stringtranslate.com

Фенобарбитал

Фенобарбитал , также известный как фенобарбитал или фенобарб , продаваемый под торговой маркой Luminal среди прочих, является лекарственным средством барбитурата . [ 6] Он рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения определенных типов эпилепсии в развивающихся странах . [8] В развитых странах он обычно используется для лечения судорог у маленьких детей , [9] в то время как другие лекарства обычно используются у детей старшего возраста и взрослых. [10] Он также используется в ветеринарных целях. [11]

Его можно вводить путем медленной внутривенной инфузии (в/в инфузии), внутримышечно (в/м) или перорально (проглатывать через рот). Подкожное введение не рекомендуется. [6] Внутривенное или внутримышечное (инъекционные формы) можно использовать для лечения эпилептического статуса , если другие препараты не дают удовлетворительных результатов. [6] Фенобарбитал иногда используется для лечения бессонницы , беспокойства и отмены бензодиазепинов (а также отмены некоторых других препаратов в особых обстоятельствах), а также перед хирургическим вмешательством в качестве анксиолитика и для седации . [6] Обычно он начинает действовать в течение пяти минут при внутривенном введении и через полчаса при пероральном приеме. [6] Его действие длится от четырех часов до двух дней. [6] [7]

Потенциально серьезные побочные эффекты включают снижение уровня сознания и угнетение дыхания . [6] Существует вероятность как злоупотребления , так и отмены после длительного использования. [6] Это также может увеличить риск самоубийства . [6]

В Австралии это препарат категории D применительно к беременности, что означает, что он может нанести вред при приеме во время беременности. [6] [12] При использовании во время грудного вскармливания может вызвать сонливость у ребенка. [13] Фенобарбитал действует за счет повышения активности ингибирующего нейромедиатора ГАМК . [6]

Фенобарбитал был открыт в 1912 году и является старейшим и по сей день широко используемым противосудорожным препаратом . [14] [15] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [16]

Медицинское применение

Фенобарбитал используется для лечения всех типов припадков , за исключением абсансных припадков . [17] [18] Он не менее эффективен в контроле припадков, чем фенитоин , но фенобарбитал не так хорошо переносится. [19] Фенобарбитал может обеспечить клиническое преимущество перед карбамазепином при лечении парциальных припадков . Карбамазепин может обеспечить клиническое преимущество перед фенобарбиталом при генерализованных тонико-клонических припадках . [20]

Препаратами первой линии для лечения эпилептического статуса являются бензодиазепины , такие как лоразепам , клоназепам , мидазолам или диазепам . Если они не помогают, то можно использовать фенитоин , а фенобарбитал является альтернативой в США (предпочтительно для младенцев), но используется только в качестве препарата третьей линии в Великобритании. [21] В противном случае единственным лечением является анестезия в условиях интенсивной терапии . [18] [22] Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует фенобарбитал в качестве препарата первой линии в развивающихся странах, и он широко используется там. [8] [23]

Фенобарбитал является препаратом первой линии для лечения неонатальных судорог . [24] [25] [26] [27] Опасения, что неонатальные судороги сами по себе могут быть вредными, заставляют большинство врачей лечить их агрессивно. Однако нет надежных доказательств в поддержку такого подхода. [28]

Фенобарбитал иногда используется для алкогольной детоксикации и бензодиазепиновой детоксикации из-за его седативных и противосудорожных свойств. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Librium) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал для детоксикации. [29]

Фенобарбитал полезен при бессоннице и тревоге . [30]

Другие применения

Свойства фенобарбитала могут эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с резкой отменой бензодиазепинов.

Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах для помощи в конъюгации билирубина у людей с синдромом Криглера-Наджара, тип II , [31] или у людей с синдромом Жильбера . [32] У младенцев с подозрением на неонатальную билиарную атрезию фенобарбитал используется при подготовке к 99m Tc-IDA гепатобилиарному ( HIDA ; гепатобилиарная 99m Tc - иминодиацетиловая кислота ) исследованию, которое дифференцирует атрезию от гепатита или холестаза .

Фенобарбитал в огромных дозах назначают неизлечимо больным людям, чтобы дать им возможность покончить жизнь самоубийством с помощью врача . [33]

Как и другие барбитураты, фенобарбитал можно использовать в рекреационных целях , [34] но, как сообщается, это происходит относительно редко. [35]

Синтез фотопереключаемого аналога (ДАСА-барбитала) и фенобарбитала был описан для использования в качестве исследовательского соединения в фотофармакологии . [36]

Побочные эффекты

Седация и гипноз являются основными побочными эффектами (иногда они также являются предполагаемыми эффектами) фенобарбитала. Эффекты центральной нервной системы , такие как головокружение, нистагм и атаксия , также распространены. У пожилых пациентов это может вызвать возбуждение и спутанность сознания, в то время как у детей это может привести к парадоксальной гиперактивности . [37]

Фенобарбитал — индуктор печеночного фермента цитохрома P450 . Он связывает рецепторы факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию цитохрома P450, тем самым увеличивая его количество и, следовательно, его активность. [38] Осторожно следует применять у детей. Среди противосудорожных препаратов поведенческие нарушения чаще всего возникают при приеме клоназепама и фенобарбитала. [39]

Противопоказания

Острая перемежающаяся порфирия , повышенная чувствительность к любому барбитурату, предшествующая зависимость от барбитуратов, тяжелая дыхательная недостаточность (например, при хронической обструктивной болезни легких ), тяжелая печеночная недостаточность , беременность и кормление грудью являются противопоказаниями для использования фенобарбитала. [37]

Передозировка

Фенобарбитал вызывает угнетение систем организма, в основном центральной и периферической нервной системы . Таким образом, основной характеристикой передозировки фенобарбитала является «замедление» функций организма, включая снижение сознания (вплоть до комы ), брадикардию , брадипноэ , гипотермию и гипотонию (при массивных передозировках). Передозировка может также привести к отеку легких и острой почечной недостаточности в результате шока и может закончиться смертью.

Электроэнцефалограмма ( ЭЭГ ) человека с передозировкой фенобарбитала может показать значительное снижение электрической активности, вплоть до имитирования смерти мозга . Это происходит из-за глубокой депрессии центральной нервной системы и обычно обратимо. [40]

Лечение передозировки фенобарбитала поддерживающее и в основном состоит из поддержания проходимости дыхательных путей (через эндотрахеальную интубацию и искусственную вентиляцию легких ), коррекции брадикардии и гипотензии ( внутривенными жидкостями и вазопрессорами , если необходимо) и удаления как можно большего количества препарата из организма. При очень больших передозировках многодозовый активированный уголь является основой лечения, поскольку препарат подвергается энтерогепатической рециркуляции. Ощелачивание мочи (достигаемое с помощью бикарбоната натрия) усиливает почечную экскрецию. Гемодиализ эффективен для удаления фенобарбитала из организма и может сократить его период полувыведения до 90%. [40] Специфического антидота при отравлении барбитуратами не существует. [41]

Механизм действия

Фенобарбитал действует как аллостерический модулятор , который увеличивает время, в течение которого открыт канал хлорид-иона, взаимодействуя с субъединицами рецептора ГАМК А. Благодаря этому действию фенобарбитал увеличивает поток хлорид -ионов в нейрон, что снижает возбудимость постсинаптического нейрона . Гиперполяризация этой постсинаптической мембраны приводит к снижению общих возбуждающих аспектов постсинаптического нейрона. Затрудняя деполяризацию нейрона , порог для потенциала действия постсинаптического нейрона будет увеличен. Фенобарбитал стимулирует ГАМК для достижения этой гиперполяризации. [42] Также считается, что прямая блокада возбуждающей глутаматной сигнализации способствует снотворному/противосудорожному эффекту, который наблюдается у барбитуратов. [43]

Фармакокинетика

Фенобарбитал имеет пероральную биодоступность около 90%. Пиковые концентрации в плазме (C max ) достигаются через восемь-двенадцать часов после перорального приема. Это один из самых долгодействующих барбитуратов, доступных на рынке — он остается в организме в течение очень долгого времени (период полувыведения от двух до семи дней) и имеет очень низкое связывание с белками (от 20 до 45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, в основном путем гидроксилирования и глюкуронирования , и индуцирует множество изоферментов системы цитохрома P450 . Цитохром P450 2B6 ( CYP2B6 ) специфически индуцируется фенобарбиталом через гетеродимер ядерного рецептора CAR / RXR . Он выводится в основном почками . [ 44]

История

Первый барбитуратный препарат, барбитал , был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Мерингом и впервые был выпущен на рынок под названием Веронал компанией Friedr. Bayer et comp . К 1904 году Фишером было синтезировано несколько родственных препаратов, включая фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году фармацевтической компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Он оставался широко назначаемым седативным и снотворным средством до появления бензодиазепинов в 1960-х годах. [45]

Снотворные, седативные и гипнотические свойства фенобарбитала были хорошо известны в 1912 году, но еще не было известно, что он является эффективным противосудорожным средством. Молодой врач Альфред Гауптман [46] давал его своим пациентам с эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружил, что их припадки были восприимчивы к препарату. Гауптман провел тщательное исследование своих пациентов в течение длительного периода. Большинство из этих пациентов использовали единственный эффективный препарат, доступный в то время, бромид , который имел ужасные побочные эффекты и ограниченную эффективность. При приеме фенобарбитала их эпилепсия значительно улучшилась: у худших [ необходимо разъяснение ] пациентов было меньше и они были более легкими припадками, а у некоторых пациентов припадки полностью прекратились. Кроме того, они улучшились физически и умственно, поскольку бромиды были исключены из их режима. Пациенты, которые были помещены в лечебницу из-за тяжести своей эпилепсии, смогли уйти и, в некоторых случаях, возобновить работу. Хауптманн отверг опасения, что его эффективность в остановке приступов может привести к тому, что у пациентов разовьется накопление, которое необходимо будет «выпустить». Как он и ожидал, отмена препарата привела к увеличению частоты приступов — это не было лекарством. Препарат был быстро принят в качестве первого широко эффективного противосудорожного средства, хотя Первая мировая война задержала его внедрение в США [47]

В 1939 году немецкая семья попросила Адольфа Гитлера убить их сына-инвалида; пятимесячному мальчику дали смертельную дозу люминала после того, как Гитлер прислал своего врача, чтобы тот его осмотрел. Несколько дней спустя 15 психиатров были вызваны в канцелярию Гитлера и получили указание начать тайную программу недобровольной эвтаназии . [48] [49]

В 1940 году в клинике в Ансбахе , Германия, около 50 детей с ограниченными интеллектуальными возможностями были введены инъекции люминала и убиты таким образом. В память о них в 1988 году в местной больнице на Фейхтвангер-штрассе 38 была установлена ​​мемориальная доска, хотя на более новой табличке не упоминается, что пациентов убивали с помощью барбитуратов на месте. [50] [51] Люминал использовался в нацистской программе детской эвтаназии по крайней мере до 1943 года. [52] [53]

Фенобарбитал использовался для лечения желтухи новорожденных , увеличивая метаболизм печени и, таким образом, снижая уровень билирубина . В 1950-х годах была открыта фототерапия , которая стала стандартным лечением. [54]

Фенобарбитал использовался более 25 лет в качестве профилактики при лечении фебрильных судорог . [55] Хотя это эффективное лечение для предотвращения повторных фебрильных судорог, оно не оказало положительного влияния на исход для пациента или риск развития эпилепсии. Лечение простых фебрильных судорог с помощью противосудорожной профилактики больше не рекомендуется. [56] [57]

Общество и культура

Имена

Фенобарбитал — это МНН , а фенобарбитал — БАН .

Синтез

Фенобарбитал натриевая соль

Барбитураты получаются посредством реакций конденсации между производным диэтилмалоната и мочевины в присутствии сильного основания . [58] Синтез фенобарбитала также использует этот распространенный подход, но отличается способом получения этого производного малоната . Причина этого различия заключается в том, что арилгалогениды обычно не подвергаются нуклеофильному замещению в синтезе малонового эфира таким же образом, как это делают алифатические органосульфаты или галогенуглероды . [59] Чтобы преодолеть это отсутствие химической реактивности , были разработаны два доминирующих синтетических подхода с использованием бензилцианида в качестве исходного материала:

Первый из этих методов состоит из реакции Пиннера бензилцианида, дающей этиловый эфир фенилуксусной кислоты . [60] Затем этот эфир подвергается перекрестной конденсации Клайзена с использованием диэтилоксалата , давая диэтиловый эфир фенилоксобутандиовой кислоты. При нагревании этот промежуточный продукт легко теряет оксид углерода , давая диэтилфенилмалонат . [61] Синтез малонового эфира с использованием этилбромида приводит к образованию α-фенил-α-этилмалонового эфира. Наконец, реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал. [58]

Второй подход использует диэтилкарбонат в присутствии сильного основания для получения α-фенилцианоуксусного эфира. [62] [63] Алкилирование этого эфира с использованием этилбромида протекает через промежуточный нитрил-анион для получения α-фенил-α-этилцианоуксусного эфира. [64] Этот продукт затем далее преобразуется в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, кислотный гидролиз полученного продукта дает фенобарбитал. [65]

Описан новый синтетический путь на основе диэтил 2-этил-2-фенилмалоната и мочевины. [36]

Регулирование

Уровень регулирования включает Список IV ненаркотических (депрессантов) ( ACSCN 2285) в Соединенных Штатах в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года, но наряду с несколькими другими барбитуратами и по крайней мере одним бензодиазепином , а также кодеином , дионином или дигидрокодеином в низких концентрациях, он также имеет освобождение от рецептурного отпуска и по крайней мере один освобожденный от уплаты налога комбинированный препарат без рецепта, который теперь более строго регулируется из-за содержания в нем эфедрина . [66] Фенобарбитал/фенобарбитал существует в субтерапевтических дозах, которые в сумме составляют эффективную дозу для противодействия чрезмерной стимуляции и возможным судорогам от преднамеренной передозировки в таблетках эфедрина от астмы , которые в настоящее время регулируются на федеральном и государственном уровнях как: ограниченное безрецептурное лекарство и/или наблюдаемый прекурсор, неконтролируемое, но наблюдаемое/ограниченное рецептурное лекарство и наблюдаемый прекурсор, контролируемое вещество, отпускаемое только по рецепту, и наблюдаемый прекурсор Списка II, III, IV или V, или Список V (который также имеет возможные правила в округе/приходе, поселке, городе или районе, а также, помимо того факта, что фармацевт также может решить не продавать его, и требуется удостоверение личности с фотографией и подпись в реестре), освобожденные от ненаркотических ограниченных/наблюдаемых безрецептурных лекарств. [67]

Отдельные случаи передозировки

Таинственная женщина, известная как Женщина из Исдаля , была найдена мертвой в Бергене , Норвегия, 29 ноября 1970 года. Ее смерть была вызвана сочетанием ожогов, фенобарбитала и отравления угарным газом ; было выдвинуто много теорий о ее смерти, и считается, что она могла быть шпионкой . [ 68]

Британский ветеринар Дональд Синклер , более известный как персонаж Зигфрид Фарнон в серии книг «Все создания, большие и малые» Джеймса Хэрриота , покончил жизнь самоубийством в возрасте 84 лет, введя себе большую дозу фенобарбитала. Активист Эбби Хоффман также покончил с собой, приняв фенобарбитал в сочетании с алкоголем 12 апреля 1989 года; при вскрытии в его теле были обнаружены остатки около 150 таблеток. [69]

Тридцать девять членов культа НЛО « Врата рая » совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки, «а затем легли умирать», надеясь попасть на инопланетный космический корабль. [70]

Ветеринарные применения

Фенобарбитал является одним из препаратов первой линии выбора для лечения эпилепсии у собак , а также кошек . [11]

Он также используется для лечения синдрома кошачьей гиперестезии у кошек, когда антиобсессивная терапия оказывается неэффективной. [71]

Его также можно использовать для лечения судорог у лошадей , когда лечение бензодиазепинами оказалось неэффективным или противопоказано. [72]

Ссылки

  1. ^ Bassert JM (2017). Клинический учебник МакКернина для ветеринарных техников - Электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 955. ISBN 9780323496407. Архивировано из оригинала 11 января 2023 г. . Получено 9 мая 2020 г. .
  2. ^ Hocker S, Clark S, Britton J (октябрь 2018 г.). «Повторный взгляд на парентеральный фенобарбитал при эпилептическом статусе: опыт клиники Майо». Эпилепсия . 59 Suppl 2: 193–197. doi :10.1111/epi.14488. PMID  30159873.
  3. ^ "Барбитураты (пероральный путь, парентеральный путь, ректальный путь) Правильное использование". Mayo Clinic . 7 августа 2024 г. Получено 15 августа 2024 г.
  4. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  5. ^ "Sezaby- phenobarbital sodium injection". DailyMed . 6 января 2023 г. Архивировано из оригинала 21 января 2023 г. Получено 21 января 2023 г.
  6. ^ abcdefghijklm "Фенобарбитал". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 6 сентября 2015 г. Получено 14 августа 2015 г.
  7. ^ ab Marx JA (2010). Экстренная медицина Розена: концепции и клиническая практика (7-е изд.). Филадельфия: Mosby/Elsevier. стр. 1352. ISBN 978-0-323-05472-0. Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года.
  8. ^ ab Ilangaratne NB, Mannakkara NN, Bell GS, Sander JW (декабрь 2012 г.). «Фенобарбитал: пропал без вести». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 90 (12): 871–871A. doi :10.2471/BLT.12.113183 (неактивен 12 ноября 2024 г.). PMC 3524964. PMID  23284189. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  9. ^ Brodie MJ, Kwan P (декабрь 2012 г.). «Текущее положение фенобарбитала при эпилепсии и его будущее». Epilepsia . 53 (Suppl 8): 40–46. doi : 10.1111/epi.12027 . PMID  23205961. S2CID  25553143.
  10. ^ Национальный центр клинических рекомендаций (Великобритания) (январь 2012 г.). «Эпилепсия: диагностика и лечение эпилепсии у взрослых и детей в первичной и вторичной медицинской помощи: фармакологическое обновление клинического руководства 20». Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства: руководство. Лондон: Королевский колледж врачей (Великобритания). PMID  25340221. Архивировано из оригинала 8 ноября 2022 г. Получено 30 октября 2022 г. – через PubMed.
  11. ^ ab Thomas WB (2003). «Припадки и нарколепсия». В Dewey CW (ред.). Практическое руководство по неврологии собак и кошек . Эймс, Айова: Iowa State Press. ISBN 978-0-8138-1249-6.
  12. ^ "База данных по назначению лекарств во время беременности". Правительство Австралии . 3 марта 2014 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 г. Получено 22 апреля 2014 г.
  13. ^ "Применение фенобарбитала во время грудного вскармливания". 2013. Архивировано из оригинала 8 сентября 2015 года . Получено 14 августа 2015 года .
  14. ^ Brenner GM, Stevens CW (2013). «Противоэпилептические препараты». Фармакология (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Saunders. стр. 204. ISBN 978-1-4557-0278-7. Архивировано из оригинала 4 сентября 2017 года.
  15. ^ Engel J (2008). Эпилепсия: всеобъемлющий учебник (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1431. ISBN 978-0-7817-5777-5. Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года.
  16. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  17. ^ NICE (27 октября 2005 г.). "CG20 Эпилепсия у взрослых и детей: руководство NICE". NHS . Архивировано из оригинала 9 октября 2006 г. Получено 6 сентября 2006 г.
  18. ^ ab Британский национальный формуляр 51
  19. ^ Nolan SJ, Tudur Smith C, Pulman J, Marson AG (январь 2013 г.). «Фенобарбитал против монотерапии фенитоином при парциальных приступах и генерализованных тонико-клонических приступах». База данных систематических обзоров Cochrane (1): CD002217. doi :10.1002/14651858.CD002217.pub2. PMID  23440786.
  20. ^ Nevitt SJ, Marson AG, Tudur Smith C (октябрь 2018 г.). «Монотерапия карбамазепином против фенобарбитала при эпилепсии: обзор данных отдельных участников». База данных систематических обзоров Cochrane . 2018 (10): CD001904. doi : 10.1002 /14651858.CD001904.pub4. PMC 6517155. PMID  30353945. 
  21. ^ Британская медицинская ассоциация , Королевское фармацевтическое общество Великобритании , Королевский колледж педиатрии и детского здоровья и Группа неонатальных и детских фармацевтов (2006). "4.8.2 Лекарственные средства, применяемые при эпилептическом статусе". Британский национальный формуляр для детей . Лондон: BMJ Publishing. стр. 269. ISBN 978-0-85369-676-6.
  22. ^ Кялвиайнен Р., Эрикссон К., Парвиайнен I (2005). «Рефрактерный генерализованный судорожный эпилептический статус: руководство к лечению». Препараты ЦНС . 19 (9): 759–768. дои : 10.2165/00023210-200519090-00003. PMID  16142991. S2CID  11274515.
  23. ^ Микелуччи Р., Пасини Э., Тассинари, Калифорния (2009). «Фенобарбитал, примидон и другие барбитураты». В: Шорвон С., Перукка Э., Энгель-младший Дж. (ред.). Лечение эпилепсии (3-е изд.). Чичестер, Великобритания: Уайли-Блэквелл. стр. 585-603 (587). ISBN 978-1-4443-1667-4. Архивировано из оригинала 21 мая 2016 года.
  24. ^ Xu ZE, Li WB, Qiao MY, Cui HT, Zhao LZ, Chen QX и др. (Ноябрь 2021 г.). «Сравнительная эффективность противоэпилептических препаратов при неонатальных приступах: сетевой метаанализ». Педиатрия и неонатология . 62 (6): 598–605. doi : 10.1016/j.pedneo.2021.06.005 . PMID  34389261. S2CID  237010210.
  25. ^ Британская медицинская ассоциация , Королевское фармацевтическое общество Великобритании , Королевский колледж педиатрии и детского здоровья , Группа неонатальных и детских фармацевтов (2006). "4.8.1 Контроль эпилепсии". Британский национальный формуляр для детей . Лондон: BMJ Publishing. С. 255–6. ISBN 978-0-85369-676-6.
  26. ^ Pellock JM, Dodson WE, Bourgeois BF (1 января 2001 г.). Детская эпилепсия . Demos Medical Publishing. стр. 152. ISBN 978-1-888799-30-9.
  27. ^ Sheth RD (30 марта 2005 г.). "Неонатальные судороги". eMedicine . WebMD. Архивировано из оригинала 9 июля 2006 г. Получено 6 сентября 2006 г.
  28. ^ Booth D, Evans DJ (октябрь 2004 г.). Booth D (ред.). «Противосудорожные препараты для новорожденных с судорогами». База данных систематических обзоров Cochrane (4): CD004218. doi :10.1002/14651858.CD004218.pub2. PMID  15495087. S2CID  29887880.
  29. ^ Miller NS, Gold MS (июль 1998). «Управление синдромами отмены и профилактика рецидивов при наркотической и алкогольной зависимости». American Family Physician . 58 (1): 139–146. PMID  9672434. Архивировано из оригинала 28 декабря 2010 г. Получено 31 марта 2011 г.
  30. ^ Ашенбреннер Д.С., Венейбл С.Дж. (2009). Лекарственная терапия в сестринском деле . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 277. ИСБН 9780781765879.
  31. ^ Kasper D (8 апреля 2015 г.). Принципы внутренней медицины Харрисона (19-е изд.). Mc Graw Hill. стр. 2002. ISBN 978-0071802154. Концентрация билирубина во время приема фенобарбитала не возвращается к норме, но обычно находится в диапазоне 51-86 мкмоль/л (3-5 мг/дл). Хотя частота ядерной желтухи при CN-II низкая, случаи наблюдались не только у младенцев, но и у подростков и взрослых, часто на фоне интеркуррентного заболевания, голодания или другого фактора, который временно повышает концентрацию билирубина в сыворотке выше исходного уровня и снижает уровень альбумина в сыворотке. По этой причине настоятельно рекомендуется терапия фенобарбиталом, при этом часто бывает достаточно одной дозы перед сном для поддержания клинически безопасной концентрации билирубина в сыворотке.
  32. ^ Тамайо В., Дель Валье Диас С., Дураньонес Гонгора С., Корина Домингес Кардоса М., дель Кармен Кларес Почет П. (декабрь 2012 г.). «Pruebas de Laboratorio en el síndrome de Gilbert consecutivo a гепатит» [Лабораторные тесты при синдроме Жильбера после гепатита] (PDF) . Медисан (на испанском языке). 16 (12): 1823–1830. Архивировано (PDF) из оригинала 30 октября 2022 года . Проверено 30 октября 2022 г.
  33. ^ "Отчет о Законе о достойной смерти Департамента здравоохранения штата Вашингтон за 2015 год" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 15 февраля 2017 г. . Получено 7 июня 2017 г. .
  34. ^ Лопес-Муньос Ф., Уча-Удабе Р., Аламо С. (декабрь 2005 г.). «История барбитуратов спустя столетие после их клинического внедрения». Нейропсихиатрические заболевания и лечение . 1 (4): 329–343. PMC 2424120. PMID 18568113.  Несмотря на их широкое применение в первой половине 20-го века, ни один барбитурат не смог устранить основные недостатки этих препаратов, которыми были явления зависимости и смерти от передозировки. 
  35. ^ "Злоупотребление барбитуратами в Соединенных Штатах, 1973". 1973. Архивировано из оригинала 15 августа 2024 года . Получено 14 марта 2023 года .
  36. ^ ab Castagna R, Maleeva G, Pirovano D, Matera C, Gorostiza P (август 2022 г.). «Донорно-акцепторный аддукт Стенхауса, демонстрирующий обратимое фотопереключение в воде и нейронной активности». Журнал Американского химического общества . 144 (34): 15595–15602. doi : 10.1021/jacs.2c04920. hdl : 2434/918919 . PMID  35976640. S2CID  251623598.
  37. ^ ab "Дозировка фенобарбитала, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". reference.medscape.com . Архивировано из оригинала 27 марта 2019 г. . Получено 27 марта 2019 г. .
  38. ^ Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM, Gidal BE, Vecht CJ, Schmidt D (январь 2013 г.). «Индукция ферментов противоэпилептическими препаратами: причина для беспокойства?». Эпилепсия . 54 (1): 11–27. doi : 10.1111/j.1528-1167.2012.03671.x . PMID  23016553. S2CID  37595905.
  39. ^ Trimble MR, Cull C (1988). «Дети школьного возраста: влияние противоэпилептических препаратов на поведение и интеллект». Эпилепсия . 29 (Suppl 3): S15–S19. doi :10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID  3066616. S2CID  20440040.
  40. ^ ab Habal R (27 января 2006 г.). "Токсичность барбитуратов". eMedicine . WebMD. Архивировано из оригинала 20 июля 2008 г. Получено 14 сентября 2006 г.
  41. ^ "Интоксикация и передозировка барбитуратами". MedLine Plus. Архивировано из оригинала 1 октября 2008 года . Получено 15 июля 2008 года .
  42. ^ Льюис К. Б., Адамс Н. (2019). «Фенобарбитал». StatPearls . StatPearls Publishing. PMID  30335310. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 27 марта 2019 г.
  43. ^ Brust JC (2014). «Алкоголь и нервная система – Глава 8 – Острая абстиненция: диагностика и лечение». Справочник по клинической неврологии . Том 125. Elsevier. С. 123–131. doi :10.1016/b978-0-444-62619-6.00008-2. ISBN 9780444626196. PMID  25307572.
  44. ^ Flynn S, Babi MA (2017). "Глава 12: Противосудорожные средства". Фармакология и терапия для стоматологии . Elsevier. стр. 176–192. doi :10.1016/b978-0-323-39307-2.00012-6. ISBN 9780323393072.
  45. ^ Sneader W (23 июня 2005 г.). Drug Discovery . John Wiley and Sons. стр. 369. ISBN 978-0-471-89979-2.
  46. ^ Enersen OD. "Alfred Hauptmann". Архивировано из оригинала 9 ноября 2006 года . Получено 6 сентября 2006 года .
  47. ^ Скотт ДФ (15 февраля 1993 г.). История эпилептической терапии . Тейлор и Фрэнсис. стр. 59–65. ISBN 978-1-85070-391-4.
  48. ^ Zoech I (12 октября 2003 г.). «Именован: младенец, который был первой жертвой эвтаназии нацистов». The Telegraph . Архивировано из оригинала 16 декабря 2013 г. Получено 1 ноября 2013 г. Дело должно было предоставить обоснование секретного нацистского указа, который привел к «убийствам из милосердия» почти 300 000 умственно и физически неполноценных людей. Кречмары хотели, чтобы их сын умер, но большинство других детей были насильно отобраны у родителей, чтобы быть убитыми.
  49. ^ Smith WJ (26 марта 2006 г.). «Убийство младенцев, сострадательное». Weekly Standard . Архивировано из оригинала 3 ноября 2013 г. Получено 1 ноября 2013 г. Позже Гитлер подписал секретный указ, разрешающий эвтаназию младенцев-инвалидов. Сочувствующие врачи и медсестры со всей страны — многие из которых даже не были членами нацистской партии — сотрудничали в последовавшем ужасе. Были созданы формальные «защитные руководящие принципы», включая создание группы «экспертов-рефери», которые решали, какие младенцы подходят для программы.
  50. ^ Kaelber L (8 марта 2013 г.). "Kinderfachabteilung Ansbach". Места нацистских преступлений "детской эвтаназии" и их увековечение в Европе . Университет Вермонта. Архивировано из оригинала 3 ноября 2013 г. . Получено 1 ноября 2013 г. В конце 1980-х годов в клинике произошли важные события, которые привели к первой публикации на эту тему и установке двух мемориальных досок. Доктор Райнер Вайзензель написал свою диссертацию под руководством доктора Атена, тогдашнего директора Ansbacher Bezirkskrankenhaus, о причастности клиники к преступлениям эвтаназии, включая работу Kinderfachabteilung. В 1988 году два члена Партии зеленых, а также регионального парламента (Bezirkstag) были в ужасе, обнаружив портреты врачей, участвовавших в нацистских преступлениях эвтаназии, среди почетного показа медицинского персонала в административном здании, и они успешно ходатайствовали об удалении этих портретов. С 1992 года в вестибюле административного здания висит мемориальная доска. Она гласит: «В Третьем рейхе учреждение Ансбах отправило на смерть более 2000 пациентов, вверенных ему как жизнь, недостойную жизни: их перевели в лагеря смерти или морили голодом. По-своему многие люди понесли за это ответственность». Далее следует: «Спустя полвека, полные стыда, мы чтим память жертв и призываем помнить Пятую заповедь». Убийство детей, специально переведенных в клинику для убийства, не отмечено. На мемориальной доске не говорится о том, что жертв эвтаназии не только морили голодом или отправляли в газовые камеры, но и убивали с помощью барбитуратов на месте.
  51. ^ Биндер Дж (октябрь 2011 г.). «Die Heil- und Pflegeanstalt Ansbach während des Nationalsozialismus» (PDF) . Безирксклиникум Ансбах (на немецком языке). Безиркклиникен Миттельфранкен. Архивировано из оригинала (PDF) 3 ноября 2013 года . Проверено 1 ноября 2013 г.
  52. ^ Kaelber L (весна 2013 г.). "Еврейские дети-инвалиды и нацистские преступления "эвтаназии"" (PDF) . Бюллетень Центра исследований Холокоста им. Кэролин и Леонарда Миллер . Университет Вермонта. Архивировано (PDF) из оригинала 3 ноября 2013 г. Получено 1 ноября 2013 г. Два польских врача сообщили в то время, что в буклете было указано 235 детей в возрасте до 14 лет, из которых 221 умер. Расследование показало, что медицинские записи детей были сфальсифицированы, поскольку в этих записях была указана гораздо более низкая доза люминала, данная им, чем была указана в буклете о люминале. Например, в медицинской карте Марианны Н. от 16 января 1943 года (она умерла в этот день) указана дозировка 0,1 г Люминала, тогда как в инструкции по применению Люминала фактическая дозировка составляла 0,4 г, что в четыре раза превышало рекомендуемую дозировку для ее веса.
  53. ^ Лопес-Муньос Ф., Аламо С., Гарсия-Гарсия П., Молина Дж. Д., Рубио Г. (декабрь 2008 г.). «Роль психофармакологии в медицинских злоупотреблениях Третьего рейха: от программ эвтаназии до экспериментов на людях». Brain Research Bulletin . 77 (6): 388–403. doi :10.1016/j.brainresbull.2008.09.002. PMID  18848972. S2CID  39858807.
  54. ^ Pepling RS (июнь 2005 г.). "Фенобарбитал". Chemical and Engineering News . 83 (25). Архивировано из оригинала 26 ноября 2005 г. Получено 6 сентября 2006 г.
  55. ^ Pellock JM, Dodson WE, Bourgeois BF (1 января 2001 г.). Детская эпилепсия . Demos Medical Publishing. стр. 169. ISBN 978-1-888799-30-9.
  56. ^ Baumann R (14 февраля 2005 г.). "Фебральные судороги". eMedicine . WebMD. Архивировано из оригинала 6 сентября 2006 г. Получено 6 сентября 2006 г.
  57. ^ разное (март 2005 г.). «Диагностика и лечение эпилепсии у детей и молодых людей» (PDF) . Scottish Intercollegiate Guidelines Network. стр. 15. Архивировано из оригинала (PDF) 10 июня 2006 г. . Получено 7 сентября 2006 г. .
  58. ^ ab Furniss B, Hannaford A, Smith P, Tatchell A (1996). Учебник практической органической химии Фогеля (5-е изд.). Лондон: Longman Science & Technical. стр. 1174–1179. ISBN 978-0-582-46236-6. Архивировано из оригинала 11 марта 2016 года.
  59. ^ Адамс Р. (1957). Органические реакции, том 9. Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 978-0-471-00726-5. Архивировано из оригинала 31 октября 2014 . Получено 18 июля 2014 .
  60. ^ Адамс Р., Тал А. Ф. (1922). "Этилфенилацетат". Органические синтезы . 2 : 27. doi :10.15227/orgsyn.002.0027.
  61. ^ Мейер ГМ, Левин ПА (1936). "Диэтилфенилмалонат". Органические синтезы . 16 : 33. doi :10.15227/orgsyn.016.0033.
  62. ^ Chamberlain JS, Chap JJ, Doyle JE, Spaulding LB (1935). «Синтез 5,5-алкилфенилбарбитуровых кислот». Журнал Американского химического общества . 57 (2): 352–354. doi :10.1021/ja01305a036.
  63. ^ Nelson WL, Cretcher LH (1928). «Получение этилфенилмалоната и 5-фенил-бета-гидроксиэтилбарбитуровой кислоты». Журнал Американского химического общества . 50 (10): 2758–2762. doi :10.1021/ja01397a029.
  64. ^ Makosza M, Jończyk A (1976). «Фазовое алкилирование нитрилов: 2-фенилбутиронитрил». Органические синтезы . 55 : 91. doi :10.15227/orgsyn.055.0091.
  65. ↑ US 2358072, Inman MT, Bilter WP, «Подготовка фенобарбитала», выдан 12 сентября 1944 г., передан Kay Fries Chemicals, Inc.. 
  66. ^ "DEA Diversion Control Division" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 17 апреля 2016 года . Получено 13 апреля 2016 года .стр. 12 печатный PDF 23.I.2016
  67. ^ "DEA Diversion Control Division" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 17 апреля 2016 года . Получено 13 апреля 2016 года .стр. 1,7, 12, дата обращения 23.I.2016
  68. ^ Cheung H (13 мая 2017 г.). «Загадочная смерть, преследующая Норвегию уже 46 лет». BBC News . Архивировано из оригинала 7 июня 2019 г. Получено 18 июня 2019 г.
  69. ↑ King W (19 апреля 1989 г.). «Эбби Хоффман совершил самоубийство с помощью барбитуратов, вскрытие показало». The New York Times . Архивировано из оригинала 16 октября 2007 г. Получено 9 апреля 2008 г.
  70. ^ "Члены культа "Врата неба" найдены мертвыми". History Channel . Архивировано из оригинала 26 октября 2014 года . Получено 17 сентября 2014 года .
  71. ^ Dodman N. "Feline Hyperesthesia (FHS)". PetPlace.com. Архивировано из оригинала 23 ноября 2011 г. Получено 17 ноября 2011 г.
  72. ^ Kahn CM, Line S, Aiello SE, ред. (8 февраля 2005 г.). Ветеринарный справочник Merck (9-е изд.). John Wiley & Sons . ISBN 978-0-911910-50-6.