stringtranslate.com

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Тяжелый комбинированный иммунодефицит ( ТКИД ), ​​также известный как агаммаглобулинемия швейцарского типа , представляет собой редкое генетическое заболевание , характеризующееся нарушением развития функциональных Т- и В-клеток , вызванное многочисленными генетическими мутациями, которые приводят к различным клиническим проявлениям. [2] SCID включает в себя дефектный ответ антител вследствие либо прямого участия B-лимфоцитов , либо неправильной активации B-лимфоцитов из-за нефункциональных Т-хелперов . [3] Следовательно, оба «плеча» (В-клетки и Т-клетки) адаптивной иммунной системы повреждаются из-за дефекта в одном из нескольких возможных генов . ТКИН является наиболее тяжелой формой первичного иммунодефицита [4] , и в настоящее время известно как минимум девять различных генов, мутации в которых приводят к той или иной форме ТКИН. [5] Она также известна как болезнь мальчика-пузыря и болезнь ребенка-пузыря , потому что ее жертвы чрезвычайно уязвимы к инфекционным заболеваниям , а некоторые из них, такие как Дэвид Веттер , прославились тем, что жили в стерильной среде. ТКИД является результатом настолько сильного ослабления иммунной системы, что ее считают практически отсутствующей.

Пациенты с ТКИД обычно страдают от тяжелых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций в раннем возрасте и часто имеют интерстициальное заболевание легких, хроническую диарею и задержку в развитии. [3] Часто наблюдаются ушные инфекции , рецидивирующая пневмоцистная пневмония (ранее carinii ) и обильный кандидоз полости рта . Эти дети, если их не лечить, обычно умирают в течение одного года из-за тяжелых рецидивирующих инфекций, если им не была проведена успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или генная терапия в клинических испытаниях. [6]

Классификация

Диагностика

Ранняя диагностика ТКИД обычно затруднена из-за необходимости применения передовых методов скрининга. Некоторые симптомы могут указывать на возможность ТКИД у ребенка, например, семейный анамнез детской смертности, хронический кашель, гиперинфляция легких и персистирующие инфекции. Общий подсчет лимфоцитов в крови часто считается надежным способом диагностики ТКИД, но более высокое количество лимфоцитов в детстве может повлиять на результаты. Клиническая диагностика на основе генетических дефектов также является возможной диагностической процедурой, применяемой в Великобритании. [12]

Некоторые ТКИД можно обнаружить путем секвенирования ДНК плода, если имеется известная история заболевания. В противном случае ТКИД не диагностируется примерно до шестимесячного возраста, на что обычно указывают рецидивирующие инфекции. Задержка в выявлении обусловлена ​​тем, что новорожденные несут антитела своей матери в течение первых нескольких недель жизни, а дети с ТКИД выглядят нормально. [ нужна цитата ]

Скрининг новорожденных

В некоторых странах всех новорожденных проверяют на ТКИД в рамках обычного скрининга новорожденных . По состоянию на сентябрь 2022 года известный процент обследованных новорожденных увеличился во всем мире: 100% в США, 78% в Европе, 32% в Латинской Америке, 26% на Ближнем Востоке и в Северной Африке, 13% в Азии. Тихоокеанский регион и 0% в Центральной Америке. Внедрение скрининга новорожденных и генетического тестирования во многих странах позволило раннее выявление и лечение до развития тяжелых инфекций, что постепенно улучшило пятилетнюю выживаемость новорожденных с ТКИД примерно до 90%. Во всех штатах США [13] проводится скрининг на SCID у новорожденных с использованием количественной ПЦР в реальном времени для измерения концентрации кругов вырезания Т-клеточных рецепторов . [14]

Уход

Наиболее распространенным методом лечения ТКИН является трансплантация костного мозга , которая оказалась очень успешной с использованием соответствующего родственного или неродственного донора или полусовпадающего донора, которым может быть любой из родителей. Полусовпадающий тип трансплантата называется гаплоидентичным. Гаплоидентичные трансплантаты костного мозга требуют, чтобы донорский костный мозг был лишен всех зрелых Т-клеток, чтобы избежать возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). [15] Следовательно, функциональной иммунной системе требуется больше времени для развития у пациента, получившего гаплоидентичный трансплантат костного мозга, по сравнению с пациентом, получающим подобранный трансплантат. Первым зарегистрированным случаем успешной трансплантации был ребенок-пациент из Испании, который был интернирован в Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга в 1982 году в Нью-Йорке. [15] Дэвид Веттер , оригинальный «мальчик-пузырь», также перенес одну из первых трансплантаций, но в конечном итоге умер из-за непроверенного вируса Эпштейна-Барра (в то время тесты не были доступны) в его недавно пересаженном костном мозге из его сестра, непревзойденный донор костного мозга. Сегодня трансплантации, сделанные в первые три месяца жизни, имеют высокий уровень успеха. Врачи также добились определенных успехов в внутриутробной трансплантации, проведенной до рождения ребенка, а также в использовании пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет плоду развить функциональную иммунную систему в стерильной среде матки; [16] , однако такие осложнения, как РТПХ, было бы трудно обнаружить или вылечить, если бы они возникли. [17]

Совсем недавно генная терапия была предпринята в качестве альтернативы трансплантации костного мозга. Трансдукция недостающего гена в гемопоэтические стволовые клетки с использованием вирусных векторов тестируется при ADA SCID и X-сцепленном SCID. В 1990 году четырехлетняя Ашанти ДеСильва стала первым пациентом, прошедшим успешную генную терапию. Исследователи собрали образцы крови ДеСильвы, выделили некоторые из ее лейкоцитов и использовали ретровирус, чтобы вставить в них здоровый ген аденозиндезаминазы (АДА). Эти клетки затем были введены обратно в ее тело и начали экспрессировать нормальный фермент. Это, дополненное еженедельными инъекциями АДА, исправило ее дефицит. Однако одновременное лечение инъекциями ADA может ухудшить успех генной терапии, поскольку трансдуцированные клетки не будут иметь селективного преимущества в пролиферации, если нетрансдуцированные клетки могут выжить в присутствии инъецированной ADA. [18]

Дэвид Веттер внутри своего защитного «пузыря».

В 2000 году «успех» генной терапии привел к тому, что у пациентов с ТКИД появилась функциональная иммунная система. Эти испытания были остановлены, когда было обнаружено, что у двух из десяти пациентов в одном исследовании развилась лейкемия в результате внедрения ретровируса, несущего ген, рядом с онкогеном . В 2007 году у четырех из десяти пациентов развилась лейкемия. [19] Работа, направленная на улучшение генной терапии, в настоящее время сосредоточена на модификации вирусного вектора для снижения вероятности онкогенеза и использовании нуклеаз с цинковыми пальцами для дальнейшей целевой вставки генов. [20] В ходе испытаний ADA-SCID, который не затрагивает ген гамма-с , который может быть онкогенным при экспрессии ретровирусом, еще не было зарегистрировано ни одного случая лейкемии .

Начиная с лечения Ашанти ДеСильвы в 1990 году, которое считалось первым успехом генной терапии до 2014 года, около 60 пациентов прошли лечение от ADA-SCID или X-SCID [21] с использованием ретровирусных векторов . Как упоминалось ранее, возникновение случаев лейкемии заставило исследователей внести изменения для повышения безопасности. [22] В 2019 году о новом методе использования измененной версии вируса ВИЧ в качестве лентивирусного вектора было сообщено при лечении восьми детей с X-SCID, [23] [24] [25] [6] , а в 2021 году тот же метод был использован у 50 детей с ADA-SCID, получив положительные результаты у 48 из них. [26] [27] [28]

