Фактор транскрипции T-box TBX22 — это белок , который у людей кодируется геном TBX22 . [ 5]
TBX22 является членом филогенетически консервативного семейства белков, которые имеют общий домен связывания ДНК, T-box . Гены T-box кодируют факторы транскрипции, участвующие в регуляции процессов развития. Мутации в этом гене связаны с наследственным заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, расщелиной неба с анкилоглоссией (уздечкой языка), и считается, что он играет важную роль в палатогенезе человека. [5] Ранее он был сопоставлен с длинным плечом X-хромосомы, и теперь было продемонстрировано, что мутации в гене TBX22 являются причиной этого синдрома. [6] Мутации TBX22 также приводят к несиндромной расщелине неба в некоторых популяциях. [7]
TBX22 состоит из семи экзонов, охватывающих 8,7 килобаз геномной ДНК в Xq21.1. мРНК TBX22 имеет длину 2099 пар оснований и кодирует белок из 400 аминокислот, содержащий T-домен в своей NH 2 -концевой области, которая имеет уникальную особенность - отсутствие 20 аминокислот по сравнению с другими известными T-доменами. [8]
Функция
Гены T-box являются членами семейства регуляторов транскрипции, которые содержат область, кодирующую консервативный ДНК-связывающий мотив из приблизительно 200 аминокислот: T-домен. Эти гены сгруппированы вместе на основе гомологии, существующей между их продуктами и мышиным белком Brachyury (или T). У человека и мыши на данный момент идентифицированы и картированы по всему геному многочисленные гены, содержащие T-домен. Пространственно-временная экспрессия этих генов строго регулируется в ходе развития как позвоночных, так и беспозвоночных. [8]
Функциональные исследования продемонстрировали, что несколько генов T-box участвуют в спецификации мезодермы в развивающемся эмбрионе мыши или Xenopus . У мышей ген Brachyury экспрессируется в ранних клетках мезодермы, а затем его экспрессия ограничивается хордой . Белок Brachyury связывается в виде димера с 20-нуклеотидной частично палиндромной последовательностью, распознаваемой его T-доменом. В более общем плане было показано, что гены T-box имеют решающее значение во время развития для правильного морфогенеза и органогенеза . Было показано, что аномальная экспрессия нескольких генов T-box вызывает аномалии развития у мышей, дрозофилы или данио-рерио.
Клиническое значение
Мутации TBX22 в двух семьях, у которых прогнозируется наличие X-сцепленной расщелины неба и анкилоглоссии. Электрофореграммы последовательности геномной ДНК, амплифицированной из экзона 5 (семейство K) и экзона 4 (семейство W), принадлежат пораженным (мутантным) мужчинам и незараженным (контрольным) женщинам. *Представляет собой сайт варианта последовательности.
Мутации в TBX22 вызывают расщелину неба, сцепленную с Х-хромосомой, и анкилоглоссию. [9] CPX был описан в небольшом количестве семей, демонстрирующих сильное Х-сцепленное менделевское наследование. Фенотип расщелины преимущественно поражает мужчин, у которых наблюдается вариация от полной расщелины вторичного неба, подслизистой расщелины или раздвоенного язычка до высокого сводчатого неба. Анкилоглоссия часто наблюдается у пораженных пациентов и женщин-носителей и оказалась полезным индикатором CPX. Временные и пространственные исследования с использованием гибридизации in situ как у людей, так и у мышей показали, что TBX22/Tbx22 экспрессируется в основном в небных выступах и языке во время палатогенеза , что указывает на особую роль TBX22 как в развитии неба, так и языка. Помимо семей с четко определенным Х-сцепленным наследованием, мутации TBX22 были выявлены в нескольких семьях, где размер родословной и/или семейный анамнез были слишком ограниченными, чтобы предсказать способ наследования. В этих случаях диагноз в значительной степени основывался на наличии анкилоглоссии, а также расщелины неба. [10]
Было показано, что TBX22 вносит значительный вклад в распространенность расщелины неба, по крайней мере, в бразильской и североамериканской когортах. [8] На сегодняшний день зарегистрировано 10 различных мутаций TBX22 у пациентов с ДЦП и/или анкилоглоссией. [11] К ним относятся небольшие делеции/вставки, бессмыслицы, сайты сплайсинга, сдвиг рамки считывания и миссенс-изменения. [7]
Ссылки
^ abc ENSG00000122145 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000277800, ENSG00000122145 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031241 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Entrez Gene: TBX22 T-box 22".
^ Braybrook C, Doudney K, Marçano AC и др. (2001). «Ген фактора транскрипции T-box TBX22 мутирует при Х-сцепленной расщелине неба и анкилоглоссии». Nat. Genet . 29 (2): 179–83. doi :10.1038/ng730. PMID 11559848. S2CID 28939959.
^ ab Suphapeetiporn K, Tongkobpetch S, Siriwan P, Shotelersuk V (2008). «Мутации TBX22 являются частой причиной несиндромной расщелины неба у тайской популяции». Clin. Genet . 72 (5): 478–83. doi : 10.1111/j.1399-0004.2007.00891.x . PMID 17868388. S2CID 2244618.
^ abcd Laugier-Anfossi F, Villard L (2000). «Молекулярная характеристика нового человеческого гена T-box (TBX22), расположенного в xq21.1, кодирующего белок, содержащий укороченный T-домен». Gene . 255 (2): 289–96. doi :10.1016/S0378-1119(00)00326-7. PMID 11024289.
^ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (март 2011 г.). «Расщелина губы и неба: понимание генетических и экологических влияний». Nat. Rev. Genet . 12 (3): 167–78. doi :10.1038/nrg2933. PMC 3086810. PMID 21331089 .
^ Marçano AC, Doudney K, Braybrook C, et al. (2004). «Мутации TBX22 являются частой причиной расщелины неба». J. Med. Genet . 41 (1): 68–74. doi :10.1136/jmg.2003.010868. PMC 1757272. PMID 14729838 .
Laugier-Anfossi F, Villard L (2000). «Молекулярная характеристика нового гена человеческого T-box (TBX22), расположенного в xq21.1, кодирующего белок, содержащий укороченный T-домен». Gene . 255 (2): 289–96. doi :10.1016/S0378-1119(00)00326-7. PMID 11024289.
Braybrook C, Doudney K, Marçano AC и др. (2001). «Ген фактора транскрипции T-box TBX22 мутирует при Х-сцепленной расщелине неба и анкилоглоссии». Nat. Genet . 29 (2): 179–83. doi :10.1038/ng730. PMID 11559848. S2CID 28939959.
Aldred MA (2002). «Расщелина губы и неба: новые генетические подсказки». Тенденции в молекулярной медицине . 7 (12): 539–40. doi :10.1016/S1471-4914(01)02223-7. PMID 11733204.
Braybrook C, Lisgo S, Doudney K и др. (2003). «Краниофациальная экспрессия человеческого и мышиного TBX22 коррелирует с фенотипом расщелины неба и анкилоглоссии, наблюдаемым у пациентов с CPX». Hum. Mol. Genet . 11 (22): 2793–804. doi : 10.1093/hmg/11.22.2793 . PMID 12374769.
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных человеческих кДНК». Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039.
Marçano AC, Doudney K, Braybrook C, et al. (2004). «Мутации TBX22 являются частой причиной расщепления неба». J. Med. Genet . 41 (1): 68–74. doi :10.1136/jmg.2003.010868. PMC 1757272. PMID 14729838 .
Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA и др. (2004). «Состояние, качество и расширение проекта NIH по полноразмерной ДНК: коллекция генов млекопитающих (MGC)». Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi :10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334 .
Ross MT, Grafham DV, Coffey AJ, et al. (2005). «Последовательность ДНК человеческой X-хромосомы». Nature . 434 (7031): 325–37. Bibcode :2005Natur.434..325R. doi :10.1038/nature03440. PMC 2665286 . PMID 15772651.
Andreou AM, Pauws E, Jones MC и др. (2007). «Миссенс-мутации TBX22, обнаруженные у пациентов с Х-сцепленной расщелиной неба, влияют на связывание ДНК, сумоилирование и транскрипционную репрессию». Am. J. Hum. Genet . 81 (4): 700–12. doi :10.1086/521033. PMC 2227921 . PMID 17846996.
Suphapeetiporn K, Tongkobpetch S, Siriwan P, Shotelersuk V (2008). «Мутации TBX22 являются частой причиной несиндромной расщелины неба у тайской популяции». Clin. Genet . 72 (5): 478–83. doi : 10.1111/j.1399-0004.2007.00891.x . PMID 17868388. S2CID 2244618.
