Токсикодинамика , называемая в фармакологии фармакодинамикой , описывает динамические взаимодействия токсиканта с биологической целью и ее биологические эффекты. [1] Биологическая цель , также известная как место действия, может быть связывающими белками, ионными каналами , ДНК или множеством других рецепторов. Когда токсикант попадает в организм, он может взаимодействовать с этими рецепторами и вызывать структурные или функциональные изменения. Механизм действия токсиканта, определяемый химическими свойствами токсиканта, будет определять, какие рецепторы являются целевыми, и общий токсический эффект на клеточном уровне и уровне организма.
Токсиканты были сгруппированы в соответствии с их химическими свойствами с помощью количественных соотношений структура-активность (QSAR), что позволяет прогнозировать токсическое действие на основе этих свойств. Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы (EDC), и канцерогены являются примерами классов токсикантов, которые могут действовать как QSAR. EDC имитируют или блокируют транскрипционную активацию, обычно вызываемую естественными стероидными гормонами . Эти типы химических веществ могут действовать на рецепторы андрогенов , рецепторы эстрогенов и рецепторы тиреоидных гормонов . Этот механизм может включать такие токсиканты, как дихлордифенилтрихлорэтан (DDE) и полихлорированные бифенилы (PCB). Другой класс химических веществ, канцерогены, являются веществами, вызывающими рак , и могут быть классифицированы как генотоксичные или негенотоксичные канцерогены. Эти категории включают токсиканты, такие как полициклические ароматические углеводороды (PAHs) и четыреххлористый углерод (CCl4 ) .
Процесс токсикодинамики может быть полезен для применения в оценке экологического риска путем внедрения токсикокинетико-токсикодинамических (TKTD) моделей. Модели TKTD включают такие явления, как изменяющееся во времени воздействие, переносимая токсичность , время восстановления организма, эффекты смесей и экстраполяция на непроверенные химические вещества и виды . Благодаря своим преимуществам эти типы моделей могут быть более применимы для оценки риска, чем традиционные подходы к моделированию.
В то время как токсикокинетика описывает изменения концентраций токсичных веществ с течением времени из-за поглощения, биотрансформации , распределения и выведения токсичных веществ, токсикодинамика включает взаимодействия токсичных веществ с биологической мишенью и функциональные или структурные изменения в клетке, которые в конечном итоге могут привести к токсическому эффекту. В зависимости от химической реактивности и близости токсичного вещества токсичное вещество может взаимодействовать с биологической мишенью. Взаимодействия между токсичным веществом и биологической мишенью также могут быть более специфичными, где высокоаффинные участки связывания увеличивают селективность взаимодействий. По этой причине токсичность может быть выражена в первую очередь в определенных тканях или органах . Целями часто являются рецепторы на поверхности клетки или в цитоплазме и ядре . Токсиканты могут либо вызывать ненужную реакцию, либо подавлять естественную реакцию, что может привести к повреждению. Если биологическая цель является критической, а повреждение достаточно серьезное, необратимое повреждение может произойти сначала на молекулярном уровне, что приведет к эффектам на более высоких уровнях организации. [1]
EDC обычно считаются токсичными веществами, которые либо имитируют, либо блокируют транскрипционную активацию, обычно вызываемую естественными стероидными гормонами. [2] К этим химическим веществам относятся те, которые действуют на рецепторы андрогенов, рецепторы эстрогенов и рецепторы тиреоидных гормонов. [2]
Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, могут влиять на работу эндокринной системы различными способами, включая синтез гормонов, их хранение/высвобождение, транспортировку и клиренс, распознавание и связывание рецепторов, а также пострецепторную активацию. [3]
В дикой природе воздействие EDC может привести к изменению фертильности, снижению жизнеспособности потомства, нарушению секреции или активности гормонов и изменению репродуктивной анатомии. [4] Репродуктивная анатомия потомства может особенно пострадать, если происходит воздействие со стороны матери. [5] У самок это включает молочные железы , фаллопиевы трубы , матку , шейку матки и влагалище . У самцов это включает простату , семенные пузырьки , эпидидимит и яички . [5] Воздействие EDC на рыб также было связано с аномальной функцией щитовидной железы, снижением фертильности, снижением успешности вылупления, дефеминизацией и маскулинизацией самок и изменением иммунной функции . [5]
Эндокринные нарушения как способ действия ксенобиотиков были выдвинуты на первый план в работе Our Stolen Future Тео Колборна. [2] Известно, что химикаты, нарушающие работу эндокринной системы, накапливаются в тканях организма и весьма устойчивы в окружающей среде. [ 6] Многие токсичные вещества известны как EDC, включая пестициды , фталаты , фитоэстрогены , некоторые промышленные/коммерческие продукты и фармацевтические препараты . [3] Известно, что эти химикаты вызывают эндокринные нарушения посредством нескольких различных механизмов. Хотя механизм, связанный с рецептором тиреоидных гормонов, не совсем понятен, два более известных механизма включают ингибирование рецептора андрогена и активацию рецептора эстрогена.
