stringtranslate.com

Созревание сродства

В иммунологии созревание аффинности — это процесс, посредством которого активированные T FH - клетками В-клетки вырабатывают антитела с повышенной аффинностью к антигену в ходе иммунного ответа. При повторном воздействии одного и того же антигена хозяин будет вырабатывать антитела с последовательно большей аффинностью . Вторичный ответ может вызывать антитела с в несколько раз большей аффинностью, чем при первичном ответе. Созревание аффинности в первую очередь происходит на мембранном иммуноглобулине В-клеток зародышевого центра и как прямой результат соматической гипермутации (SHM) и отбора T FH- клетками . [1]

В естественных условиях

Предполагается, что этот процесс включает два взаимосвязанных процесса, происходящих в зародышевых центрах вторичных лимфоидных органов:

  1. Соматическая гипермутация : мутации в вариабельных антигенсвязывающих кодирующих последовательностях (известных как области, определяющие комплементарность (CDR)) генов иммуноглобулинов. Скорость мутаций до 1 000 000 раз выше, чем в клеточных линиях за пределами лимфоидной системы. Хотя точный механизм SHM до сих пор неизвестен, обсуждалась важная роль дезаминазы, индуцируемой активацией (цитидин) . Повышенная скорость мутаций приводит к 1-2 мутациям на CDR и, следовательно, на поколение клеток. Мутации изменяют специфичность связывания и сродство связывания полученных антител. [2] [3]
  2. Клональный отбор : В-клетки, прошедшие SHM, должны конкурировать за ограничивающие ресурсы роста, включая доступность антигена и паракринных сигналов от клеток T FH . Фолликулярные дендритные клетки (FDC) зародышевых центров представляют антиген В-клеткам, а потомство В-клеток с наивысшим сродством к антигену, получив конкурентное преимущество, благоприятствует позитивному отбору, ведущему к их выживанию. Положительный отбор основан на устойчивом перекрестном взаимодействии между клетками T FH и их родственным антигенпрезентирующими В-клетками GC. Поскольку в зародышевом центре находится ограниченное количество клеток T FH , только высококонкурентные В-клетки стабильно конъюгируют с клетками T FH и, таким образом, получают сигналы выживания, зависящие от Т-клеток. Потомство В-клеток, прошедшее SHM, но связывающее антиген с более низким сродством, будет вытеснено и удалено. В течение нескольких раундов отбора полученные в результате секретируемые антитела будут иметь эффективно повышенное сродство к антигену. [3]

В пробирке

Как и в случае с природным прототипом, in vitro созревание аффинности основано на принципах мутации и отбора. Созревание аффинности in vitro успешно использовалось для оптимизации антител, фрагментов антител или других пептидных молекул, таких как миметики антител . Случайные мутации внутри CDR вводятся с помощью радиации , химических мутагенов или подверженной ошибкам ПЦР . Кроме того, генетическое разнообразие может быть увеличено путем перетасовки цепей. Два или три раунда мутации и отбора с использованием методов отображения, таких как фаговый дисплей, обычно приводят к фрагментам антител со сродством в низком наномолярном диапазоне. [3]

Ссылки

  1. ^ Виктора, Габриэль Д.; Нуссенцвейг, Мишель К. (2012-04-23). ​​«Зародышевые центры». Ежегодный обзор иммунологии . 30 (1): 429–457. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075032. ISSN  0732-0582. PMID  22224772. S2CID  20168324.
  2. ^ Тенг, Г.; Папавасилиу, Ф. Н. (2007). «Соматическая гипермутация иммуноглобулина». Annu. Rev. Genet . 41 : 107–120. doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID  17576170.
  3. ^ abc Roskos L.; Klakamp S.; Liang M.; Arends R.; Green L. (2007). Stefan Dübel (ред.). Справочник по терапевтическим антителам . Weinheim: Wiley-VCH. стр. 145–169. ISBN 978-3-527-31453-9.