Системы доставки лекарств с контролем — это метод контролируемого высвобождения лекарств , который основан на использовании физических молекул, которые покрывают поры носителей лекарств до тех пор, пока не будут вызваны для удаления внешним стимулом. Системы доставки лекарств с контролем — это недавняя инновация в области доставки лекарств, которая позиционируется как многообещающий кандидат для будущих систем доставки лекарств, которые эффективны при нацеливании на определенные участки без утечек или нецелевых эффектов в нормальных тканях. Эта новая технология может быть использована в различных тканях при широком спектре болезненных состояний и имеет дополнительное преимущество в виде защиты здоровых тканей и снижения системных побочных эффектов. [1]
Системы доставки лекарств с гейтом — это новая концепция, которая привлекла большое внимание своим широким спектром потенциальных применений в медицинской сфере. Аномальные физиологические условия, обнаруженные в опухолевой среде, предоставляют широкий спектр возможностей, которые можно использовать для внешней стимуляции этих систем для высвобождения груза. Системы с гейтом в терапии рака также имеют дополнительный эффект снижения нецелевых эффектов и уменьшения утечки и доставки препарата в нормальные ткани . Другим применением этой технологии может быть антибактериальная регуляция. Эти системы можно использовать для ограничения бактериальной резистентности , а также накопления антибиотиков в организме. Антибактериальная регуляция потенциально открывает дверь для использования систем с гейтом в тераностике , в которой система способна обнаружить проблему, а затем обеспечить терапевтический ответ. [2]
Существует также потенциал для ингаляционной доставки лекарств в легкие . [3] С ростом случаев респираторных заболеваний потребность в системе доставки лекарств, которая может быть направлена в легкие и обеспечивать замедленное высвобождение, становится все более острой. Этот тип системы будет применим к пациентам, страдающим астмой , пневмонией , обструктивной болезнью легких и рядом других заболеваний, связанных с легкими. [4]
История систем доставки лекарств с контролем начинается в середине 1960-х годов, когда впервые возникла концепция контролируемой доставки лекарств нулевого порядка . Исследователи спешили найти платформу доставки лекарств, которая могла бы иметь идеально устойчивое высвобождение лекарств . Эти усилия изначально были на макроскопическом уровне, и некоторые из первых устройств контролируемой доставки лекарств (CDD) были офтальмологической вставкой , внутриматочной спиралью и кожным пластырем . [5] В 1970-х годах область доставки лекарств сместилась с макроскопических систем и начала углубляться в микроскопические системы . Появились такие идеи, как нагруженная стероидами поли (молочная-ко-гликолевая кислота), PLGA , микрочастицы . Следующий крупный скачок произошел в 1980-х годах в форме нанотерапии . Было несколько крупных технологических достижений, которые позволили появиться этому следующему поколению систем доставки лекарств. Этими идеями были ПЭГилирование , активное нацеливание и улучшенный эффект проникновения и удержания (EPR). [5]
Некоторые из проблем, которые были замечены в более ранних версиях доставки лекарств с помощью наночастиц, заключались в том, что были побочные эффекты от доставки лекарств в нормальные ткани, система доставки не была высококонтролируемой, и не было оптимального накопления лекарства в целевой области. [6] Именно тогда возникла разработка «умной доставки лекарств». Идея интеллектуальной доставки лекарств заключается в использовании систем доставки с контролем. Исследователи обнаружили, что определенные материалы могут быть загружены и закрыты для предотвращения преждевременного высвобождения лекарства. Крышки впоследствии можно было снять с помощью различных внешних стимулов. Это создало класс систем доставки лекарств, которые были способны решать ряд проблем, демонстрируемых обычными системами доставки лекарств с помощью наночастиц. Эти умные системы доставки лекарств способны доставлять лекарство с минимальной утечкой, могут быть активно или пассивно нацелены на различные области внутри тела и будут высвобождать лекарство только при наличии определенных триггеров, создавая устойчивый локальный ответ и накопление лекарства в области заболевания. [6]
Существует множество различных материалов и методов изготовления, которые можно использовать для создания каркасов для доставки лекарств с затвором. В целом, пористые материалы, такие как мезопористые наночастицы кремния , используются из-за их обширной площади поверхности, большой емкости загрузки и пористой структуры. [2] Эти характеристики позволяют загружать различные молекулы, которые сильно различаются по размеру.
