stringtranslate.com

Филадельфийская хромосома

Филадельфийская хромосома или филадельфийская транслокация ( Ph ) является специфической генетической аномалией в хромосоме 22 клеток рака лейкемии (в частности, клеток хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)). Эта хромосома дефектна и необычно коротка из-за реципрокной транслокации , t(9;22)(q34;q11), генетического материала между хромосомой 9 и хромосомой 22 , и содержит ген слияния, называемый BCR-ABL1 . Этот ген является геном ABL1 хромосомы 9, сопоставленным с областью кластера точек разрыва гена BCR хромосомы 22, кодирующего гибридный белок: сигнальный белок тирозинкиназы , который «всегда включен», заставляя клетку бесконтрольно делиться , прерывая стабильность генома и нарушая различные сигнальные пути, управляющие клеточным циклом. [1]

Наличие этой транслокации необходимо для диагностики ХМЛ; другими словами, все случаи ХМЛ являются положительными для BCR-ABL1 . [2] (Некоторые случаи осложняются либо скрытой транслокацией, которая невидима на препаратах хромосом с G-полосками , либо вариантной транслокацией, вовлекающей другую хромосому или хромосомы, а также длинное плечо хромосом 9 и 22. Другие похожие, но действительно Ph-отрицательные состояния считаются ХМЛ-подобными миелопролиферативными новообразованиями. [3] ) Однако наличие хромосомы Филадельфия (Ph) недостаточно специфично для диагностики ХМЛ, поскольку она также обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе [4] (он же ОЛЛ, 25–30% взрослых случаев и 2–10% детских случаев) и иногда при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), а также при остром лейкозе со смешанным фенотипом (MPAL).

Молекулярная биология

Схема образования Филадельфийской хромосомы

Хромосомный дефект в хромосоме Филадельфия представляет собой взаимную транслокацию , при которой части двух хромосом, 9 и 22, меняются местами. В результате ген слияния создается путем сопоставления гена ABL1 на хромосоме 9 (регион q34) с частью гена BCR (регион кластера точек разрыва) на хромосоме 22 (регион q11). Это взаимная транслокация, создающая удлиненную хромосому 9 (называемую производной хромосомой, или der 9 ), и укороченную хромосому 22 ( хромосома Филадельфия, 22q-). [5] [6] В соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN) эта хромосомная транслокация обозначается как t(9;22)(q34;q11). Символ ABL1 происходит от Abelson , названия вируса лейкемии , который несет похожий белок. Символ BCR происходит от термина breakpoint cluster region, гена, кодирующего белок, который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для белков Rho GTPase. [7]

Транслокация приводит к онкогенному слиянию гена BCR-ABL1 , которое можно обнаружить на более короткой производной хромосоме 22. Этот ген кодирует белок слияния BCR-ABL1. В зависимости от точного местоположения слияния молекулярная масса этого белка может варьироваться от 185 до 210 кДа . Следовательно, гибридный белок слияния BCR-ABL1 называется p210 или p185.

Три клинически важных варианта, кодируемых геном слияния, — это изоформы p190, p210 и p230. [8] p190 обычно ассоциируется с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), тогда как p210 обычно ассоциируется с хроническим миелоидным лейкозом , но также может быть связан с ОЛЛ и ОМЛ. [9] p230 обычно ассоциируется с хроническим миелоидным лейкозом, связанным с нейтрофилией и тромбоцитозом (ХМЛ-Н). [9] Кроме того, изоформа p190 также может быть выражена как вариант сплайсинга p210. [10]

