Uromune , также известный под своим кодовым названием разработки MV-140 , представляет собой поливалентную бактериальную вакцину , которая используется и разрабатывается для профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (ИМП). [1] [2] [3] В клинических исследованиях было обнаружено, что она снижает общее количество ИМП примерно на 70%, увеличивает показатели отсутствия ИМП примерно с 25% до 57% и увеличивает время до следующего ИМП примерно с 1,6 месяцев до 9,0 месяцев. [2] [4] [5] [6] Также было обнаружено, что она уменьшает субъективные симптомы ИМП, снижает использование антибиотиков и улучшает качество жизни . [2] [4] [5] [6] Эффективность вакцины, по-видимому, снижается со временем, что может потребовать повторного введения. [2] [5] [6] [7] Uromune используется в виде сублингвального спрея один раз в день в течение 3 месяцев. [2] [3] [5]
Побочные эффекты Уромуна считаются редкими, незначительными и обычно не связанными с лечением. [2] Уромун представляет собой инактивированную комбинацию четырех основных бактерий, которые, как известно, вызывают рецидивирующие ИМП, включая Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterococcus faecalis и Proteus vulgaris . [2] Считается, что он работает за счет повышения адаптивного иммунитета против бактерий, вызывающих ИМП. [2] [8] Он также может работать за счет повышения тренированного иммунитета против этих патогенов. [2] [8]
Uromune впервые стал доступен для клинического использования в 2010 году [2] и был впервые описан в литературе в 2012 году. [9] Он был разработан и продавался в Испании компанией Inmunotek SL [1] [10] [9] Uromune также был одобрен в Мексике и Доминиканской Республике и в настоящее время ожидает одобрения в Канаде . [2] [11] [1] Вакцина находится в стадии разработки для использования и доступна через программы специального доступа во многих других странах, включая многие европейские страны, Австралию , Новую Зеландию и Чили и другие. [1] [2] [11] Разработка и одобрение в Соединенных Штатах находятся в процессе, но, как ожидается, займут больше времени, чем в других странах. [6] [11] Uromune также изучается для других целей, помимо профилактики неосложненных рецидивирующих ИМП у взрослых. [2] Кроме того, изучается возможность повторного введения вакцины после потенциального снижения ее эффективности. [2]
Уромун используется для профилактики неосложненных рецидивирующих ИМП у взрослых. [2] Он показан специально для профилактики рецидивирующих ИМП, определяемых как ≥3 ИМП в течение 12 месяцев или ≥2 ИМП в течение 6 месяцев. [5] [3] Вакцина была описана как высокоэффективная против рецидивирующих ИМП. [10] Уромун представляет собой суспензию выбранных штаммов нескольких цельноклеточных, убитых нагреванием бактерий, включая V121 Escherichia coli (25%), V113 Klebsiella pneumoniae (25%), V125 Enterococcus faecalis (25%) и V127 Proteus vulgaris (25%), в глицерине , хлориде натрия , искусственном ананасовом ароматизаторе и воде. [2] [3] Эти бактерии вместе ответственны за большинство случаев ИМП, при этом E. coli сама по себе ответственна за 52–80% рецидивирующих ИМП. [5] [3] [4] Считается, что Уромун повышает иммунитет против бактерий, вызывающих ИМП. [2] Вакцина вводится самостоятельно в виде сублингвального спрея , два спрея по 100 мкл каждый раз в день в течение 3 месяцев. [2] [3] [5]
Европейское клиническое исследование фазы 3 , результаты которого будут опубликованы в 2021 и 2022 годах, показало, что медиана составляет 0,0 ( межквартильный размах0,0–1,0) ИМП возникли при приеме Уромуна, а медиана 3,0 ИМП ( межквартильный размах 0,5–6,0) возникла при приеме плацебо в течение 9 месяцев после 3–6-месячного периода лечения Уромуном у 240 женщин. [2] [12] [4] [13] В течение 9-месячного периода было зарегистрировано в общей сложности 249 ИМП при приеме плацебо, 80 ИМП при приеме 3-месячного Уромуна (−68% по сравнению с плацебо) и 70 ИМП (−72% по сравнению с плацебо) при приеме 6-месячного Уромуна. [4] 9-месячный показатель отсутствия ИМП составил 55,7% при лечении Уромуном в течение 3 месяцев и 58,0% при лечении Уромуном в течение 6 месяцев по сравнению с 25,0% при приеме плацебо. [2] [12] Таким образом, показатель отсутствия ИМП в этом исследовании был более чем удвоен при применении Уромуна (увеличился примерно в 2,3 раза). [2] [12] Медианное время до первой ИМП после лечения составило 275,0 дней как при 3-месячном, так и при 6-месячном применении Уромуна по сравнению с 48,0 днями при применении плацебо. [2] В субанализах исследования Уромун уменьшил общие симптомы ИМП, привел к сокращению дней приема антибиотиков и улучшил общее, общее и физическое качество жизни . [2]
Систематический обзор 2020 года выявил три клинических исследования Uromune, включая проспективное когортное исследование , ретроспективное когортное исследование и ретроспективное наблюдательное исследование , все из которых были проведены в Великобритании или Испании. [5] Для краткосрочной эффективности (≤6 месяцев) показатель отсутствия ИМП при применении Uromune составил от 63,5 до 81% по сравнению с 3–5,6% при антибактериальной терапии. [5] Для долгосрочной эффективности (>6 месяцев) показатель отсутствия ИМП составил 56,6% и 90,3%, при этом самый длительный зарегистрированный результат составил 56,6% через 15 месяцев, тогда как почти у всех пациентов, получавших ежедневную антибактериальную терапию, было по крайней мере одно ИМП через 12 и 15 месяцев. [5] Рецидив ИМП произошел в среднем через 180 дней при применении Uromune и в среднем через 19 дней при антибиотикопрофилактике . [5] Последующий обзор 2023 года пяти наблюдательных исследований с участием более 1400 женщин, включая вышеуказанные исследования, показал, что Уромун был связан с более высокими показателями отсутствия ИМП (35–58%) по сравнению с 6-месячной профилактикой антибиотиками (0%) в двух сравнительных наблюдательных исследованиях и был связан с показателями отсутствия ИМП от 33 до 78% в течение 9–24 месяцев наблюдения в трех неконтролируемых проспективных наблюдательных исследованиях. [2] [3] Аналогичным образом, в пяти наблюдательных исследованиях с участием 1408 женщин другой систематический обзор 2020 года сообщил о показателях отсутствия ИМП от 35 до 90% при применении Уромуна у 519 женщин по сравнению с показателями 0–9% при профилактике антибиотиками у 499 женщин в течение 15 месяцев. [3] [12]
В предварительном анализе одобренного Министерством здравоохранения Канады первого в Северной Америке наблюдательного исследования результаты были сопоставимы с предыдущими наблюдательными исследованиями. [2] В этом исследовании, в котором приняли участие 25 пациентов, частота ИМП снизилась на 82% в течение 9-месячного периода после вакцинации, при этом количество ИМП снизилось со среднего значения 11,5 ИМП/месяц до 2,1 ИМП/месяц, а частота отсутствия ИМП в течение этого периода составила 48% (12 из 25). [2] Через 12 месяцев 80% субъектов (20 из 25) сообщили, что у них наступило умеренное или заметное улучшение. [2] Предыдущие результаты получены в когорте до пандемии COVID-19 , и было проведено расширенное наблюдение за 64 женщинами, результаты которого опубликованы. [2] [14] [15] [16] В расширенной когорте в среднем было 6,8 ИМП/год до вакцинации, уровень отсутствия ИМП в течение 9 месяцев после вакцинации составил 40,6%, снижение уровня инфицирования составило 75,3% за этот период по сравнению с годом до вакцинации, и 80,3% сообщили об умеренном или заметном улучшении при 12-месячном наблюдении, при этом 58,1% считали себя «в основном удовлетворенными, довольными или восхищенными». [14] [15] [16] Качество жизни также улучшилось на 1,5 балла в исследовании. [14]
Было обнаружено, что риск рецидива ИМП при лечении Уромуном увеличивается со временем, что свидетельствует о постепенном прекращении действия вакцины. [5] [6] В долгосрочном проспективном наблюдательном исследовании 2022 года с участием 1003 пациентов Уромун снизил количество ИМП до 0–2 у 95,5% через 3 месяца, у 86,8% через 6 месяцев и у 54,7% через 12 месяцев. [7] На основании этих результатов повторное введение может быть оправдано и может быть изучено в будущем. [5] [6] [7] [2] Однако в исследовании 2024 года, которое было первым долгосрочным исследованием Уромуна, в котором 60% лиц прошли один курс Уромуна, а 40% прошли повторные курсы через 1–2 года после первого курса, 54% из 89 женщин и мужчин остались без ИМП через 5–9 лет после первой вакцинации. [17]
По состоянию на май 2023 года было проведено не менее восьми клинических исследований Уромуна, включая одно рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. [2] [11] [6] В этих исследованиях приняли участие более 2200 пациентов. [2] По состоянию на 2023 год Уромун получили более 40 000 пациентов, в том числе не менее 22 000 в рамках программ специального доступа. [18] [2] [11] [6]
Побочные эффекты Уромуна, как сообщается, редки и незначительны. [2] В двух сравнительных исследованиях Уромуна и антибиотиков не было зарегистрировано никаких побочных реакций с Уромуном. [2] В проспективном исследовании в Соединенном Королевстве были зарегистрированы одна серьезная побочная реакция — аллергическая реакция — и семь незначительных побочных реакций ( стекание по задней стенке носа , покалывание во рту, зуд рубца , зуд живота , боль в животе , легкая тошнота и ухудшение астмы ). [2] В двух других исследованиях 166 и 784 пациентов были зарегистрированы незначительные побочные эффекты, включая сухость во рту (n=8), гастрит (n=4), общее недомогание (n=3), глоссит (n=2) и обострение ревматоидного артрита, которые не считались связанными с лечением (n=1). [2] В североамериканском клиническом исследовании было зарегистрировано пять несерьезных побочных реакций и одна серьезная нежелательная реакция у 25 человек, с одной легкой и самокупирующейся нежелательной реакцией, которая считалась потенциально связанной с вакциной. [2] В отчетах по безопасности 22 000 пациентов, получивших вакцину, было зарегистрировано 15 сообщений о побочных реакциях для более чем 1,5 миллиона доз. [2]
В рандомизированном контролируемом исследовании фазы 3 Уромуна по сравнению с плацебо было 76 побочных реакций в группе 3-месячного Уромуна, 48 побочных реакций в группе 6-месячного Уромуна и 81 побочная реакция в группе плацебо. [2] Наиболее частыми побочными реакциями, возникшими у ≥5% лиц, были инфекции грудной клетки , кандидоз и вагинит . [2] Семь серьезных побочных реакций, которые наблюдались у пяти лиц, были расценены как связанные с Уромуном. [2] Из 205 побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании, 9 (4,4%), представленные у пяти лиц (2,2%), были расценены как связанные с вмешательством в исследование. [2] Это включало два в группе плацебо (2,6%), три с 3-месячным Уромуном (3,9%) и ноль с 6-месячным Уромуном (0,0%). [2] На основании этих результатов был сделан вывод, что Уромун можно считать очень безопасным медицинским вмешательством. [2]
В систематическом обзоре 2020 года Уромун был описан как препарат, имеющий приемлемую безопасность и минимальные побочные эффекты. [5]
Механизм действия Уромуна, как полагают, заключается в индукции выработки антител и активации человеческих дендритных клеток для генерации Т-хелперов (Th) 1 , Th17 и интерлейкина-10 , что в свою очередь приводит к противовоспалительным Т-клеточным реакциям во вторичных лимфоидных органах и локально в мочевом пузыре . [2] [3] [8] Считается, что индукция адаптивного иммунитета после прекращения лечения Уромуном приводит к длительной клинической защите, хотя может быть задействован и тренированный иммунитет . [2] Уромун вводится сублингвально , что, как известно, позволяет обойти деградацию желудочными жидкостями и желудочно-кишечными ферментами , которая происходит при пероральном приеме . [3] Более того, считается , что сублингвальное введение может вызывать иммунные реакции слизистой оболочки в широком диапазоне тканей , включая мочеполовой тракт . [3] Соответственно, было обнаружено, что Уромун вызывает иммунные реакции как системно , так и в мочеполовом тракте. [3]
Uromune был впервые описан в литературе в 2012 году. [9] Вакцина доступна с 2010 года в клинической практике. [2] Она была разработана и продается в Испании фармацевтической компанией Inmunotek SL в Мадриде . [1] [10] [9] С тех пор вакцина также была одобрена в Мексике и Доминиканской Республике . [2] [11] По состоянию на октябрь 2023 года Uromune находится в стадии разработки для использования в других странах и находится на стадии предварительной регистрации, ожидается одобрение в Канаде. [2] [1] Она также доступна для пациентов через различные программы специального доступа (использование из сострадательных соображений) в 26 странах. [1] [11] Страны, в которых Uromune находится на стадии разработки или доступен через программы раннего доступа, включают Австралию, Бельгию , Канаду, Чили, Чешскую Республику , Данию , Финляндию , Францию, Германию, Люксембург , Нидерланды , Новую Зеландию, Норвегию , Португалию , Румынию , Сербию , Словакию , Словению , Швецию, Турцию и Великобританию, среди прочих. [1] [2] [11] Заметным исключением среди стран являются Соединенные Штаты, где, вероятно, потребуются более строгие клинические испытания, прежде чем Uromune может быть одобрен или станет доступным. [6] [11] Более того, для одобрения в этой стране может потребоваться рандомизированное контролируемое исследование на базе Соединенных Штатов. [16] Разработка Uromune в Канаде была лицензирована Red Leaf Medical. [18]
Клиническая разработка Уромуна для профилактики ИМП у пожилых людей в домах престарелых, у детей с рецидивирующими ИМП и у взрослых с осложненными рецидивирующими ИМП (например, у пациентов с катетерами или нейрогенным мочевым пузырем ) находится на стадии предварительного планирования. [2] [19] Дальнейшая оценка Уромуна может также включать повторное введение после потенциальной долгосрочной потери иммунитета и возможное сочетание с вакцинами от связанных инфекций. [2] [20] [21]
Также разрабатываются несколько других вакцин против ИМП . [3] [5] [22] К ним относятся OM-89 (OM-8980, UroVaxom; пероральная таблетка ), [23] Solco-Urovac (StroVac; вагинальный суппозиторий / внутримышечная инъекция ), [24] [25] ExPEC4V (V10, JNJ-63871860; внутримышечная инъекция), [26] и SEQ-400 (путь не указан). [27]
Уромун, разработанный испанской фармацевтической компанией Inmunotek, в настоящее время также проходит III фазу клинических испытаний. Эта вакцина Uromune, применяемая в виде спрея, доказала свою высокую эффективность против хронических или рецидивирующих ИМП. Содержит инактивированную кишечную палочку, Proteus vulgaris, K. pneumoniae и Enterococcus faecalis.
MV-140 (Uromune, Syner-Med Ltd UK; Immunotek SL Spain), сублингвальный спрей, был оценен на безопасность и эффективность.128 Вакцина MV-140 состоит из инактивированных клеточных лизатов распространенных уропатогенов. В частности, она содержит лизаты E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus vulgaris и Enterococcus faecalis. В перспективном исследовании, включавшем 77 женщин с рецидивирующей ИМП (у каждой было 3 или более эпизодов ИМП за предыдущие 12 месяцев), вакцина вводилась в течение 3 месяцев, и 78% населения не имели ИМП в течение 12-месячного периода наблюдения.128 В этом исследовании у одного пациента появилась сыпь, и поэтому ему пришлось прекратить лечение. Недавно было сообщено о первом рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом клиническом исследовании фазы III.129 В исследовании приняли участие 240 женщин с рецидивирующей ИМП, рандомизированных либо в группы MV140 (в течение 3 или 6 месяцев), либо в группы плацебо. Медианное число ИМП в течение 9 месяцев после вакцинации составило 3,0 в группах, получавших плацебо, по сравнению с 0,0 в группах лечения MV-140. В группах MV-140 наблюдался более высокий показатель отсутствия ИМП. Пять субъектов сообщили о побочных реакциях, все из которых были несерьезными (3 в группах лечения, 2 в группе плацебо). Хотя эти замечательные результаты открывают новые возможности профилактики для данной группы пациентов, еще предстоит определить, можно ли их распространить на популяцию с постоянными уретральными катетерами.