Мезопористые наночастицы кремния (MSN) считаются одной из наиболее широко используемых систем для доставки лекарств. MSN обладают некоторыми характерными чертами систем с затворами, такими как пористость и высокая грузоподъемность, но они также демонстрируют некоторые особые черты, такие как повышенная биосовместимость и химическая инертность . [7] Эти системы доставки состоят из двух частей: неорганического каркаса и молекулярных затворов. В исследовании, проведенном в Kong Lab в Университете Дикина в Австралии, исследователи создали MSN, добавив тетраэтилортосиликат к водному цетилтриметиламмонийбромиду . [8] Созданные ими MSN имели площадь поверхности 363 м^2/г, средний размер пор 2,59 нм и объем пор 0,33 см^3/г. [8]
Мезопористые углеродные наночастицы (MCN) похожи на MSN. Они имеют схожую структуру и разделяют ключевые физические свойства и характеристики. Однако было обнаружено, что MCN могут проявлять меньшую токсичность, чем MSN. На сегодняшний день не было проведено много исследований MCN. Лаборатория Du, расположенная в Нанкине , Китай, сделала шаблоны MSN, используя обычный метод объединения CTAB и TEOS. Затем исследователи взяли шаблоны MSN и диспергировали их в растворе глюкозы, после чего автоклавировали смесь для получения реакции. Затем продукт подвергли карбонизации при 900 градусах Цельсия, и были получены MCN. [9] Исследователи обнаружили, что MCN имели площадь поверхности 1575 м^2/г, размер пор 2,2 нм и средний диаметр 115 нм. [9]
Существует ряд внешних триггеров, которые можно использовать для высвобождения груза в системах доставки с гейтированием. Примерами некоторых триггеров являются pH, окислительно-восстановительные, ферментные, световые, температурные, магнитные, ультразвуковые и малые молекулярные чувствительные системы с гейтированием.
Одним из наиболее распространенных триггеров для систем доставки лекарств является pH . Этот стимул широко используется в терапии рака из-за того, что микросреда опухоли является кислой. Разработка систем, запускаемых pH, означает, что лекарство может быть введено в организм, но не будет развернуто до тех пор, пока не столкнется с микросредой опухоли. Отсюда возможная и вероятная причина того, что системы, запускаемые pH, так распространены. Существует несколько подходов к созданию этих систем. Один из методов заключается в использовании связей, которые растворяются при определенных уровнях pH. Когда система попадает в кислую среду, связи, удерживающие эти ворота на пористом каркасе, гидролизуются , и груз может быть высвобожден. [7] Примерами связей pH являются имин , амиды , сложные эфиры и ацетали . [7] Другой метод, который можно использовать, — протонирование . Этот метод основан на электростатических взаимодействиях между молекулой ворот и пористым каркасом. Они будут связаны друг с другом с помощью определенной молекулы, например, ацетилированного карбоксиметила. Когда система достигает кислой среды, начинается протонирование молекулы. Протонирование вызывает нарушение связи, и груз может быть высвобожден. [7]
Окислительно-восстановительные реакции также используются для систем контролируемой доставки. Внутри клеток и в кровотоке есть несколько восстановителей, которые могут быть использованы для запуска высвобождения лекарств в системах контролируемой доставки. Наиболее распространенным восстановителем, используемым в системах контролируемой доставки, является глутатион (GSH), поскольку было установлено, что GSH является наиболее распространенным восстановителем в организме. [1] GSH также имеет значительно разные концентрации между внутриклеточной и внеклеточной средой, что облегчает нацеливание на одну из сред без активации другой. [1] Кроме того, GSH обнаруживается в более высокой концентрации внутри опухолевых клеток. [1] Это обеспечивает еще один способ получения устойчивого и локального высвобождения лекарства в опухолевых участках. Обычно существует 2 различных механизма для этого типа контролируемой системы. Один метод заключается в расщеплении дисульфидных связей . Другой метод заключается в расщеплении связей с использованием активных форм кислорода (ROS). Связи, которые могут быть расщеплены ROS, обычно представляют собой тиокетали , кетали и диселениды . [7]
Материалы с регуляцией ферментов — это еще один класс систем доставки с регуляцией. В этих сценариях ферменты могут инициировать высвобождение ворот из каркасов в системах доставки лекарств. Механизм этого типа ворот заключается в том, что используются определенные связи, которые могут гидролизоваться выбранными ферментами. Два самых популярных выбора — протеаза и гиалуронидаза . Преимущество использования триггеров с регуляцией ферментов заключается в том, что существует большое количество субстратной специфичности , и ферменты способны активировать свою цель с высокой селективностью даже в мягких условиях. [6] Еще одним преимуществом этой системы является то, что ферменты находятся по всему телу и работают почти во всех биологических процессах, поэтому система доставки потенциально может быть активирована в любой части тела во многих точках в пределах одного процесса. [6] Одно исследование, проведенное лабораторией Мартинес-Манес в Валенсии , Испания, было направлено на создание MSN, связанных с воротами поли-l-глутаминовой кислоты (PGA) через пептидные связи . Триггером для этой системы было наличие лизосомального протеолитического фермента (протеазы), в данном случае проназы . Исследователи обнаружили, что при отсутствии проназы система была способна высвобождать менее 20% своего груза за 24 часа, однако в присутствии проназы наблюдалось 90% высвобождения груза в течение 5 часов. [10]
В теме систем доставки лекарств с контролем, использование магнитных сил обычно идет рука об руку с температурным стимулом. Феномен магнитной гипертермии заключается в том, что суперпарамагнитные наночастицы переориентируются после воздействия тепла, генерируемого переменным магнитным полем (ПМП). Эта концепция использовалась в области доставки лекарств, где привратники магнитно связаны с каркасом и при приложении тепла переориентируются и позволяют высвобождать лекарство. [7] Этот конкретный метод не был исследован так подробно, учитывая недостаток, что для создания ПМП и открытия системы требуется высокая энергия. Однако лаборатория Vallet-Regi, расположенная в Мадриде , Испания, решила исследовать возможность использования магнитных затворов, связанных с каркасом с помощью ДНК. Лаборатория создала суперпарамагнитные мезопористые наночастицы кремния, модифицированные олигонуклеотидами . Они покрыли каркас с помощью наночастиц оксида железа , которые несли комплементарную ДНК к олигонуклеотидной последовательности каркаса. Лаборатория обнаружила, что им удалось заблокировать свою систему благодаря тому, что ДНК собралась вместе и создала двойную цепь. При нагревании системы с использованием AMF связи ДНК разъединились, система стала открытой, и лекарство смогло высвободиться. [11] Более того, лаборатория обнаружила, что эта связь была обратимой. При снижении температуры ДНК смогла повторно соединиться со своей комплементарной половиной. Это исследование смогло проиллюстрировать возможность наличия системы доставки лекарств, которая могла бы запускаться удаленно и демонстрировать переключатель включения-выключения. [11]
Исследователи начали изучать электростатическое стробирование, поскольку некоторые системы доставки лекарств на рынке не полностью осуществимы. Основная претензия к этим другим системам заключается в том, что для функционирования терапии требуется постоянная внешняя стимуляция. [12] Чтобы бороться с этой претензией, лаборатория Граттони в Хьюстоне , штат Техас, начала работать над системой доставки лекарств, которая использовала бы электростатическое стробирование. Исследователи создали покрытую карбидом кремния наножидкостную мембрану, которая контролировала бы высвобождение лекарства, когда заглубленный электрод подвергался воздействию напряжения низкой интенсивности. [12] Исследователи обнаружили, что их устройство было способно успешно высвобождать лекарство и делать это таким образом, что высвобождение лекарства было пропорционально приложенному напряжению. Они также обнаружили, что устройство было химически инертным, что делало его пригодным для долгосрочного имплантирования. [12]