Существуют также некоторые нелечебные методы лечения ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров, чтобы избежать физического контакта с другими людьми и изолировать пациента от любых вредных патогенов, присутствующих во внешней среде. [29] Другим неизлечимым методом лечения пациентов с ADA-SCID является заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят полиэтиленгликоль-связанную аденозиндезаминазу (ПЭГ-АДА), которая метаболизирует токсичные субстраты фермента ADA и предотвращает их накопление. . [18] Лечение PEG-ADA может использоваться для восстановления функции Т-клеток в краткосрочной перспективе, достаточной для устранения любых существующих инфекций, прежде чем приступить к радикальному лечению, такому как трансплантация костного мозга. [30]

Эпидемиология

Наиболее часто упоминаемая цифра распространенности ТКИД составляет около одного на 100 000 рождений, хотя некоторые считают, что это заниженная оценка истинной распространенности; [31] по некоторым оценкам, уровень распространенности достигает одного на 50 000 живорождений. [3] В Австралии зарегистрирована цифра примерно один из 65 000 живорождений . [32]

Из-за особой генетической природы ТКИД более высокая распространенность может быть обнаружена в определенных регионах и связанных с ними культурах, где наблюдается более высокий уровень кровнородственных спариваний. [33] Марокканское исследование показало, что кровное родство наблюдалось в 75% семей марокканских пациентов с ТКИД . [34]

Недавние исследования показывают, что один из каждых 2500 детей населения Навахо наследует тяжелый комбинированный иммунодефицит. Это заболевание является основной причиной болезней и смертности среди детей навахо . [9] Продолжающиеся исследования показывают схожую генетическую структуру среди родственного народа апачей . [10]

ТКИД у животных

Мыши SCID использовались и до сих пор используются в исследованиях болезней, вакцин и трансплантации, особенно в качестве животных моделей для проверки безопасности новых вакцин или терапевтических агентов у людей с ослабленной иммунной системой. Мыши SCID также служат полезной животной моделью при изучении иммунной системы человека и ее взаимодействия с болезнями, инфекциями и раком. [35] Например, нормальные линии мышей могут быть смертельно облучены, убивая все быстро делящиеся клетки. Этим мышам затем проводят трансплантацию костного мозга от доноров SCID, что позволяет произойти приживлению мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC). Этот метод можно использовать для изучения того, могут ли мыши с отсутствием Т-клеток осуществлять гемопоэз после получения РВМС человека. [36]

Рецессивный ген , клинические признаки которого схожи с человеческими, поражает арабскую лошадь . Это заболевание остается смертельным, поскольку лошадь неизбежно заболевает оппортунистической инфекцией в течение первых четырех-шести месяцев жизни. [37] Однако носителей, которые сами не подвержены заболеванию, можно выявить с помощью теста ДНК . Таким образом, тщательная практика разведения может избежать риска рождения больного жеребенка . [38]