Ген ABL1 экспрессирует связанный с мембраной белок, тирозинкиназу , а транскрипт BCR-ABL1 также транслируется в тирозинкиназу, содержащую домены как из генов BCR, так и из генов ABL1 . Активность тирозинкиназ обычно регулируется аутоингибиторным способом, но ген слияния BCR-ABL1 кодирует белок, который «всегда включен» или конститутивно активирован, что приводит к нарушению связывания ДНК и нерегулируемому делению клеток (т. е. раку). Это происходит из-за замены миристоилированной области кэпа, которая при наличии вызывает конформационное изменение, делая домен киназы неактивным, на укороченную часть белка BCR. [11] Хотя область BCR также экспрессирует сериновые/треониновые киназы, функция тирозинкиназы очень важна для лекарственной терапии. Поскольку N-концевые домены Y177 и CC из BCR кодируют конститутивную активацию киназы ABL1, эти регионы являются мишенью в терапиях для подавления активности киназы BCR-ABL1. Ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для таких доменов, как CC, Y177 и Rho (например, иматиниб и сунитиниб ), являются важными препаратами против различных видов рака, включая ХМЛ, почечно-клеточную карциному (ПКР) и желудочно-кишечные стромальные опухоли (ГИСО).

Слитый белок BCR-ABL1 взаимодействует с субъединицей бета(c) рецептора интерлейкина-3 и регулируется активационной петлей в его домене SH1, которая «включается» при связывании с АТФ и запускает нисходящие пути. Активность тирозинкиназы ABL1 BCR-ABL1 повышена по сравнению с диким типом ABL1. [12] Поскольку ABL активирует ряд белков и ферментов , контролирующих клеточный цикл , результатом слияния BCR-ABL1 является ускорение деления клеток. Более того, он ингибирует репарацию ДНК , вызывая геномную нестабильность и потенциально вызывая опасный бластный кризис при ХМЛ.

Пролиферативная роль при лейкемии

Слитый ген BCR-ABL1 и белок, кодируемый Филадельфийской хромосомой, влияют на множественные сигнальные пути, которые напрямую влияют на апоптотический потенциал, скорость деления клеток и различные стадии клеточного цикла, достигая неконтролируемой пролиферации, характерной для ХМЛ и ОЛЛ.

Путь JAK/STAT

Особенно важным для выживания и пролиферации клеток миелогенного лейкоза в микросреде костного мозга является сигнализация цитокинов и факторов роста. Путь JAK/STAT смягчает многие из этих эффекторов, активируя STAT, которые являются факторами транскрипции, способными модулировать рецепторы цитокинов и факторы роста. JAK2 фосфорилирует белок слияния BCR-ABL в Y177 и стабилизирует белок слияния, усиливая сигнализацию опухолеродных клеток. Было показано, что мутации JAK2 играют центральную роль в миелопролиферативных новообразованиях, а киназы JAK играют центральную роль в развитии гематологических злокачественных новообразований (журнал крови JAK). Терапия острого лимфобластного лейкоза и хронического миелоидного лейкоза была нацелена на JAK2, а также на BCR-ABL с использованием нилотиниба и руксолитиниба в мышиных моделях для подавления нисходящей сигнализации цитокинов путем подавления активации транскрипции STAT3 и STAT5 (appelmann et al.). Взаимодействие между JAK2 и BCR-ABL в этих гемопоэтических злокачественных новообразованиях подразумевает важную роль JAK-STAT-опосредованной цитокиновой сигнализации в стимулировании роста лейкозных клеток, демонстрирующих Ph-хромосому и активность тирозинкиназы BCR-ABL. Хотя центральное значение пути JAK2 для прямой пролиферации при ХМЛ обсуждалось, его роль как нижестоящего эффектора тирозинкиназы BCR-ABL сохранялась. Воздействия на клеточный цикл через JAK-STAT в значительной степени периферические, но, напрямую влияя на поддержание гемопоэтической ниши и ее окружающего микроокружения, повышение регуляции BCR-ABL сигнализации JAK-STAT играет важную роль в поддержании роста и деления лейкозных клеток. [13] [14]

Путь Ras/MAPK/ERK

Путь Ras/MAPK/ERK передает сигналы ядерным факторам транскрипции и играет роль в управлении контролем клеточного цикла и дифференцировкой. В клетках, содержащих хромосому Ph, тирозинкиназа BCR-ABL активирует путь RAS/RAF/MEK/ERK, что приводит к нерегулируемой пролиферации клеток посредством транскрипции генов в ядре. Тирозинкиназа BCR-ABL активирует Ras посредством фосфорилирования белка GAB2, которое зависит от фосфорилирования Y177, локализованного в BCR. В частности, показано, что Ras является важной нисходящей мишенью BCR-ABL1 при ХМЛ, поскольку мутанты Ras в мышиных моделях нарушают развитие ХМЛ, связанного с геном BCR-ABL1 (эффект ингибирования Ras в гемопоэзе и лейкемогенезе BCR/ABL). Путь Ras/RAF/MEK/ERK также вовлечен в сверхэкспрессию остеопонтина (OPN), который важен для поддержания ниши гемопоэтических стволовых клеток, что косвенно влияет на неконтролируемую пролиферацию, характерную для лейкозных клеток. [15] Клетки слияния BCR-ABL также демонстрируют конститутивно высокие уровни активированного Ras, связанного с GTP, активируя Ras-зависимый сигнальный путь, который, как было показано, ингибирует апоптоз ниже по течению от BCR-ABL (Cortez et al.). Взаимодействия с рецептором IL-3 также индуцируют путь Ras/RAF/MEK/ERK для фосфорилирования факторов транскрипции, которые играют роль в управлении переходом G1/S клеточного цикла. [16] [17] [18]

Связывание ДНК и апоптоз

Ген c-Abl в клетках дикого типа участвует в связывании ДНК, которое влияет на такие процессы, как транскрипция ДНК, репарация, апоптоз и другие процессы, лежащие в основе клеточного цикла. Хотя природа этого взаимодействия является предметом споров, существуют данные, позволяющие предположить, что c-Abl фосфорилирует HIPK2 , серин/треониновую киназу, в ответ на повреждение ДНК и способствует апоптозу в нормальных клетках. Слияние BCR-ABL, напротив, было показано, что оно ингибирует апоптоз, но его влияние на связывание ДНК, в частности, неясно. [19] При ингибировании апоптоза было показано, что клетки BCR-ABL устойчивы к апоптозу, вызванному лекарственными средствами, но также имеют проапоптотический профиль экспрессии за счет повышенных уровней экспрессии p53, p21 и Bax. Однако функция этих проапоптотических белков нарушена, и апоптоз в этих клетках не осуществляется. BCR-ABL также участвует в предотвращении обработки каспазы 9 и каспазы 3, что усиливает ингибирующий эффект. [20] [21] Другим фактором, предотвращающим прогрессирование клеточного цикла и апоптоз, является делеция гена IKAROS , которая присутствует в >80% случаев ОЛЛ с положительной хромосомой Ph. Ген IKAROS имеет решающее значение для остановки клеточного цикла, опосредованной пре-В-клеточным рецептором, в ОЛЛ клетках, положительных по Ph, который при нарушении обеспечивает механизм для неконтролируемого прогрессирования клеточного цикла и пролиферации дефектных клеток, что стимулируется сигнализацией тирозинкиназы BCR-ABL. [22]

Номенклатура

Филадельфийская хромосома обозначается как хромосома Ph (или Ph') и обозначает укороченную хромосому 22, которая кодирует ген слияния BCR-ABL/протеинкиназу. Она возникает из-за транслокации, которая называется t(9;22)(q34.1;q11.2) , между хромосомой 9 и хромосомой 22, с разрывами, происходящими в области (3), полосе (4), подполосе (1) длинного плеча (q) хромосомы 9 и области (1), полосе (1), подполосе (2) длинного плеча (q) хромосомы 22. Следовательно, точки разрыва хромосомы записываются как (9q34.1) и (22q11.2) соответственно, используя стандарты ISCN.

Терапия

Ингибиторы тирозинкиназы

Кристаллическая структура домена киназы Abl (синий) в комплексе с ингибитором тирозинкиназы (TKI) 2-го поколения нилотинибом (красный)

В конце 1990-х годов STI-571 ( иматиниб , Гливек/Гливек) был идентифицирован фармацевтической компанией Novartis (тогда известной как Ciba Geigy) в высокопроизводительных скринингах ингибиторов тирозинкиназы . Последующие клинические испытания под руководством доктора Брайана Дж. Друкера в Университете здравоохранения и науки штата Орегон в сотрудничестве с доктором Чарльзом Сойерсом и доктором Моше Талпазом продемонстрировали, что STI-571 подавляет пролиферацию гемопоэтических клеток, экспрессирующих BCR-ABL. Хотя он не уничтожил клетки ХМЛ, он значительно ограничил рост опухолевого клона и снизил риск опасного « бластного кризиса ». [ необходима цитата ] В 2000 году доктор Джон Куриян определил механизм, с помощью которого STI-571 ингибирует домен киназы Abl. [23] В 2001 году препарат был выпущен на рынок компанией Novartis под названием иматиниб мезилат (Гливек в США, Гливек в Европе).

Разрабатываются другие фармакологические ингибиторы, которые более эффективны и/или активны против появляющихся резистентных к Gleevec/Glivec клонов BCR-abl у пролеченных пациентов. Большинство этих резистентных клонов представляют собой точечные мутации в киназе BCR-abl. Новые ингибиторы включают дазатиниб и нилотиниб , которые значительно более эффективны, чем иматиниб, и могут преодолевать резистентность. Комбинированная терапия с нилотинибом и руксолитнибом также показала успех в подавлении резистентности путем одновременного воздействия на стадии JAK-STAT и BCR-ABL. Ингибиторы малых молекул, такие как аналоги триоксида мышьяка и гелданамицина , также были идентифицированы в подавлении трансляции киназы BCR-ABL и содействии ее деградации протеазой. [24] [25]

Акситиниб , препарат, используемый для лечения почечно-клеточной карциномы, показал свою эффективность в подавлении активности киназы Abl у пациентов с BCR-ABL1(T315I). [26] Мутация T315I в гене слияния обеспечивает устойчивость к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб, однако акситиниб успешно применялся для лечения пациента с ОЛЛ , имеющего эту мутацию, а также клеток ХМЛ в культуре.

Лечение детского острого лимфобластного лейкоза Ph+ с использованием комбинации стандартной химиотерапии и ингибиторов RTK может привести к ремиссии [ необходима ссылка ], но лечебный потенциал неизвестен.

Ациминиб (Сцембликс) был одобрен для медицинского применения в США в октябре 2021 года. [27]

Трансплантация крови или костного мозга

Потенциально излечивающим, но рискованным вариантом для педиатрического Ph+ ALL или Ph+ CML является трансплантация костного мозга или пуповинной крови , но некоторые предпочитают химиотерапию для достижения первой ремиссии (CR1). Для некоторых предпочтительным вариантом может быть трансплантация костного мозга от соответствующего донора-брата или соответствующего неродственного донора, когда достигается ремиссия.

Некоторые отдают предпочтение трансплантации пуповинной крови , когда костный мозг несовместим на 10/10, и трансплантация пуповинной крови может иметь некоторые преимущества, включая снижение частоты возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD), которая является распространенным и значительным осложнением трансплантации. Однако трансплантация с пуповинной кровью иногда требует более длительного времени для приживления, что может увеличить вероятность осложнений из-за инфекции. Независимо от типа трансплантации, смертность, связанная с трансплантацией, и рецидив возможны, и показатели могут меняться по мере улучшения протоколов лечения. Для второй ремиссии (CR2), если она достигнута, возможны как химиотерапия, так и трансплантация, и многие врачи предпочитают трансплантацию. [ необходима цитата ]