Некоторые токсичные вещества действуют как эндокринные разрушители, взаимодействуя с рецептором андрогена. ДДЕ является одним из примеров химического вещества, которое действует через этот механизм. ДДЕ является метаболитом ДДТ , широко распространенным в окружающей среде. [1] Хотя производство ДДТ было запрещено в западном мире, это химическое вещество является чрезвычайно стойким и по-прежнему часто встречается в окружающей среде вместе со своим метаболитом ДДЕ. [1] ДДЕ является антиандрогеном , что означает, что он изменяет экспрессию определенных генов, регулируемых андрогенами, и является механизмом, опосредованным андрогенным рецептором (АР). [1] ДДЕ является липофильным соединением, которое диффундирует в клетку и связывается с АР. [1] Благодаря связыванию рецептор инактивируется и не может связываться с элементом ответа андрогена на ДНК. [1] Это подавляет транскрипцию генов, реагирующих на андрогены, [1] , что может иметь серьезные последствия для подвергшейся воздействию дикой природы. В 1980 году в озере Апопка , штат Флорида, произошел разлив , в результате которого был выброшен пестицид дикофол и ДДТ вместе с его метаболитами. [4] Новорожденные и молодые аллигаторы, обитающие в этом озере, были тщательно изучены и у них были обнаружены измененные концентрации гормонов в плазме , сниженная жизнеспособность кладки, повышенная смертность молодых особей и морфологические аномалии в яичках и яичниках. [4]
Токсиканты также могут вызывать эндокринные нарушения посредством взаимодействия с рецептором эстрогена. Этот механизм был хорошо изучен с ПХБ. Эти химикаты использовались в качестве охлаждающих жидкостей и смазок в трансформаторах и другом электрооборудовании из-за их изолирующих свойств. [7] Будучи чисто антропогенным веществом, ПХБ больше не производятся в Соединенных Штатах из-за неблагоприятных последствий для здоровья, связанных с воздействием, но они очень стойки и по-прежнему широко распространены в окружающей среде. [7] ПХБ являются ксеноэстрогенами , которые вызывают усиливающую (а не ингибирующую) реакцию и опосредуются рецептором эстрогена. [1] Их часто называют имитаторами эстрогена, потому что они имитируют эффекты эстрогена. ПХБ часто накапливаются в отложениях и биоаккумулируются в организмах. [1] Эти химикаты диффундируют в ядро и связываются с рецептором эстрогена. [1] Рецептор эстрогена сохраняется в неактивной конформации посредством взаимодействия с такими белками, как белки теплового шока 59, 70 и 90. [8] После связывания токсичного вещества рецептор эстрогена активируется и образует гомодимерный комплекс, который ищет элементы ответа эстрогена в ДНК. [8] Связывание комплекса с этими элементами вызывает перестройку хроматина и транскрипцию гена, что приводит к образованию специфического белка. [8] При этом ПХБ вызывают эстрогенный ответ, который может влиять на многочисленные функции организма. [1] Эти эффекты наблюдаются у различных водных видов. Уровни ПХБ у морских млекопитающих часто очень высоки в результате биоаккумуляции. [9] Исследования показали, что ПХБ ответственны за нарушение репродуктивной функции у обыкновенного тюленя ( Phoca vitulina ). [9] Аналогичные эффекты были обнаружены у серого тюленя ( Halichoerus grypus ), кольчатой нерпы ( Pusa hispida ) и калифорнийского морского льва ( Zalophys californianus ). [9] У серых тюленей и кольчатых нерп были обнаружены маточные окклюзии и стенозы , которые привели к бесплодию . [9] При воздействии ксеноэстрогена, такого как ПХБ, самцы рыб также вырабатывали вителлогенин . [8]Вителлогенин — это яичный белок, который обычно вырабатывают самки рыб, но обычно не присутствует у самцов, за исключением очень низких концентраций. [8] Он часто используется в качестве биомаркера EDC. [8]
Канцерогены определяются как любое вещество, вызывающее рак . Токсикодинамика канцерогенов может быть сложной из-за различных механизмов действия различных канцерогенных токсикантов. Из-за своей сложной природы канцерогены классифицируются как генотоксичные и негенотоксичные канцерогены.
