УБЭ3А

Ген, кодирующий белок у человека разумного

Убиквитин-протеинлигаза E3A (UBE3A), также известная как E6AP, убиквитин-протеинлигаза (E6AP) представляет собой фермент , который у человека кодируется геном UBE3A . Этот фермент участвует в нацеливании белков на деградацию внутри клеток .

Деградация белков — это нормальный процесс, который удаляет поврежденные или ненужные белки и помогает поддерживать нормальные функции клеток. Убиквитинпротеинлигаза E3A присоединяет небольшой маркерный белок, называемый убиквитином, к белкам, которые должны быть расщеплены. Клеточные структуры, называемые протеасомами , распознают и переваривают белки, меченные убиквитином.

Модель столкновения UBE3A

Обе копии гена UBE3A активны в большинстве тканей организма. Однако в большинстве нейронов обычно активна только копия, унаследованная от матери человека (материнская копия); это известно как отцовский импринтинг . Недавние данные показывают, что по крайней мере некоторые глиальные клетки и нейроны могут проявлять двуаллельную экспрессию UBE3A . ^{[5] [6]} Таким образом, необходима дальнейшая работа для составления полной карты импринтинга UBE3A у людей и модельных организмов, таких как мыши. Считается, что замалчивание Ube3a на отцовском аллеле происходит через часть Ube3a-ATS lincRNA , называемую «LNCAT» ^[7] (большой некодирующий антисмысловой транскрипт).

Ген UBE3A расположен на длинном (q) плече хромосомы 15 между положениями 11 и 13, от пары оснований 23 133 488 до пары оснований 23 235 220.

Клиническое значение

Мутации в гене UBE3A ответственны за некоторые случаи синдрома Ангельмана и синдрома Прадера-Вилли . Большинство этих мутаций приводят к образованию аномально короткой и нефункциональной версии убиквитинпротеинлигазы E3A. Поскольку копия гена, унаследованная от отца человека (отцовская копия), обычно неактивна в мозге, мутация в оставшейся материнской копии предотвращает выработку любого фермента в мозге. Эта потеря функции фермента, вероятно, является причиной характерных особенностей этих двух состояний. ^{[ нужна цитата ]}

Ген UBE3A находится в хромосомной области человека 15q11-13 . Другие аномалии в этом участке хромосомы 15 также могут вызывать синдром Ангельмана. Эти хромосомные изменения включают делеции, перестройки ( транслокации ) генетического материала и другие аномалии. Подобно мутациям внутри гена, эти хромосомные изменения предотвращают выработку любой функциональной убиквитинпротеинлигазы E3A в мозге.

UBE3A связывается с белком E6 некоторых штаммов ВПЧ . Это взаимодействие способствует полиубиквитинированию и последующей деградации гена-супрессора опухоли р53 , тем самым обеспечивая иммортализацию инфицированных клеток. ^[8] Штаммы ВПЧ с такой способностью имеют более высокий риск возникновения рака, связанного с ВПЧ . UBE3A также известен как E6AP или E6-ассоциированный белок в связи с этим механизмом.

Взаимодействия

Было показано, что UBE3A взаимодействует с:

• БЛК , ^[9]
• Лкк , ^[9]
• МСМ7 , ^[10]
• МЕСР2 , ^[11]
• Рецептор прогестерона , ^[12]
• ТСК2 , ^{[13] [14]}
• УБЭ2Д1 , ^{[15] [16]}
• УБЭ2Д2 , ^{[17] [18]}
• УБЭ2Л3 , ^{[15] [17] [19]}
• UBQLN1 , ^[20] и
• УБКЛН2 . ^[20]

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000114062 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025326 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Джонс К.А., Хан Дж.Э., ДеБрейн Дж.П., Филпот Б.Д. (июнь 2016 г.). «Постоянная нейрональная экспрессия Ube3a в супрахиазматическом ядре мышей с моделью синдрома Ангельмана». Научные отчеты . 6 (1): 28238. Бибкод : 2016NatSR...628238J. дои : 10.1038/srep28238. ПМЦ 4910164 . ПМИД  27306933. 
6. Гриер, доктор медицинских наук, Карсон Р.П., Лагранж А.Х. (20 апреля 2015 г.). «К более широкому взгляду на Ube3a в мышиной модели синдрома Ангельмана: экспрессия в головном мозге, спинном мозге, седалищном нерве и глиальных клетках». ПЛОС ОДИН . 10 (4): e0124649. Бибкод : 2015PLoSO..1024649G. дои : 10.1371/journal.pone.0124649 . ПМК 4403805 . ПМИД  25894543. 
7. Рунте М., Хюттенхофер А., Гросс С., Кифманн М., Хорстемке Б., Бьютинг К. (ноябрь 2001 г.). «Транскрипт IC-SNURF-SNRPN служит хозяином для множества малых видов ядрышковой РНК и антисмысловой РНК для UBE3A». Молекулярная генетика человека . 10 (23): 2687–700. дои : 10.1093/hmg/10.23.2687. ПМИД  11726556.
8. Леу М., Д'Абрамо СМ, Аршамбо Дж (2009). «Молекулярные механизмы канцерогенеза, индуцированного вирусом папилломы человека». Геномика общественного здравоохранения . 12 (5–6): 268–280. дои : 10.1159/000214918. ISSN  1662-4246. ПМЦ 4654617 . ПМИД  19684440. 
9. Ода Х., Кумар С., Хоули П.М. (август 1999 г.). «Регуляция тирозинкиназы Blk семейства Src посредством убиквитинирования, опосредованного E6AP». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (17): 9557–62. Бибкод : 1999PNAS...96.9557O. дои : 10.1073/pnas.96.17.9557 . ПМК 22247 . ПМИД  10449731. 
10. Кюне С., Бэнкс Л. (декабрь 1998 г.). «E3-убиквитинлигаза / E6-AP связывает многокопийный поддерживающий белок 7 с путем убиквитинирования с помощью нового мотива - L2G-бокса». Журнал биологической химии . 273 (51): 34302–9. дои : 10.1074/jbc.273.51.34302 . ПМИД  9852095.
11. Ким С., Чахрур М., Бен-Шачар С., Лим Дж. (июль 2013 г.). «Ube3a/E6AP участвует в подмножестве функций MeCP2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 437 (1): 67–73. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.06.036. ПМИД  23791832.
12. Наваз З., Лонард Д.М., Смит К.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж. , О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок E6-AP, связанный с синдромом Ангельмана, является коактиватором суперсемейства ядерных рецепторов гормонов». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1182. ПМЦ 116047 . ПМИД  9891052. 
13. Лу Z, Ху X, Ли Y, Чжэн L, Чжоу Y, Цзян Х, Нин Т, Басанг Z, Чжан С, Кэ Ю (август 2004 г.). «Вмешательство онкопротеина вируса папилломы человека 16 E6 в сигнальный путь инсулина путем связывания с туберином». Журнал биологической химии . 279 (34): 35664–70. дои : 10.1074/jbc.M403385200 . ПМИД  15175323.
14. Чжэн Л, Дин Х, Лу З, Ли Ю, Пан Ю, Нин Т, Кэ Ю (март 2008 г.). «Е3-убиквитинлигаза E6AP-опосредованный оборот TSC2 в присутствии и в отсутствие HPV16 E6». Гены в клетки . 13 (3): 285–94. дои : 10.1111/j.1365-2443.2008.01162.x . ПМИД  18298802.
15. Нубер У, Шварц С, Кайзер П, Шнайдер Р, Шеффнер М (февраль 1996 г.). «Клонирование человеческих убиквитин-конъюгирующих ферментов UbcH6 и UbcH7 (E2-F1) и характеристика их взаимодействия с E6-AP и RSP5». Журнал биологической химии . 271 (5): 2795–800. дои : 10.1074/jbc.271.5.2795 . ПМИД  8576257.
16. Нубер У, Шеффнер М (март 1999 г.). «Идентификация детерминант ферментов, конъюгирующих убиквитин E2, необходимых для взаимодействия убиквитин-белок-лигазы hect E3». Журнал биологической химии . 274 (11): 7576–82. дои : 10.1074/jbc.274.11.7576 . ПМИД  10066826.
17. Анан Т, Нагата Ю, Кога Х, Хонда Ю, Ябуки Н, Миямото С, Кувано А, Мацуда И, Эндо Ф, Сая Х, Накао М (ноябрь 1998 г.). «Человеческая убиквитин-белковая лигаза Nedd4: экспрессия, субклеточная локализация и избирательное взаимодействие с убиквитин-конъюгирующими ферментами». Гены в клетки . 3 (11): 751–63. дои : 10.1046/j.1365-2443.1998.00227.x. PMID  9990509. S2CID  1653536.
18. Хатакеяма С., Дженсен Дж.П., Вайсман А.М. (июнь 1997 г.). «Субклеточная локализация и взаимодействие убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2) убиквитиновых протеинлигаз семейства HECT млекопитающих». Журнал биологической химии . 272 (24): 15085–92. дои : 10.1074/jbc.272.24.15085 . ПМИД  9182527.
19. Хуан Л., Киннукан Э., Ван Г., Боденон С., Хоули П.М., Хуибрегце Дж.М., Павлетич Н.П. (ноябрь 1999 г.). «Структура комплекса E6AP-UbcH7: понимание убиквитинирования ферментным каскадом E2-E3». Наука . 286 (5443): 1321–6. дои : 10.1126/science.286.5443.1321. ПМИД  10558980.
20. Kleijnen MF, Shih AH, Zhou P, Kumar S, Soccio RE, Kedersha NL, Gill G, Howley PM (август 2000 г.). «Белки hPLIC могут обеспечивать связь между механизмом убиквитинирования и протеасомой». Молекулярная клетка . 6 (2): 409–19. дои : 10.1016/S1097-2765(00)00040-X . ПМИД  10983987.

дальнейшее чтение

• Биттел Д.С., Кибирьева Н., Талебизаде З., Дрисколл Д.Д., Батлер М.Г. (январь 2005 г.). «Микроматричный анализ экспрессии генов/транскриптов при синдроме Ангельмана: делеция против UPD». Геномика . 85 (1): 85–91. дои : 10.1016/j.ygeno.2004.10.010. ПМК  6800218 . ПМИД  15607424.
• Кэссиди С.Б., Дайкенс Э., Уильямс Калифорния (2000). «Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана: сестринские импринтированные расстройства». Американский журнал медицинской генетики . 97 (2): 136–46. doi :10.1002/1096-8628(200022)97:2<136::AID-AJMG5>3.0.CO;2-V. ПМИД  11180221.
• Клейтон-Смит Дж., Лаан Л. (февраль 2003 г.). «Синдром Ангельмана: обзор клинических и генетических аспектов». Журнал медицинской генетики . 40 (2): 87–95. дои : 10.1136/jmg.40.2.87. ПМЦ  1735357 . ПМИД  12566516.
• Фанг П., Лев-Леман Э., Цай Т.Ф., Мацуура Т., Бентон К.С., Сатклифф Дж.С., Кристиан С.Л., Кубота Т., Холли Д.Д., Мейерс-Хейбоер Х., Ланглуа С., Грэм Дж.М., Бойтен Дж., Виллемс П.Дж., Ледбеттер Д.Х., Боде АЛ (январь 1999 г.). «Спектр мутаций UBE3A, вызывающих синдром Ангельмана» (PDF) . Молекулярная генетика человека . 8 (1): 129–35. дои : 10.1093/hmg/8.1.129 . ПМИД  9887341.
• Монкла А., Мальзак П., Ливет М.О., Фелькель М.А., Манчини Дж., Деларозьер Дж.К., Филип Н., Маттей Дж.Ф. (июль 1999 г.). «Синдром Ангельмана, возникший в результате мутации UBE3A у 14 пациентов из восьми семей: клинические проявления и генетическое консультирование». Журнал медицинской генетики . 36 (7): 554–60. дои : 10.1136/jmg.36.7.554. ПМЦ  1734398 . ПМИД  10424818.
• Уильямс, Калифорния (март 2005 г.). «Неврологические аспекты синдрома Ангельмана». Мозг и развитие . 27 (2): 88–94. doi : 10.1016/j.braindev.2003.09.014. PMID  15668046. S2CID  11172742.

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Ангельмана
• Записи OMIM о синдроме Ангельмана
• GeneCard