stringtranslate.com

Фактор роста фибробластов 8

Фактор роста фибробластов 8 (FGF-8) — это белок , который у людей кодируется геном FGF8 . [5] [6]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов роста фибробластов (FGF). Члены семейства FGF обладают широкой митогенной и клеточной выживательной активностью и участвуют в различных биологических процессах, включая эмбриональное развитие, рост клеток, морфогенез , восстановление тканей, рост опухолей и инвазию. [6]

FGF-8 важен и необходим для установления и поддержания границы среднего мозга/заднего мозга (или границы среднего мозга / заднего мозга ), которая играет жизненно важную роль «организатора» в развитии, подобно организатору Шпемана гаструлирующего эмбриона . FGF-8 экспрессируется в области, где Otx2 и Gbx2 перекрестно ингибируют друг друга, и поддерживается экспрессией посредством этого взаимодействия. После экспрессии Fgf8 индуцирует другие факторы транскрипции для формирования перекрестно-регуляторных петель между клетками, таким образом, устанавливается граница. В ходе развития Fgf8 начинает регулировать рост и дифференциацию клеток -предшественников в этой области, чтобы создать окончательную структуру среднего и заднего мозга . [7] Эксперимент Кроссели доказывает, что FGF-8 достаточно для того, чтобы вызвать перестройку структуры среднего и заднего мозга. [8]

В развитии переднего мозга центры кортикального паттернирования являются границами или полюсами кортикального зачатка, где экспрессируются множественные гены BMP и WNT . Кроме того, на переднем полюсе несколько семейств FGF, включая Fgf3 , 8, 17 и 18, перекрываются в экспрессии. [9] Сходство в кортикальной экспрессии генов у мутантов Emx2 и мышей, у которых увеличен передний источник FGF8, предполагает, что FGF8 контролирует градуированную экспрессию (низкая передняя, ​​высокая задняя) Emx2 в кортикальном зачатке. Emx2 является одной из молекулярных детерминант протокарты, которые, как оказалось, тесно взаимодействуют с Pax6 . Emx2 и Pax6 экспрессируются в противоположных градиентах вдоль оси A/P кортикального зачатка и взаимодействуют для создания рисунка области. Fgf8 и Emx2 антагонизируют друг друга, создавая карту развития. FGF-8 способствует развитию передней части и подавляет заднюю судьбу, в то время как Emx2 делает обратное. Более того, манипуляции с FGF8 предполагают, что FGF8 контролирует кортикальную градуированную экспрессию COUP-TF1. [10] Более того, резкость границ экспрессии как COUPTF1, так и COUP-TF2 можно было бы ожидать от генов, участвующих в спецификации границ. Таким образом, взаимодействие между ними регулирует ось A/P кортикального зачатка и направляет карту развития кортикальной области .

Сигнализация FGF8 от апикального эктодермального гребня (AER), который граничит с дистальным концом зачатка конечности, [11] необходима для формирования нормальных конечностей. При отсутствии FGF8 зачатки конечностей могут быть уменьшены в размере, может возникнуть гипоплазия или аплазия костей или пальцев в пределах трех сегментов конечности, а также задержки в последующей экспрессии других генов (Shh или FGF4). FGF8 также отвечает за пролиферацию клеток и выживание. Потеря функции или снижение экспрессии может привести к неправильному формированию или отсутствию основных компонентов конечности. Исследования показали, что передние конечности, как правило, больше страдают от потери сигнализации FGF8, чем задние конечности [11], и эта потеря имеет тенденцию сильнее влиять на проксимальные компоненты, чем на дистальные. [12] FGF8 не только помогает в формировании зачатка конечности и скелетных компонентов конечности, но и сухожилия внутри конечности страдают от него вблизи частей, наиболее близких к мышечным оконечностям. [13] Этот диффундирующий полипептид отвечает за индукцию зачатка конечности, а затем за индукцию и поддержание экспрессии Sonic Hedgehog в сформированном зачатке конечности, способствуя росту конечности. Доказательства этого получены из исследования, проведенного Кроссли и его коллегами, в котором пропитанные FGF8 бусины хирургическим путем использовались для замены областей AER на бусины. [14] Эти исследования показали, что эктопические конечности образовывали либо полностью функциональные, либо в основном функциональные конечности рядом с нормальными конечностями или областями конечностей. Также было зарегистрировано, что FGF8 регулирует формирование черепно-лицевой структуры, включая зубы, небо, нижнюю челюсть и слюнные железы. [15] Снижение экспрессии может привести к отсутствию коренных зубов, невозможности закрыть небо или уменьшению размера нижней челюсти.

