Стюарт Шрайбер — американский химик, профессор-исследователь Морриса Леба в Гарвардском университете, [1] соучредитель Института Броуда, [2] исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, почетный член [3] и член Национальной академии. наук [4] и Национальная медицинская академия. [5] В настоящее время он возглавляет Arena BioWorks .
Его работа объединяет химическую биологию и биологию человека для развития терапевтической науки. Ключевые достижения включают открытие того, что малые молекулы могут функционировать как «молекулярные клеи», которые способствуют межбелковым взаимодействиям, совместное открытие mTOR и его роли в передаче сигналов в ответ на питательные вещества, открытие гистоновых деацетилаз и (совместно с Майклом Грунштейном и Дэвидом Аллисом) ) демонстрация того, что метки хроматина регулируют экспрессию генов, разработку и применение синтеза, ориентированного на разнообразие, в микробной терапии, а также открытие уязвимостей раковых клеток, связанных с генетическими особенностями, особенностями происхождения и состояния клеток, включая ферроптотическую уязвимость. Среди его наград — премия Вольфа по химии и премия Артура Коупа. Его подход к открытию новых терапевтических средств послужил основой для многих основанных им биотехнологических компаний, в том числе Vertex Pharmaceuticals и Ariad Pharmaceuticals. Он основал или стал соучредителем 14 биотехнологических компаний, которые разработали 16 первых одобренных для человека лекарств или перспективных клинических кандидатов.
Шрайбер родился 6 февраля 1956 года в Итонтауне, штат Нью-Джерси, в семье Мэри Джеральдин Шрайбер и подполковника Томаса Сьюэлла Шрайбера. С года до четырех он жил со своей семьей в маленькой деревне во Франции — Виллен-сюр-Сен, где его отец был командиром батальона в Верховном штабе союзных держав в Европе. [6] Вскоре после возвращения в Нью-Джерси они переехали в Фэрфакс, штат Вирджиния, где Том Шрайбер работал прикладным математиком и физиком в Signal Corp в Форт-Монмуте. В 61 год Шрайбер обнаружил, что Том Шрайбер не был его биологическим отцом. [7]
Шрайбер посещал неполную среднюю школу Лютера Джексона в Фолс-Черч, штат Вирджиния, и окончил среднюю школу Октона в Фэрфаксе, штат Вирджиния, в 1973 году после завершения трехлетней программы производственного обучения, которая подготовила его к работе в сфере строительства. [8] Он не посещал уроки химии в средней школе.
Шрайбер получил степень бакалавра наук по химии в Университете Вирджинии в 1977 году, после чего поступил в Гарвардский университет на аспирантуру по химии. Он присоединился к исследовательской группе Роберта Б. Вудворда и после смерти Вудворда продолжил исследования под руководством Ёсито Киши . В 1980 году он поступил на факультет Йельского университета в качестве доцента химии, а в 1988 году перешёл в Гарвардский университет в качестве профессора Морриса Леба. [9]
Шрайбер начал свою исследовательскую работу в области органического синтеза, сосредоточив внимание на таких концепциях, как использование [2 + 2] фотоциклоприсоединения для установления стереохимии в сложных молекулах, фрагментация гидропероксидов с образованием макролидов , вспомогательный стереоконтроль, групповая селективность и двунаправленный синтез. Заметные достижения включают полный синтез сложных натуральных продуктов, таких как перипланон B, таларомицин B, астелтоксин, авенациолид, глоеоспорон, хикизимицин, микотицин А, эпоксидиктимен [10] и иммунодепрессант FK-506 . [ нужна цитата ]
После своей работы над FK506-связывающим белком FKBP12 в 1988 году Шрайбер сообщил, что небольшие молекулы FK506 и циклоспорин ингибируют активность фосфатазы кальциневрина, образуя тройные комплексы FKBP12-FK506-кальциневрин и циклофилин-циклоспорин-кальциневрин. [11] Эта работа, совместно с работой Джеральда Крэбтри из Стэнфордского университета, посвященной белкам NFAT , привела к выяснению сигнального пути кальций- кальциневрин - NFAT . [12] Путь Ras-Raf-MAPK не был выяснен еще год. [ нужна цитата ]
В 1993 году Шрайбер и Крэбтри разработали бифункциональные молекулы или «химические индукторы близости» (CIP), которые обеспечивают активацию малых молекул по многочисленным сигнальным молекулам и путям (например, Fas, инсулину, TGFβ и рецепторам Т-клеток [13] [13] [ 13]. 14] ) посредством эффектов близости. Шрайбер и Крэбтри продемонстрировали, что небольшие молекулы могут активировать сигнальный путь у животного с временным и пространственным контролем. [15] Наборы димеризаторов распространялись свободно, что привело к появлению множества рецензируемых публикаций. Его перспективность в генной терапии была подчеркнута способностью небольшой молекулы активировать регулируемый низкомолекулярным рецептором ЭПО и индуцировать эритропоэз ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.), а в последнее время – в клинических испытаниях на людях по лечению реакции «трансплантат против... болезнь хозяина. [16]
В 1994 году Шрайбер и его коллеги исследовали (независимо с Дэвидом Сабитини ) главный регулятор восприятия питательных веществ — mTOR. Они обнаружили, что небольшая молекула рапамицина одновременно связывает FKBP12 и mTOR (первоначально названный FKBP12-рапамицин-связывающий белок, FRAP). [17] Используя синтез, ориентированный на разнообразие, и скрининг малых молекул, Шрайбер осветил сигнальную сеть ответа на питательные вещества, включающую белки TOR в дрожжах и mTOR в клетках млекопитающих. Было показано, что небольшие молекулы, такие как уретупамин [18] и рапамицин, особенно эффективны в выявлении способности белков, таких как mTOR, Tor1p, Tor2p и Ure2p, получать несколько входных сигналов и соответствующим образом обрабатывать их для получения нескольких выходных сигналов (по аналогии с мульти- канальные процессоры). Несколько фармацевтических компаний в настоящее время ориентируются на сеть передачи сигналов о питательных веществах для лечения нескольких форм рака, включая солидные опухоли. [19]
В 1995 году Шрайбер и его коллеги обнаружили, что небольшая молекула лакцистина связывает и ингибирует специфические каталитические субъединицы протеасомы , [ 20] белкового комплекса, отвечающего за основную часть протеолиза в клетке, а также за протеолитическую активацию определенных белковых субстратов. В качестве непептидного ингибитора протеасом лактацизин оказался полезным при изучении функции протеасом. Лактацистин модифицирует аминоконцевой треонин специфических субъединиц протеасом. Эта работа помогла установить протеасому как механически новый класс протеаз: аминоконцевую треониновую протеазу . Работа привела к использованию бортезомиба для лечения множественной миеломы . [ нужна цитата ]
В 1996 году Шрайбер и его коллеги использовали небольшие молекулы трапоксина и депудецина для исследования деацетилаз гистонов (HDAC). [21] До работы Шрайбера в этой области белки HDAC не были выделены. Одновременно с работой HDAC Дэвид Эллис и его коллеги сообщили о работе над гистон-ацетилтрансферазами (HAT). Эти два вклада катализировали множество исследований в этой области, что в конечном итоге привело к описанию многочисленных ферментов, модифицирующих гистоны, образующихся в результате них «меток» гистонов и многочисленных белков, которые связываются с этими метками. Применив глобальный подход к пониманию функции хроматина, Шрайбер предложил «модель сигнальной сети» хроматина и сравнил ее с альтернативной точкой зрения — «гипотезой гистонового кода», представленной Стралом и Эллисом. [22] Эти исследования пролили яркий свет на хроматин как ключевой элемент регуляции экспрессии генов, а не просто на структурный элемент, используемый для уплотнения ДНК. [ нужна цитата ]
Шрайбер применил малые молекулы в биологии посредством развития синтеза, ориентированного на разнообразие (DOS), [23] химической генетики, [24] и ChemBank. [25] Шрайбер показал, что DOS может производить небольшие молекулы, распределенные определенным образом в химическом пространстве в силу их различных скелетов и стереохимии, и что он может обеспечивать химическую обработку продуктов, предвидя необходимость последующей химии, используя, например, комбинаторный синтез и так называемая стратегия модульного химического синтеза «Сборка/Пара/Пара». Пути DOS и новые методы скрининга малых молекул [26] [27] [28] предоставили множество новых, потенциально революционных идей в биологии. В лаборатории Шрайбера с использованием разнообразия были обнаружены низкомолекулярные зонды деацетилаз гистонов и тубулина, транскрипционных факторов, белков цитоплазматического закрепления, сигнальных белков развития (например, гистацина, тубацина, гаптамида, уретупамина, концентрамида и кальмодулофилина), среди многих других. -ориентированный синтез и химическая генетика. Многомерный скрининг был введен в 2002 году и позволил, среди прочего, получить представление о онкогенезе, полярности клеток и химическом пространстве. [29]
Используя синтез, ориентированный на разнообразие, лаборатория Шрайбера и ее коллеги обнаружили множество новых противомикробных соединений, включая бициклический азетидин BRD7929, которые могут как лечить, так и предотвращать передачу малярии у мышей, воздействуя на несколько этапов жизненного цикла Plasmodium falciparum . [30] [31] Они обнаружили еще одно синтетическое производное азетидина, BRD4592, которое убивает микобактерию туберкулеза посредством аллостерического ингибирования ее триптофансинтазы. [32] Высокопроизводительный скрининг дополнительно выявил соединения, которые ингибируют репликацию Trypanosoma cruzi [33] и вируса гепатита С, [34] [35] и ингибируют рост Toxoplasma gondii . [36]
Шрайбер также внес свой вклад в более традиционные проекты открытия малых молекул. Он сотрудничал с Тимом Митчисоном, чтобы открыть монастрол — первый низкомолекулярный ингибитор митоза , не воздействующий на тубулин . [37] Было показано, что монастрол ингибирует кинезин-5 , двигательный белок, и был использован для получения нового понимания функций кинезина-5. Эта работа побудила фармацевтическую компанию Merck, среди прочих, заняться поиском противораковых препаратов, нацеленных на человеческий кинезин-5. [ нужна цитата ]
Недавно [ когда? ] Лаборатория Шрайбера обнаружила, что, когда некоторые агрессивные раковые клетки становятся устойчивыми к медикаментозному лечению, они также становятся уязвимыми для ферроптоза — естественного клеточного механизма самоуничтожения, запускаемого перекисью и ионами железа, подвергающимися реакции Фентона. Свободные радикалы запускают цепную реакцию, превращающую нормальные липиды клеточной мембраны в токсичные радикалы. Они обнаружили, что устойчивые к лекарствам раковые клетки, которые приобрели эту новую уязвимость, для выживания полагаются на фермент под названием GPX4. GPX4 останавливает цепную реакцию, приводящую к ферроптозу, превращая опасные перекиси липидов в безвредные спирты. Они также показали, что низкомолекулярный ингибитор GPX4 убивает раковые клетки, увеличивая их уязвимость к ферроптозу. [38]
Шрайбер использовал малые молекулы для изучения трех конкретных областей биологии, а затем для более общего применения малых молекул в биомедицинских исследованиях. Были созданы академические скрининговые центры по образцу Гарвардского института химии и клеточной биологии и Института Броуда; в США были предприняты общенациональные усилия по расширению этих возможностей с помощью спонсируемой правительством «дорожной карты» НИЗ. Химические факультеты изменили свои названия, включив в них термин «химическая биология», и были введены новые журналы (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]), освещающие эту область. Шрайбер принимал участие в основании многочисленных биофармацевтических компаний, исследования которых основаны на химической биологии: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine, Jnana Therapeutics и Kojin Therapeutics. Эти компании разработали новые методы лечения нескольких заболеваний, включая муковисцидоз и рак. [39]