Эффекты канцерогенов чаще всего связаны с воздействием на человека, но млекопитающие — не единственный вид, который может быть затронут канцерогенными токсинами. [10] Многие исследования показали, что рак может развиваться и у рыб. [10] Новообразования , возникающие в эпителиальных тканях, таких как печень , желудочно-кишечный тракт и поджелудочная железа , связаны с различными токсинами окружающей среды. [10] Канцерогены преимущественно поражают печень у рыб и вызывают гепатоцеллюлярные и желчные поражения. [10]
Генотоксичные канцерогены взаимодействуют напрямую с ДНК и генетическим материалом или косвенно через свои реактивные метаболиты. [11] Токсиканты, такие как ПАУ, могут быть генотоксичными канцерогенами для водных организмов. [10] [12] ПАУ широко распространены в окружающей среде через неполное сгорание угля, древесины или нефтепродуктов. [12] Хотя ПАУ не биоаккумулируются в тканях позвоночных, многие исследования подтвердили, что некоторые соединения ПАУ, такие как бензо(а)пирен , бенз(а)антрацен и бензофлуорантен, являются биодоступными и ответственны за заболевания печени, такие как рак, у популяций диких рыб. [12] Один из механизмов действия генотоксичных канцерогенов включает образование аддуктов ДНК . Как только соединение ПАУ попадает в организм, оно метаболизируется и становится доступным для биотрансформации.
Процесс биотрансформации может активировать соединение ПАУ и преобразовать его в диолэпоксид, [ требуется цитата ] который является очень реактивным промежуточным продуктом . Эти диолэпоксиды ковалентно связываются с парами оснований ДНК , чаще всего с гуанином и аденином, образуя стабильные аддукты в структуре ДНК. [ требуется цитата ] Связывание диолэпоксидов и пар оснований ДНК блокирует активность репликации полимеразы . Эта блокировка в конечном итоге способствует увеличению повреждения ДНК за счет снижения активности репарации. [ требуется цитата ]
В связи с этими процессами считается, что соединения ПАУ играют роль в инициировании и ранней стадии продвижения канцерогенеза . У рыб, подвергшихся воздействию ПАУ, развивается ряд поражений печени , некоторые из которых характерны для гепатоканцерогенности . [12]
Негенотоксичные или эпигенетические канцерогены отличаются и немного более неоднозначны, чем генотоксичные канцерогены, поскольку они не являются напрямую канцерогенными. Негенотоксичные канцерогены действуют посредством вторичных механизмов, которые не повреждают гены напрямую. Этот тип канцерогенеза не изменяет последовательность ДНК; вместо этого он изменяет экспрессию или подавление определенных генов широким спектром клеточных процессов. [11] Поскольку эти токсичные вещества не действуют напрямую на ДНК, мало что известно о механистическом пути. [10] Было высказано предположение, что изменение экспрессии генов негенотоксичными канцерогенами может происходить за счет окислительного стресса , пролиферации пероксисом, подавления апоптоза , изменения межклеточной коммуникации и модуляции метаболизирующих ферментов. [11]
Четыреххлористый углерод является примером вероятного негенотоксичного канцерогена для водных позвоночных. Исторически четыреххлористый углерод использовался в фармацевтическом производстве, нефтепереработке и в качестве промышленного растворителя. [13] Из-за его широкого промышленного использования и выброса в окружающую среду четыреххлористый углерод был обнаружен в питьевой воде и, следовательно, стал проблемой для водных организмов. [14] Из-за своих высоких гепатотоксичных свойств четыреххлористый углерод потенциально может быть связан с раком печени. Экспериментальные исследования рака показали, что четыреххлористый углерод может вызывать доброкачественные и злокачественные опухоли печени у радужной форели . [13] [14] Четыреххлористый углерод действует как негенотоксичный канцероген, образуя свободные радикалы , которые вызывают окислительный стресс. [12] Было высказано предположение, что после попадания четыреххлористого углерода в организм он метаболизируется в трихлорметильные и трихлорметилпероксидные радикалы ферментом CYP2E1 . [12] [15] Более реактивный радикал, трихлорметилперокси, может атаковать полиненасыщенные жирные кислоты в клеточной мембране, образуя свободные радикалы жирных кислот и инициируя перекисное окисление липидов . [15] Атака на клеточную мембрану увеличивает ее проницаемость, вызывая утечку ферментов и нарушая клеточный гомеостаз кальция . [15] Эта потеря гомеостаза кальция активирует зависимые от кальция деградирующие ферменты и цитотоксичность , вызывая повреждение печени. [15] Регенеративные и пролиферативные изменения, которые происходят в печени в это время, могут увеличить частоту генетических повреждений, что приводит к возможному росту рака. [15]
Токсикодинамика может использоваться в сочетании с токсикокинетикой при оценке экологического риска для определения потенциальных последствий выброса токсиканта в окружающую среду. Наиболее широко используемый метод включения этого — модели TKTD.
В настоящее время описаны как токсикокинетика, так и токсикодинамика, и с использованием этих определений были сформированы модели, в которых внутренняя концентрация (TK) и повреждение (TD) моделируются в ответ на воздействие. TK и TD разделены в модели, чтобы обеспечить идентификацию свойств токсикантов, которые определяют TK, и тех, которые определяют TD. Чтобы использовать этот тип модели, сначала необходимо получить значения параметров для процессов TK. Во-вторых, необходимо оценить параметры TD. Оба эти шага требуют большой базы данных информации о токсичности для параметризации . После установления всех значений параметров для модели TKTD и использования основных научных мер предосторожности модель может использоваться для прогнозирования токсических эффектов, расчета времени восстановления для организмов или установления экстраполяций из модели на токсичность непроверенных токсикантов и видов. [16] [17]
Утверждалось, что текущие проблемы, с которыми сталкиваются при оценке рисков, могут быть решены с помощью моделирования TKTD. [16] Модели TKTD были получены в ответ на несколько факторов. Одним из них является отсутствие времени, которое рассматривается как фактор токсичности и оценки риска. Некоторые из самых ранних разработанных моделей TKTD, такие как модель критического остатка тела (CBR) и модель критической целевого присутствия (CTO), рассматривали время как фактор, но критика заключалась в том, что они предназначены для очень специфических обстоятельств, таких как обратимо действующие токсичные вещества или необратимо действующие токсичные вещества. Дальнейшей экстраполяцией моделей CTO и CBR являются DEBtox , которая может моделировать сублетальные конечные точки, и версии CTO для опасностей, которые учитывают стохастическую смерть в отличие от индивидуальной толерантности . [18] Другим важным шагом в разработке моделей TKTD стало включение переменной состояния для повреждения. Используя повреждение как токсикодинамическую переменную состояния, можно моделировать промежуточные скорости восстановления для токсикантов, которые действуют обратимо со своими целями, без предположений о мгновенном восстановлении (модель CBR) или необратимых взаимодействиях (модель CTO). Модели TKTD, которые включают повреждение, — это Модель оценки повреждения (DAM) и Модель порогового повреждения (TDM). [16] [18] Для того, что может показаться простыми конечными точками , существует множество различных подходов TKTD. Обзор предположений и гипотез каждого из них был ранее опубликован в создании общей унифицированной пороговой модели выживания (GUTS). [18]
Как упоминалось выше, модели TKTD имеют несколько преимуществ по сравнению с традиционными моделями оценки риска. Основные преимущества использования моделей TKTD: [16]
Благодаря своим преимуществам модели TKTD могут быть более мощными, чем традиционные модели доза-реакция , поскольку они включают в себя химические концентрации , а также временные измерения. [16] Токсикодинамическое моделирование (такое как модели TKTD) показало себя полезным инструментом для токсикологических исследований, с растущими возможностями использования этих результатов в оценке риска, чтобы обеспечить более научно обоснованную оценку риска, которая менее надежна при испытаниях на животных . [21] В целом, эти типы моделей могут формализовать знания о токсичности токсикантов и чувствительности организма , создавать новые гипотезы и моделировать временные аспекты токсичности, что делает их полезными инструментами для оценки риска. [16] [18]