Прогноз

В исследованиях эпохи ингибиторов тирозинкиназы 5-летняя выживаемость при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) с положительным результатом BCR-ABL составляет от 50% до 75%. [28]

История

Филадельфийская хромосома была впервые обнаружена и описана в 1959 году Дэвидом Хангерфордом в Институте исследований рака больницы Ланкенау , который в 1974 году объединился с Американской онкологической больницей, чтобы создать онкологический центр Fox Chase , [29] вместе с Питером Ноуэллом из Медицинской школы Пенсильванского университета . Генетическая аномалия, обнаруженная Хангерфордом и Ноуэллом, была названа в честь города, в котором располагались обе организации. [1] [30] [29] [31] Таким образом, это типичный пример медицинского топонима .

Хангерфорд писал свою докторскую диссертацию по хромосомам в генетической лаборатории в тогдашнем Институте исследований рака в Научно-исследовательском институте больницы Ланкенау [29] и обнаружил дефект в хромосомах из клеток крови пациентов с лейкемией. Это основополагающее наблюдение было первым генетическим дефектом, связанным с определенным видом рака человека. Ноуэлл был патологом в Университете Пенсильвании, который также изучал клетки лейкемии под микроскопом, когда он заметил клетки с этим генетическим дефектом в процессе деления. К его удивлению, их хромосомы — обычно нечеткий клубок — были видны как отдельные структуры. В поисках эксперта по хромосомам Ноуэлл нашел Хангерфорда в Ланкенау. Проводя свои микроскопические исследования, Хангерфорд продолжил свои наблюдения, открыв, что некоторые клетки лейкемии имели аномально короткую хромосому 22. Впоследствии мутация, которую он наблюдал, стала известна как Филадельфийская хромосома.

В 1973 году Джанет Роули из Чикагского университета определила механизм, посредством которого филадельфийская хромосома возникает как транслокация. [1] [32] [33]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Wapner J (2014). Филадельфийская хромосома: генетическая загадка, смертельный рак и невероятное изобретение метода, спасающего жизнь . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Эксперимент. ISBN 978-1-61519-197-0.
  2. ^ "Хронический миелоидный лейкоз" (PDF) . NCCN Clinical Practice Guidelines . Национальная онкологическая комплексная сеть. 15 ноября 2021 г. . Получено 2020-07-15 .
  3. ^ "Миелопролиферативные новообразования" (PDF) . NCCN Clinical Practice Guidelines . Национальная онкологическая комплексная сеть. 15 ноября 2021 г. . Получено 2018-02-20 .
  4. ^ Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R и др. (июнь 2006 г.). «Дазатиниб при резистентных к иматинибу филадельфийских хромосомно-положительных лейкемиях». The New England Journal of Medicine . 354 (24): 2531–2541. doi : 10.1056/NEJMoa055229 . PMID  16775234.
  5. ^ Курцрок Р., Кантарджян Х. М., Друкер Б. Дж., Талпаз М. (май 2003 г.). «Филадельфийские хромосомно-положительные лейкемии: от основных механизмов до молекулярной терапии». Annals of Internal Medicine . 138 (10): 819–830. doi :10.7326/0003-4819-138-10-200305200-00010. PMID  12755554. S2CID  25865321.
  6. ^ Melo JV (май 1996). «Молекулярная биология хронического миелоидного лейкоза». Leukemia . 10 (5): 751–756. PMID  8656667.
  7. ^ "Gene entry for BCR". NCBI Gene . Получено 21 января 2020 г.
  8. ^ Advani AS, Pendergast AM (август 2002 г.). «Варианты Bcr-Abl: биологические и клинические аспекты». Leukemia Research . 26 (8): 713–720. doi :10.1016/s0145-2126(01)00197-7. PMID  12191565.
  9. ^ ab Pakakasama S, Kajanachumpol S, Kanjanapongkul S, Sirachainan N, Meekaewkunchorn A, Ningsanond V, Hongeng S (август 2008 г.). "Простая мультиплексная ОТ-ПЦР для определения общих транскриптов слияния при остром лейкозе у детей". Международный журнал лабораторной гематологии . 30 (4): 286–291. doi : 10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x . PMID  18665825.
  10. ^ Lichty BD, Keating A, Callum J, Yee K, Croxford R, Corpus G, et al. (декабрь 1998 г.). «Экспрессия p210 и p190 BCR-ABL из-за альтернативного сплайсинга при хронической миелоидной лейкемии». British Journal of Haematology . 103 (3): 711–715. doi : 10.1046/j.1365-2141.1998.01033.x . PMID  9858221.
  11. ^ Nagar B, Hantschel O, Young MA, Scheffzek K, Veach D, Bornmann W и др. (март 2003 г.). «Структурная основа аутоингибирования тирозинкиназы c-Abl». Cell . 112 (6): 859–871. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00194-6 . PMID  12654251.
  12. ^ Sattler M, Griffin JD (апрель 2001 г.). «Механизмы трансформации онкогеном BCR/ABL». Международный журнал гематологии . 73 (3): 278–291. doi :10.1007/BF02981952. PMID  11345193. S2CID  20999134.
  13. ^ Warsch W, Walz C, Sexl V (сентябрь 2013 г.). «JAK на все руки: JAK2-STAT5 как новые терапевтические цели при хроническом миелоидном лейкозе BCR-ABL1+». Кровь . 122 (13): 2167–2175. doi : 10.1182/blood-2014-04-567289 . PMID  23926299.
  14. ^ Hantschel O (февраль 2015 г.). «Нацеливание BCR-ABL и JAK2 при Ph+ ALL». Blood . 125 (9): 1362–1363. doi : 10.1182/blood-2014-12-617548 . PMID  25721043.
  15. ^ Haylock DN, Nilsson SK (сентябрь 2006 г.). «Остеопонтин: мост между костью и кровью». British Journal of Haematology . 134 (5): 467–474. doi : 10.1111/j.1365-2141.2006.06218.x . PMID  16848793.
  16. ^ Bandyopadhyay G, Biswas T, Roy KC, Mandal S, Mandal C, Pal BC и др. (октябрь 2004 г.). «Хлорогеновая кислота ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl и запускает митоген-активируемый протеинкиназой апоптоз p38 в хронических миелогенных лейкозных клетках». Blood . 104 (8): 2514–2522. doi : 10.1182/blood-2003-11-4065 . PMID  15226183.
  17. ^ Skorski T, Kanakaraj P, Ku DH, Nieborowska-Skorska M, Canaani E, Zon G и др. (июнь 1994 г.). «Отрицательная регуляция активности p120GAP GTPase, способствующей активности p210bcr/abl: значение для RAS-зависимого роста клеток с положительной хромосомой Филадельфии». Журнал экспериментальной медицины . 179 (6): 1855–1865. doi :10.1084/jem.179.6.1855. PMC 2191514. PMID  8195713 . 
  18. ^ Steelman LS, Pohnert SC, Shelton JG, Franklin RA, Bertrand FE, McCubrey JA (февраль 2004 г.). "JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt и BCR-ABL в прогрессии клеточного цикла и лейкемогенезе". Leukemia . 18 (2): 189–218. doi : 10.1038/sj.leu.2403241 . PMID  14737178.
  19. ^ Burke BA, Carroll M (июнь 2010 г.). «BCR-ABL: многогранный промотор мутации ДНК при хроническом миелоидном лейкозе». Leukemia . 24 (6): 1105–1112. doi :10.1038/leu.2010.67. PMC 4425294 . PMID  20445577. 
  20. ^ "Тирозинкиназа c-Abl реагирует на повреждение ДНК, активируя взаимодействующую с гомеодоменом протеинкиназу 2". Журнал биологической химии . 290 (27): 16489. 2015. doi : 10.1074/jbc.p114.628982 . PMC 4505403 . 
  21. ^ Kipreos ET, Wang JY (апрель 1992 г.). «Связывание тирозинкиназы c-Abl с ДНК, регулируемое клеточным циклом». Science . 256 (5055): 382–385. Bibcode :1992Sci...256..382K. doi :10.1126/science.256.5055.382. PMID  1566087. S2CID  29228735.
  22. ^ Qazi S, Uckun FM (декабрь 2013 г.). «Частота и биологическое значение делеций гена IKZF1/Ikaros при остром лимфобластном лейкозе у детей с отрицательной и положительной по Филадельфийской хромосоме предшественниками В-клеток». Haematologica . 98 (12): e151–e152. doi :10.3324/haematol.2013.091140. PMC 3856976 . PMID  24323986. 
  23. ^ Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (сентябрь 2000 г.). «Структурный механизм ингибирования STI-571 тирозинкиназы Абельсона». Science . 289 (5486): 1938–1942. Bibcode :2000Sci...289.1938S. doi :10.1126/science.289.5486.1938. PMID  10988075. S2CID  957274.
  24. ^ Нимманапалли Р., Бхалла К. (декабрь 2002 г.). «Новые таргетные методы лечения острых лейкозов, положительных по Bcr-Abl: помимо STI571». Онкоген . 21 (56): 8584–8590. дои : 10.1038/sj.onc.1206086 . ПМИД  12476305.
  25. ^ Dan S, Naito M, Tsuruo T (август 1998). "Избирательная индукция апоптоза в клетках хронического миелогенного лейкоза с положительной хромосомой Филадельфии ингибитором тирозинкиназы BCR - ABL, CGP 57148". Cell Death and Differentiation . 5 (8): 710–715. doi : 10.1038/sj.cdd.4400400 . PMID  10200527.
  26. ^ Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P и др. (март 2015 г.). «Акситиниб эффективно ингибирует BCR-ABL1(T315I) с отчетливой конформацией связывания». Nature . 519 (7541): 102–105. Bibcode :2015Natur.519..102P. doi :10.1038/nature14119. PMID  25686603. S2CID  4389086.
  27. ^ "FDA одобряет препарат Novartis Scemblix (asciminib) с новым механизмом действия для лечения хронического миелоидного лейкоза". Novartis (пресс-релиз) . Получено 29 октября 2021 г.
  28. ^ Leoni V, Biondi A (2015). «Ингибиторы тирозинкиназы при BCR-ABL-положительном остром лимфобластном лейкозе». Haematologica . 100 (3): 295–9. doi :10.3324/haematol.2015.124016. PMC 4349266. PMID  25740105 . 
  29. ^ abc "История и достижения". Институт медицинских исследований Ланкенау .
  30. ^ Fox Chase Cancer Center (2015-12-03). "50-я годовщина открытия Филадельфийской хромосомы". Архивировано из оригинала 2016-04-02 . Получено 2011-06-28 . {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  31. ^ "Национальная академия наук". Science . 132 (3438): 1488–1501. Ноябрь 1960. Bibcode : 1960Sci...132.1488.. doi : 10.1126/science.132.3438.1488. PMID  17739576.
  32. ^ Rowley JD (июнь 1973 г.). «Письмо: Новая последовательная хромосомная аномалия при хроническом миелоидном лейкозе, выявленная с помощью флуоресценции хинакрина и окрашивания по Гимзе». Nature . 243 (5405): 290–293. Bibcode :1973Natur.243..290R. doi :10.1038/243290a0. PMID  4126434. S2CID  26726071.
  33. ^ Дрейфус С. (2011-02-07). «Матриарх современной генетики рака». New York Times .

Внешние ссылки