Еще одним животным с хорошо охарактеризованной патологией ТКИН является собака. Известны две формы: Х-сцепленный SCID у бассет-хаундов , который имеет сходную онтологию с X-SCID у человека [39] и аутосомно-рецессивная форма, наблюдаемая у одной линии джек-рассел-терьеров , которая сходна с SCID у арабских лошадей и мышей. . [40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Рапини, Рональд П.; Болонья, Жан Л.; Хориццо, Джозеф Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Сент-Луис: Мосби. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ^ Бург М., Дженнери А.Р. (2011). «Учебная статья: Расширение клинико-иммунологического спектра тяжелого комбинированного иммунодефицита». Eur J Педиатр . 170 (5): 561–571. дои : 10.1007/s00431-011-1452-3. ПМК 3078321 . ПМИД  21479529. 
  3. ^ abc Алой Г., Джардано Г., Валентино Л., Майо Ф., Галло В., Эспозито Т., Наддеи Р., Чирилло Э., Пигната С. (2012). «Тяжелые комбинированные иммунодефициты: новые и старые сценарии». Int Rev Иммунол . 31 (1): 43–65. дои : 10.3109/08830185.2011.644607. PMID  22251007. S2CID  24088244.
  4. ^ Кавазанна-Кальво М., Хасейн-Бей С., Йейтс Ф., де Виллартай Дж. П., Ле Дейст Ф., Фишер А. (2001). «Генная терапия тяжелых комбинированных иммунодефицитов». Джей Джин Мед . 3 (3): 201–206. doi : 10.1002/1521-2254(200105/06)3:3<201::AID-JGM195>3.0.CO;2-Z . ПМИД  11437325.
  5. ^ Бакли Р. (2003). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Анну Рев Иммунол . 22 : 625–655. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614. ПМИД  15032591.
  6. ^ Аб Рор, Карен (17 апреля 2019 г.). «Генная терапия восстанавливает иммунитет у детей раннего возраста с редким иммунодефицитным заболеванием». Национальные институты здравоохранения (NIH) . Проверено 4 июня 2020 г.
  7. ^ Хак И.Дж., Стейнберг Л.Дж., Хёниг М. и др. (2007). «Полиморфизмы цитокинов, ассоциированные с РТПХ, не связаны с синдромом Оменна, а не с ТБ-ТКИД у пациентов с дефектами генов RAG». Клин. Иммунол . 124 (2): 165–9. дои : 10.1016/j.clim.2007.04.013. ПМИД  17572155.
  8. ^ Песу М., Кандотти Ф., Хуса М., Хофманн С.Р., Нотаранжело Л.Д., О'Ши Дж.Дж. (2005). «Jak3, тяжелый комбинированный иммунодефицит и новый класс иммунодепрессантов». Иммунол. Преподобный . 203 : 127–42. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID  15661026. S2CID  20684919.
  9. ^ ab «Новости из индейской страны. Редкая и когда-то загадочная болезнь заставляет родителей навахо справляться с ситуацией». Архивировано из оригинала 19 апреля 2012 года . Проверено 1 марта 2008 г.
  10. ^ Аб Ли Л., Мошоус Д., Чжоу Ю. и др. (2002). «Мутация-основательница Artemis, SNM1-подобного белка, вызывает SCID у коренных американцев, говорящих на атабаскском языке». Дж. Иммунол . 168 (12): 6323–9. дои : 10.4049/jimmunol.168.12.6323 . ПМИД  12055248.
  11. ^ Энн Эсгерра, Z; Ватанабэ, Г; Окицу, Калифорния; Се, CL; Либер, MR (апрель 2020 г.). «Химическое ингибирование ДНК-PKcs по сравнению с генетической мутацией: влияние на этапы репарации соединений рекомбинации V (D) J». Молекулярная иммунология . 120 : 93–100. doi :10.1016/j.molimm.2020.01.018. ПМК 7184946 . ПМИД  32113132. 
  12. ^ Дженнери, А; Кант, А. (март 2001 г.). «Диагностика тяжелого комбинированного иммунодефицита». Дж. Клин Патол . 54 (3): 191–195. дои :10.1136/jcp.54.3.191. ПМЦ 1731376 . ПМИД  11253129. 
