). Синцитин-1 — это белок слияния клеток , функция которого лучше всего охарактеризована в развитии плаценты. [3] [4] Плацента, в свою очередь, способствует прикреплению эмбриона к матке и установлению запаса питательных веществ.
Ген, кодирующий этот белок, является эндогенным ретровирусным элементом , который является остатком древней ретровирусной инфекции, интегрированной в зародышевую линию приматов. В случае синцитина-1 (который обнаружен у людей, человекообразных обезьян и обезьян Старого Света , но не у обезьян Нового Света ), эта интеграция, вероятно, произошла более 25 миллионов лет назад. [5] Синцитин-1 является одним из двух известных синцитиновых белков, экспрессируемых у приматов catarrhini (другой — синцитин-2 ), и одним из многих вирусных геномов, включенных многократно в течение эволюционного времени в различные виды млекопитающих. [6]
ERVW-1 расположен внутри ERVWE1 [7] [8], полноразмерного провируса на хромосоме 7 в локусе 7q21.2, окруженного длинными концевыми повторами (LTR), и ему предшествуют ERVW1 gag (групповой антиген) и pol (ПОЛимераза) внутри провируса, оба из которых содержат бессмысленные мутации , делающие их некодирующими. [9] [10]
Синцитин-1 также участвует в ряде неврологических патологий, в частности, в рассеянном склерозе , выступая в качестве иммуногена .
Синцитин-1 опосредованное слияние трофобластов необходимо для нормального развития плаценты . Ранний плацентарный барьер состоит из двух слоев клеток, специфичных для плаценты: цитотрофобласта и синцитиотрофобласта . Цитотрофобласты — это постоянно делящиеся, недифференцированные клетки, а синцитиотрофобласт — это одна, полностью дифференцированная, неделящаяся, слитая клетка синцития . Экспрессия синцитина-1 на поверхности цитотрофобластов и синцитиотрофобласта опосредует слияние. Слой синцитиотрофобласта является интерфейсом между развивающимся плодом и материнским кровоснабжением, который вместе с подлежащей базальной мембраной и фетальным эндотелием образует плацентарный барьер . Плацентарный барьер обеспечивает обмен питательными веществами и отходами, одновременно блокируя попадание материнских иммунных и других клеток, частиц и молекул в кровообращение плода. Цитотрофобласты принудительно стареют путем слияния в синцитиотрофобласт. [11] Таким образом, пролиферация цитотрофобластов необходима для роста и поддержания слоя синцитиотрофобластов. Экспрессия синцитина-1 в цитотрофобластах способствует переходу G1/S и пролиферации, тем самым обеспечивая постоянное пополнение пула цитотрофобластов. [12] Название синцитин происходит от его участия в формировании синцития , многоядерной протоплазмы синцитиотрофобласта. Существует еще один эндогенный белок оболочки ретровируса, экспрессируемый в плаценте из другого семейства ERV: синцитин-2 (из HERV-FRD).
Рецептор синцитина-1 является Na-зависимым переносчиком аминокислот 2 ( ASCT2 или SLC1A5 ). [13] [14] Этот рецептор помещает синцитин-1 в большую группу вирусных интерференций, называемую группой интерференции ретровирусных рецепторов млекопитающих типа D (RDR). [15] Было показано, что синцитин-1 препятствует вирусной инфекции in vitro с помощью вируса некроза селезенки, входящего в группу интерференции RDR. [16] Синцитин-1 также может распознавать ASCT1 или SLC1A4 , но этот рецептор не является рецептором для группы интерференции RDR. Исследования мутаций синцитина-1 и ASCT2 предоставили информацию о потенциальных доменах связывания рецепторов и детерминантах. Предполагаемый домен связывания рецепторов был идентифицирован в синцитине-1 в остатках 117-144. [17] Аминокислотная последовательность в этой области хорошо сохраняется среди членов группы интерференции RDR. Мотив SDGGGX 2 DX 2 R присутствует во всех членах группы интерференции RDR в пределах этой консервативной области и может играть важную роль в связывании. Предварительные данные с синцитином-1 и вирусом некроза селезенки указывают на то, что этот мотив содержит детерминанты связывания ASCT2. [17] [18] [19]
Самый большой эктодомен ASCT1 и ASCT2, внеклеточная петля 2 (ECL2), содержит на своем С-конце гипервариабельную область из 21 остатка между рецепторами человека, мыши и хомяка. Было показано, что эта область придает специфичность связыванию рецепторов большинством членов группы интерференции RDR. [20] Как паттерн гликозилирования, так и различия в аминокислотной последовательности между рецепторами человека и грызунов являются детерминантами восприимчивости к инфекции членами группы интерференции RDR. Клетки, экспрессирующие мышиный ASCT1, восприимчивы только к синцитину-1 и другому эндогенному ретровирусному белку env (белку эндогенного ретровируса бабуина), а человеческий ASCT1, как было показано, связывает только синцитин-1. [20] Необходимы дальнейшие исследования для выяснения детерминант связывания ASCT и RDR.
Синцитин-1 имеет много общих структурных элементов с ретровирусными гликопротеинами класса I (такими как gp вируса лейкемии мышей и gp120 , gp41 ВИЧ ). Он состоит из поверхностной субъединицы (SU) и трансмембранной субъединицы (TM), разделенных сайтом расщепления фурином . [8] Две субъединицы образуют гетеродимер и, вероятно, связаны дисульфидной связью между двумя консервативными богатыми цистеином мотивами: CXXC в SU и CX 6 CC в TM. [8] Этот гетеродимер, вероятно, образует гомотример на поверхности клетки. Синцитин-1 TM содержит пептид слияния и два гептадных повтора, разделенных областью обращения цепи, общей для ретровирусных гликопротеинов класса I. Синцитин-1 представляет собой однопроходный мембранный белок и имеет относительно длинный цитоплазматический хвост; Однако было показано, что усечение цитоплазматического хвоста всего до 14 остатков увеличивает фузогенную активность, что указывает на то, что его С-конец, вероятно, участвует в модуляции активности слияния. [21]
Гипоксические состояния, характерные для преэклампсии и ЗВУР , связаны с аномальной экспрессией синцитина-1 в клетках трофобласта [22] , а в плацентарной ткани при преэклампсии наблюдается снижение уровня экспрессии синцитина-1. [23] Аномальная экспрессия синцитина-1, вероятно, играет важную роль в патологиях плаценты .
ERVW-1 — это единственный локус в семействе HERV-W, кодирующий полностью функциональный белок env. Экспрессия мРНК и белка локуса ERVW-1 в нервной ткани связана с нейродегенерацией и развитием рассеянного склероза. Оболочечный белок ретровирусной частицы рассеянного склероза (MSRV) имеет высокое сходство последовательностей с синцитином-1, кодируемым ERVW-1, и давно изучается как важный фактор патогенеза РС. [24] Локус гена MSRV env не определен.
Предварительные данные указывают на аномальную экспрессию ERVW-1 в нейронах и глиальных клетках, а также на аномальную экспрессию клеточного белка, опосредованную HERV-W LTR, в патогенезе биполярного расстройства и шизофрении . [17] [25]