Было задокументировано, что FGF8 играет роль в орально-челюстно-лицевых заболеваниях, и нацеливание гена CRISPR-cas9 на FGF8 может быть ключевым в лечении этих заболеваний. Геномный анализ генов расщелины губы и/или неба (CLP) показывает миссенс-мутацию D73H в гене FGF8 [15] , которая снижает сродство связывания FGF8. Потеря Tbx1 и Tfap2 может привести к пролиферации и апоптозу в клетках неба, увеличивая риск CLP. Избыточная экспрессия FGF8 из-за неправильной регуляции гена обработки Gli может привести к клиопатиям. Агнатия, порок развития нижней челюсти, часто является летальным состоянием, которое возникает из-за отсутствия регуляторов BMP4 (ноггин и хордин), что приводит к высоким уровням сигнализации BMP4, что, в свою очередь, резко снижает сигнализацию FGF8, увеличивая гибель клеток во время роста нижней челюсти. [15] Наконец, способность FGF8 регулировать пролиферацию клеток вызвала интерес к его влиянию на опухоли или плоскоклеточную карциному. Методы нацеливания гена CRISPR-cas9 в настоящее время изучаются, чтобы определить, являются ли они ключом к решению проблемы мутаций FGF8, связанных с заболеваниями полости рта.

Клиническое значение

Известно, что этот белок является фактором, который поддерживает андроген- и якорно-независимый рост клеток опухоли молочной железы. Было показано, что повышенная экспрессия этого гена увеличивает рост опухоли и ангиогенез . Когда-то считалось, что экспрессия этого гена у взрослых ограничена яичками и яичниками , но была описана в нескольких системах органов. [16] Временная и пространственная картина экспрессии этого гена предполагает его функцию как эмбрионального эпителиального фактора. Исследования гомологов мышей и цыплят выявляют роли в развитии среднего мозга и конечностей, органогенезе , гаструляции эмбриона и определении лево-правой оси. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к четырем вариантам транскрипта. [6]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000107831 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025219 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ White RA, Dowler LL, Angeloni SV, Pasztor LM, MacArthur CA (ноябрь 1995 г.). «Присвоение FGF8 человеческой хромосоме 10q25-q26: мутации в FGF8 могут быть ответственны за некоторые типы акроцефалосиндактилии, связанные с этой областью». Genomics . 30 (1): 109–11. doi :10.1006/geno.1995.0020. PMID  8595889.
  6. ^ abc "Ген Энтреза: фактор роста фибробластов FGF8 8 (индуцированный андрогенами)".
  7. ^ Харрис В.А., Санес Д.Х., Рех Т.А. (2011). Развитие нервной системы, третье издание . Бостон: Академик Пресс. стр. 33–34. ISBN 978-0-12-374539-2.
  8. ^ Crossley PH, Martin GR (февраль 1995 г.). «Ген Fgf8 у мышей кодирует семейство полипептидов и экспрессируется в областях, которые управляют ростом и формированием паттерна в развивающемся эмбрионе». Development . 121 (2): 439–51. doi :10.1242/dev.121.2.439. PMID  7768185.
  9. ^ Grove EA, Fukuchi-Shimogori T (2003). «Создание карты корковой области головного мозга». Annual Review of Neuroscience . 26 : 355–80. doi :10.1146/annurev.neuro.26.041002.131137. PMID  14527269.
  10. ^ Rebsam A, Seif I, Gaspar P (октябрь 2002 г.). «Усовершенствование таламокортикальных древовидных структур и возникновение доменов-бочек в первичной соматосенсорной коре: исследование нормальных мышей и мышей с нокаутом моноаминоксидазы a». The Journal of Neuroscience . 22 (19): 8541–52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08541.2002 . PMC 6757778 . PMID  12351728. 
  11. ^ ab Lewandoski M, Sun X, Martin GR (декабрь 2000 г.). «Сигнализация Fgf8 из AER необходима для нормального развития конечностей». Nature Genetics . 26 (4): 460–3. doi :10.1038/82609. PMID  11101846. S2CID  28105181.
  12. ^ Moon AM, Capecchi MR (декабрь 2000 г.). «Fgf8 необходим для роста и формирования конечностей». Nature Genetics . 26 (4): 455–9. doi :10.1038/82601. PMC 2001274 . PMID  11101845. 
  13. ^ Эдом-Вовард Ф., Боннин М., Дюпре Д. (октябрь 2001 г.). «Транскрипты Fgf8 локализуются в сухожилиях во время развития конечностей эмбриона цыпленка». Механизмы развития . 108 (1–2): 203–6. doi : 10.1016/s0925-4773(01)00483-x . PMID  11578876. S2CID  16604609.
  14. ^ Crossley PH, Minowada G, MacArthur CA, Martin GR (январь 1996 г.). «Роли FGF8 в индукции, инициации и поддержании развития конечностей цыплят». Cell . 84 (1): 127–36. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80999-x . PMID  8548816. S2CID  14188382.
  15. ^ abc Hao Y, Tang S, Yuan Y, Liu R, Chen Q (март 2019 г.). «Роль подсемейства FGF8 в эмбриогенезе и заболеваниях полости рта и челюстно-лицевой области (обзор)». International Journal of Oncology . 54 (3): 797–806. doi : 10.3892/ijo.2019.4677 . PMID  30628659.
  16. ^ Эстьенн А, Прайс, Калифорния (январь 2018 г.). «Семейство факторов роста фибробластов 8 в репродуктивном тракте женщин». Репродукция . 155 (1): R53–R62. doi : 10.1530/REP-17-0542 . PMID  29269444.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки