Томас Кристиан Зюдхоф ( немецкое произношение: [ˈtoːmas ˈzyːtˌhoːf] ; родился 22 декабря 1955),ForMemRS, немецко-американскийбиохимикизвестный своими исследованиямисинаптической передачи. В настоящее время он является профессором в медицинской школе на кафедремолекулярнойиклеточной физиологии, а также почетным профессором неврологии , психиатрии и поведенческих наук вСтэнфордском университете.[2][5]
Зюдхоф, Джеймс Ротман и Рэнди Шекман стали лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине 2013 года за свою работу по исследованию везикулярного транспорта. [6]
Томас Зюдхоф отозвал научную работу Лин и др. 2023 года, опубликованную в PNAS, из своей лаборатории из-за фальсификации данных, а с середины 2022 года комментаторы PubPeer [7], включая Элизабет Бик , отметили более 40 статей Зюдхофа, в которых исследуется, как нейроны взаимодействуют через синапсы. [8]
Уроженец Германии , Зюдхоф родился в Гёттингене в 1955 году. Детство он провёл в Гёттингене и Ганновере . В юности он изучал музыку, в частности, игру на фаготе, и считал своего преподавателя по фаготу Герберта Таушера своим «самым влиятельным учителем». [9] Он окончил Ганноверскую вальдорфскую школу в 1975 году. Зюдхоф изучал медицину в Рейнско-Вестфальском техническом университете Ахена , Гарвардском университете , а затем в Гёттингенском университете . В Гёттингене Зюдхоф работал над докторской диссертацией, в которой описал структуру и функцию хромаффинных клеток , в Институте биофизической химии Макса Планка в лаборатории Виктора П. Уиттакера . В 1982 году он получил степень доктора медицины (Dr.med.) в Гёттингенском университете . [10]
После непродолжительной постдокторской стажировки в лаборатории Уиттакера в 1983 году Зюдхоф переехал в Соединенные Штаты, где начал постдокторскую подготовку на кафедре молекулярной генетики в Центре медицинских наук Техасского университета (ныне Юго-западный медицинский центр Техасского университета ) в Далласе , штат Техас, под руководством Майкла Стюарта Брауна и Джозефа Л. Голдштейна .
Во время своей постдокторской исследовательской стипендии Зюдхоф работал над описанием роли рецептора ЛПНП в метаболизме холестерина , за что Браун и Голдштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1985 году. Зюдхоф закончил свою постдокторскую подготовку в 1986 году и был избран исследователем Медицинского института Говарда Хьюза . Затем он основал собственную лабораторию в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета, где более 20 лет занимался молекулярной и клеточной нейронаукой, сосредоточенной на синапсах.
В 2008 году Зюдхоф перешел в Стэнфордский университет и в настоящее время является профессором имени Аврама Гольдштейна в Школе медицины , а также профессором молекулярной и клеточной физиологии , психиатрии и неврологии .
Зюдхоф заложил основы своей научной карьеры, изучая синапсы на ранних этапах, одновременно изучая механизмы нейротрансмиттер- зависимого высвобождения гормонов из нейроэндокринных клеток для своей докторской диссертации в Институте биофизической химии Общества Макса Планка . Зюдхоф описал структуру и функцию хромаффинных клеток , которые отвечают за высвобождение адреналина , норадреналина и эндорфинов из мозгового вещества надпочечников . Иннервируемые симпатической нервной системой , хромаффинные клетки играют важную роль в инициировании реакции «бей или беги» у животных при воздействии угрожающих стимулов.
После завершения своей диссертации в 1983 году, Зюдхоф перешел в Медицинский центр Юго-Западного университета Техаса для прохождения постдокторской подготовки, где он начал исследования в отделе молекулярной генетики под руководством Джозефа Л. Голдштейна и Майкла Стюарта Брауна . Будучи постдокторантом, Зюдхоф клонировал ген рецептора липопротеинов низкой плотности и вскоре после этого смог объяснить его транскрипционную регуляцию холестерином. Когда рецепторы ЛПНП, обнаруженные в печени, связывают специфический свободный холестерин крови, липопротеины низкой плотности, они интернализуются и перерабатываются, удаляя холестерин из циркуляции. Этот процесс является основным источником регуляции холестерина крови, и было показано, что изменения в его эффективности присутствуют при семейной гиперхолестеринемии . В результате открытия функция рецептора ЛПНП также прояснила принцип рецепторно-опосредованного эндоцитоза — теперь общепонятного процесса в клеточной биологии. За это открытие в 1985 году Голдштейн и Браун были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
После окончания постдокторской подготовки Зюдхоф основал собственную лабораторию в Юго-Западном университете Техаса в 1986 году. Недолго продолжая работу с Голдштейном и Брауном, Зюдхоф помог идентифицировать элемент ДНК в гене ЛПНП, который производил опосредованную стеролом репрессию конечного продукта при вставке в вирусный промотор. Этот домен, известный как регуляторная последовательность стерола, напрямую участвует в регуляции биосинтеза стерола. Стеролы являются основным классом биомолекул и имеют решающее значение для жизни. Важные стеролы у людей включают холестерин и стероидные гормоны . Открытие регуляторных элементов стерола и функции рецептора ЛПНП привело к последующей разработке статиновых холестериновых препаратов, таких как аторвастатин (Lipitor) — самый продаваемый фирменный фармацевтический препарат в мире в 2008 году.
Зюдхоф начал свою независимую исследовательскую карьеру в области нейронауки в 1986 году и открыл область молекулярной нейронауки для синаптической передачи, особенно с точки зрения пресинаптического нервного окончания. До того, как Зюдхоф начал свою работу, большинство исследований нейронауки было направлено на постсинаптический нейрон и его роль в обучении и памяти. Действительно, Томасу Зюдхофу приписывают открытие большей части механизмов, опосредующих высвобождение нейротрансмиттера и пресинаптическую пластичность за 21 год его работы в Юго-Западном университете Техаса. Зюдхоф начал с открытия синаптотагминов и их роли в высвобождении нейротрансмиттера из пресинаптического нейрона. Синаптотагмин, трансмембранный белок, обнаруженный в нейросекреторных везикулах, функционирует как датчик кальция, запускающий слияние везикул и высвобождение нейротрансмиттера. Стимуляция нейрона приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. После связывания иона кальция с областью в его цитозольном домене везикулярный синаптотагмин способствует быстрому или медленному высвобождению нейротрансмиттера из пресинаптического нейрона посредством взаимодействия с регуляторными и связанными со слиянием белками, такими как члены комплекса SNARE . Зюдхоф также открыл RIM и Munc (в частности, Munc13 и Munc18), растворимые белки, которые способствуют слиянию везикул нейротрансмиттера с мембраной нервной клетки и играют важную роль в синаптической пластичности. Кроме того, исследования Зюдхофа раскрыли роль многих других белков, облегчающих связывание везикул, слияние и последующее высвобождение нейротрансмиттера из пресинаптического нейрона, включая членов комплекса SNARE: синаптобревин в везикулярной мембране, синтаксин в клеточной мембране и SNAP25 , который связан с цитозольной стороной клеточной мембраны посредством связанных с цистеином пальмитоиловых цепей и удерживает комплекс из четырех спиралей вместе. Зюдхоф также был ответственен за выяснение действия столбнячного и ботулинического токсинов, которые избирательно расщепляют синаптобревин и SNAP25 соответственно, ингибируя слияние везикул с пресинаптической мембраной.
Вторым влиятельным вкладом Зюдхофа является формирование и спецификации синапсов. Зюдхоф открыл ряд ключевых молекул в этом процессе, таких как нейрексины , присутствующие на пресинаптических нейронах, и нейролигины , присутствующие на постсинаптических нейронах, которые объединяются, образуя физический белковый мост через синапс. Разнообразие типов нейрексинов и нейролигинов обеспечивает множество уникальных возможностей связывания между нейронами и придает специфичность синаптическим соединениям. Кроме того, он также открыл или объяснил важные функции SynCAM, латрофилинов и т. д. в формировании синапсов. В дополнительных исследованиях Зюдхоф определил мутации в этих белках как фактор наследственного аутизма . Зюдхоф стремится выяснить механизм, с помощью которого нейрексины и нейролигины локализуют друг друга для формирования синапса, их транскрипционную регуляцию и контроль их изменчивости.
В настоящее время Зюдхоф продолжает свою работу над формированием, поддержанием и синаптическим высвобождением синапсов в своей лаборатории в Стэнфордском университете. Кроме того, совместно с Мариусом Вернигом в Стэнфордском университете Зюдхоф разработал технологию индуцированных нейрональных клеток, в которой они могут использовать человеческие нейрональные клетки, полученные от пациентов или генетически модифицированные с определенными мутациями, связанными с нейропсихиатрическими расстройствами или нарушениями нейроразвития. Исследования Зюдхофа не только дали научному сообществу глубокое понимание процессов, лежащих в основе синаптической передачи и формирования синапсов, но и продвинули медицинские знания о механизмах, лежащих в основе плохо изученных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения и аутизм. В настоящее время он работает с разнообразной группой исследователей в Медицинском институте Говарда Хьюза над разработкой мышиных моделей для мутантов синаптических генов. Цель проекта — радикально продвинуть наше понимание неврологических расстройств. Он также работает в Исследовательском консорциуме Фонда лечения болезни Альцгеймера.
Недавно Südhof отозвал статью 2023 года из Proceedings of the National Academy of Science после жалоб, отправленных в журнал из-за «несоответствий между исходными данными и опубликованными данными». [11] Еще три статьи были отозваны в 2024 году. [12]
Недавно [ когда? ] Зюдхоф также занялся научной этикой, примером чего является его недавняя работа в издательстве PLOS Biology Truth in Science Publishing: A personal Perspective [13] и различные интервью, включая его обсуждение музыки, политики и медицины с The Lancet . [9] В 2017 году он опубликовал статью в The Washington Post [14] о фундаментальных исследованиях и разработке лекарств.
В 2023 году Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций Антониу Гутерриш назначил Зюдхофа членом Научно-консультативного совета Организации Объединенных Наций. [15]
В состав совета директоров корпорации входят:
Зюдхоф женат [ когда? ] на Лу Чен , профессоре нейрохирургии, психиатрии и поведенческих наук в Стэнфордском университете. У пары трое детей. [ нужна ссылка ] У Зюдхофа есть еще четверо детей от предыдущего брака с Аннет Зюдхоф. [22]