  13. ^ ван дер Бург, Мирьям; Махлауи, Низар; Гаспар, Юбер Бобби; Пай, Сун-Юн (18 сентября 2019 г.). «Универсальный скрининг новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)». Границы в педиатрии . 7 : 373. дои : 10.3389/fped.2019.00373 . ISSN  2296-2360. ПМК 6759820 . ПМИД  31620409. 
  14. ^ «Национальный отчет о состоянии скрининга новорожденных» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 16 ноября 2019 г. Проверено 15 ноября 2016 г.
  15. ^ аб Чинен Дж., Бакли Р.Х. (2010). «Трансплантационная иммунология: твердые органы и костный мозг». J. Клиника аллергии. Иммунол. 125 (2 Приложение 2): С324-35.
  16. ^ Викерс, Питер С. (2009). Тяжелый комбинированный иммунодефицит: ранняя госпитализация и изоляция. Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья, 29–47. ISBN 978-0-470-74557-1 . 
  17. ^ Бакли Р.Х. (2004). «Молекулярные дефекты при тяжелом комбинированном иммунодефиците человека и подходы к восстановлению иммунитета». Анну. Преподобный Иммунол . 22 (1): 625–655. doi :10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614. ПМИД  15032591.
  18. ^ аб Фишер А, Хасейн-Бей С, Каваццана-Кальво М (2002). «Генная терапия тяжелых комбинированных иммунодефицитов». Нат Рев Иммунол . 2 (8): 615–621. дои : 10.1038/nri859. PMID  12154380. S2CID  39791932.
  19. ^ Пресс-релиз. Архивировано 29 сентября 2007 г. в Wayback Machine Европейского общества генной терапии.
  20. ^ Каваццана-Кальво М, Фишер А (2007). «Генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита: мы уже там?». J. Clin. Invest . 117 (6): 1456–1465. doi : 10.1172/jci30953. PMC 1878528. PMID 17549248  . 
  21. ^ Каваццана-Кальво, Марина; Фишер, Ален; Хасейн-бей-Абина, Салима; Аюти, Алессандро (октябрь 2012 г.). «Генная терапия первичных иммунодефицитов: Часть 1». Современное мнение в иммунологии . 24 (5): 580–584. дои : 10.1016/j.coi.2012.08.008. ISSN  1879-0372. ПМИД  22981681.
  22. ^ «Почему генная терапия вызвала лейкемию у некоторых пациентов с синдромом мальчика в пузыре» . ScienceDaily . Проверено 19 июля 2021 г.
  23. ^ Мамкарц, Эвелина; Чжоу, Шэн; Локки, Тимоти; Абдельсамед, Хосам; Кросс, Шейн Дж.; Канг, Голянь; Ма, Чжицзюнь; Кондори, Хосе; Дауди, Джола; Триплетт, Брэндон; Ли, Чен (18 апреля 2019 г.). «Лентивирусная генная терапия в сочетании с низкими дозами бусульфана у младенцев с SCID-X1». Медицинский журнал Новой Англии . 380 (16): 1525–1534. doi : 10.1056/NEJMoa1815408. ISSN  0028-4793. ПМК 6636624 . ПМИД  30995372. 
  24. ^ «ВИЧ использовался для лечения болезни« мальчика-пузыря »» . Новости BBC . 17 апреля 2019 г. Проверено 19 июля 2021 г.
  25. ^ Питтман, Джессика Равиц, Джон Дэвид. «Эти ученые, возможно, нашли лекарство от болезни «мальчика-пузыря»». Смитсоновский журнал . Проверено 19 июля 2021 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  26. ^ Кон, Дональд Б.; Бут, Клэр; Шоу, Кит Л.; Сюй-Бэйфорд, Цзиньхуа; Гарабедян, Элизабет; Тревизан, Валентина; Карбонаро-Саррачино, Дениз А.; Сони, Каджал; Терразас, Дайна; Снелл, Кэти; Икеда, Алан (27 мая 2021 г.). «Аутологичная лентивирусная генная терапия ex vivo при дефиците аденозиндезаминазы». Медицинский журнал Новой Англии . 384 (21): 2002–2013. дои : 10.1056/NEJMoa2027675. ISSN  0028-4793. ПМК 8240285 . ПМИД  33974366. 
  27. ^ говорит Крис (11 мая 2021 г.). «Вирус СПИДа, используемый в генной терапии для лечения болезни« ребенка-пузыря »». СТАТ . Проверено 19 июля 2021 г.
  28. ^ «Генная терапия восстанавливает иммунную функцию у детей с редким иммунодефицитом». Национальные институты здравоохранения (NIH) . 11 мая 2021 г. Проверено 19 июля 2021 г.
  29. ^ Тамарофф М.Х., Нир Ю., Стрейкер Н. (1986). «Дети, воспитанные в среде обратной изоляции: влияние на когнитивное и эмоциональное развитие». Дж. Аутизм Дев. Разлад . 16 (4): 415–424. дои : 10.1007/bf01531708. PMID  3804957. S2CID  30045420.
  30. ^ Ван дер Бург, М; Дженнери, Арканзас (2011). «Учебная статья. Расширение клинико-иммунологического спектра тяжелого комбинированного иммунодефицита». Евро. Ж. Педиатр . 170 (5): 561–571. дои : 10.1007/s00431-011-1452-3. ПМК 3078321 . ПМИД  21479529. 
  31. ^ «Скрининг новорожденных на первичный иммунодефицит».
  32. ^ Йи А., Де Рэвин СС, Эллиотт Э., Зиглер Дж. Б. (2008). «Тяжелый комбинированный иммунодефицит: национальное эпиднадзорное исследование». Детский Аллергический Иммунол . 19 (4): 298–302. дои : 10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID  18221464. S2CID  26379956.
  33. ^ Егане М, Хейдарзаде М, Пурпак З, Парване Н, Резаи Н, Гарагозлу М, Мовахед М, Шабестари М.С., Мамиши С., Агамохаммади А, Мойн М (2008). «Тяжелый комбинированный иммунодефицит: группа из 40 пациентов». Детский Аллергический Иммунол . 19 (4): 303–306. дои : 10.1111/j.1399-3038.2007.00647.x. PMID  18093084. S2CID  29466366.
  34. ^ Эль-Маатауи О, Айлал Ф, Нааман Х, Бенсайен И, Джеддан Л, Фаруки Б, Бенслиман А, Джилали Н, Удгири М, Бусфиха А (2011). «Иммунофенотипирование тяжелого комбинированного иммунодефицита в Марокко». IBS J Sci . 26 (4): 161–164. doi :10.1016/j.immbio.2011.05.002.
  35. ^ Оуэн, Джудит; Пунт, Дженни (2013). Куби Иммунология . Нью-Йорк: WH Freeman and Company.
  36. ^ Любин, Идо; Сигалл, Гарри; Эрлих, Порат; Дэвид, Магда; Маркус, Хадар; Огонь, Гил; Буракова Татьяна; Кулова, Лидия; Рейснер, Яир (15 октября 1995 г.). «Превращение нормальных крыс в Scid-подобных животных посредством трансплантации костного мозга от Scid-доноров позволяет приживлять мононуклеарные клетки периферической крови человека». Трансплантация . 60 (7): 740–747. дои : 10.1097/00007890-199510150-00022 . PMID  7570987 – через журналы.lww.com.
  37. ^ «FOAL.org, организация, продвигающая исследования генетических смертельных заболеваний лошадей» .
  38. ^ «VetGen: Ветеринарно-генетическая служба - Лошади - Ссылки - Новый тест ДНК на тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) у арабских лошадей» . www.vetgen.com .
  39. ^ Хентхорн П.С., Сомберг Р.Л., Фимиани В.М., Пак Дж.М., Паттерсон Д.Ф., Фельсбург П.Дж. (1994). «Микроделеция гамма-гена IL-2R демонстрирует, что тяжелый комбинированный иммунодефицит собак, сцепленный с Х-хромосомой, является гомологом заболевания человека». Геномика . 23 (1): 69–74. дои : 10.1006/geno.1994.1460 . ПМИД  7829104.
  40. ^ Перриман Л.Е. (2004). «Молекулярная патология тяжелого комбинированного иммунодефицита у мышей, лошадей и собак». Ветеринар. Патол . 41 (2): 95–100. дои : 10.1354/vp.41-2-95. PMID  15017021. S2CID  38273912.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки