stringtranslate.com

Фермент гликогенового ветвления

Фермент ветвления 1,4-альфа-глюкана , также известный как фермент ветвления или фермент ветвления гликогена, представляет собой фермент , который у людей кодируется геном GBE1 . [ 5]

Фермент гликогенового разветвления — это фермент , который добавляет ответвления к растущей молекуле гликогена во время синтеза гликогена , формы хранения глюкозы . Более конкретно, во время синтеза гликогена молекула глюкозо-1-фосфата реагирует с уридинтрифосфатом (УТФ), превращаясь в УДФ-глюкозу, активированную форму глюкозы. Активированная глюкозильная единица УДФ-глюкозы затем переносится на гидроксильную группу в положении С-4 терминального остатка гликогена, образуя α-1,4- гликозидную связь , реакцию, катализируемую гликогенсинтазой . Важно отметить, что гликогенсинтаза может катализировать только синтез α-1,4-гликозидных связей. Поскольку гликоген является легко мобилизуемой формой хранения глюкозы, удлиненный полимер гликогена разветвляется ферментом гликогенового разветвления, чтобы обеспечить ферменты расщепления гликогена, такие как гликогенфосфорилаза , со многими терминальными остатками для быстрой деградации. Разветвление также существенно увеличивает растворимость и снижает осмотическую силу гликогена. [6]

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой фермент гликогенового разветвления , который катализирует перенос альфа-1,4-связанных глюкозильных единиц с внешнего конца гликогеновой цепи в альфа-1,6-положение на той же или соседней гликогеновой цепи. Разветвление цепей необходимо для повышения растворимости молекулы гликогена и , следовательно, для снижения осмотического давления внутри клеток . Самые высокие уровни этого фермента обнаружены в клетках печени и мышц . Мутации в этом гене связаны с болезнью накопления гликогена IV типа (также известной как болезнь Андерсена).

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству трансфераз , а точнее, гликозилтрансфераз, которые переносят гексозы ( гексозилтрансферазы ). Систематическое название этого класса ферментов — 1,4-альфа-D-глюкан:1,4-альфа-D-глюкан 6-альфа-D-(1,4-альфа-D-глюкано)-трансфераза. Другие названия, которые используются в общем, включают фермент ветвления, амило-(1,4→1,6)-трансгликозилаза, Q-фермент, альфа-глюкан-ветвящаяся гликозилтрансфераза, амилозоизомераза, ферментативный фактор ветвления, ветвящаяся гликозилтрансфераза, фермент Q, глюкозантрансгликозилаза, 1,4-альфа-глюкановый ветвящийся фермент 1 , растительный ветвящийся фермент, альфа-1,4-глюкан:альфа-1,4-глюкан-6-гликозилтрансфераза и крахмальный ветвящийся фермент. Этот фермент участвует в метаболизме крахмала и сахарозы .

Ген

GBE кодируется геном GBE1 . [5] [7] [8] [9]

С помощью анализа Саузерн-блоттинга ДНК, полученной из гибридов соматических клеток человека/грызуна, GBE1 был идентифицирован как аутосомный ген, расположенный на коротком плече хромосомы 3 в позиции 12.3. [7] [8] [9] [10] Ген GBE человека был также выделен путем функциональной комплементарности дефицита GBE Saccharomyces cerevisiae. [10] Из выделенной кДНК было обнаружено, что длина гена составляет приблизительно 3 кб. [10] Кроме того, было обнаружено, что кодирующая последовательность включает 2106 пар оснований и кодирует GBE длиной 702 аминокислоты. Молекулярная масса GBE человека была рассчитана как 80 438 Да. [10]

Структура

Структура фермента гликогенового разветвления, обнаруженного в E. Coli

Фермент гликогенового ветвления принадлежит к семейству ферментов α-амилаз , которое включает α-амилазы, пуллуланаз/изоамилазу, циклодекстринглюканотрансферазу (ЦГТ) и фермент ветвления. [11] [12] Как показала рентгеновская кристаллография, фермент гликогенового ветвления имеет четыре маргинально асимметричные единицы, каждая из которых организована в три домена: аминоконцевой домен, участвующий в определении длины переноса цепи, карбоксильный концевой домен, участвующий в предпочтении субстрата и каталитической способности, и центральный (α/β) бочкообразный каталитический домен. [11] [13] [14] [15] Аминоконцевой домен состоит из 128 остатков, организованных в семь β-нитей, карбоксильно-концевой домен с 116 остатками, также организованными в семь β-нитей, и (α/β) бочкообразный домен с 372 остатками. В то время как центральный (α/β) бочкообразный домен распространен среди членов семейства α-амилаз, существуют многочисленные вариации между различными бочкообразными доменами. Кроме того, существуют поразительные различия между петлями, соединяющими элементы вторичной структуры среди этих различных членов α-амилазы, особенно вокруг активного центра. По сравнению с другими членами семейства, гликогенсвязывающий фермент имеет более короткие петли, что приводит к более открытой полости, благоприятной для связывания более объемного субстрата, такого как разветвленный сахар. С помощью анализа первичной структуры и рентгеновских кристаллографических структур членов семейства α-амилазы были сохранены семь остатков: Asp335, His340, Arg403, Asp 405, Glu458, His525 и Asp526 (нумерация E coli). Эти остатки участвуют в катализе и связывании субстрата. [11]

Гликогенсвязывающие ферменты в других организмах также были кристаллизованы и структурно определены, демонстрируя как сходство, так и различия с GBE, обнаруженными в Escherichia coli . [16] [17] [18] [19]

Функция

Схема, демонстрирующая функцию фермента разветвления гликогена

В гликогене каждые 10–14 единиц глюкозы образуют боковую ветвь с дополнительной цепочкой единиц глюкозы. Боковая цепь присоединяется к атому углерода 6 единицы глюкозы, образуя α-1,6-гликозидную связь. Это соединение катализируется ферментом ветвления, обычно называемым ферментом ветвления α-глюкана. Фермент ветвления присоединяет цепочку из семи единиц глюкозы (с некоторыми незначительными вариациями этого числа) к углероду в положении C-6 на единице глюкозы, образуя α-1,6-гликозидную связь. Специфическая природа этого фермента означает, что эта цепочка из 7 атомов углерода обычно присоединяется к молекуле глюкозы, которая находится в положении три от невосстанавливающего конца другой цепи. Поскольку фермент работает с такой специфичностью в отношении количества переносимых единиц глюкозы и положения, в которое они переносятся, фермент создает очень характерную, сильно разветвленную молекулу гликогена. [20]

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с болезнью накопления гликогена IV типа (также известной как болезнь Андерсена) у новорожденных и с болезнью полиглюкозановых тел у взрослых . [5] [21]

Около 40 мутаций в гене GBE1, большинство из которых приводит к точечной мутации в ферменте ветвления гликогена, привели к раннему детскому расстройству, болезни накопления гликогена типа IV (GSD IV). [9] Это заболевание характеризуется тяжелым истощением или полным отсутствием GBE, что приводит к накоплению аномально структурированного гликогена, известного как полиглюкозановые тельца. [9] Накопление гликогена приводит к повышению осмотического давления, что приводит к отеку клеток и их гибели. [9] Ткани, наиболее страдающие от этого заболевания, — это печень, сердце и нервно-мышечная система, области с наибольшим уровнем накопления гликогена. [9] [22] Аномальное накопление гликогена в печени нарушает функционирование печени и может привести к увеличению печени и заболеванию печени. [9] [23] В мышцах неспособность клеток эффективно расщеплять гликоген из-за серьезного сокращения или отсутствия ветвления может привести к мышечной слабости и атрофии. [9] Было обнаружено, что по крайней мере три мутации в гене GBE1 вызывают другое заболевание, называемое болезнью полиглюкозанового тела у взрослых (APBD). [9] [24] В то время как при GSD IV активность GBE не определяется или минимально определяется, APBD характеризуется сниженной или даже нормальной активностью GBE. [24] При этом заболевании аномальный гликоген может накапливаться в нейронах, что приводит к спектру проблем. В частности, некоторые характеристики заболевания включают трудности с походкой из-за смешанного поражения верхних и нижних двигательных нейронов, потерю чувствительности в нижних конечностях и нейрогенный мочевой пузырь , проблему, при которой у человека отсутствует контроль над мочевым пузырем из-за состояния головного мозга, спинного мозга или нервов. [24] [25]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000114480 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022707 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc "Entrez Gene: глюкан (1,4-альфа-), фермент ветвления 1" . Получено 2011-08-30 .
  6. ^ Берг Дж. (2012). Биохимия (Седьмое изд.). WH Freeman and Company. С. 627–630.
  7. ^ ab "GBE1 глюкан (1,4-альфа-), фермент ветвления 1 [ Homo sapiens (человек) ]". Национальный центр биотехнологической информации . США. Национальная медицинская библиотека.
  8. ^ ab "Гликогеновый разветвляющий фермент; GBE1". Онлайн Менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса.
  9. ^ abcdefghi Genetics Home Reference. "GBE1". Национальная медицинская библиотека США.
  10. ^ abcd Thon VJ, Khalil M, Cannon JF (апрель 1993 г.). «Выделение кДНК фермента ветвления гликогена человека путем скрининга комплементации в дрожжах». Журнал биологической химии . 268 (10): 7509–7513. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53204-X . PMID  8463281.
  11. ^ abc Abad MC, Binderup K, Rios-Steiner J, Arni RK, Preiss J, Geiger JH (ноябрь 2002 г.). "Рентгеновская кристаллографическая структура фермента ветвления Escherichia coli". Журнал биологической химии . 44. 277 (44): 42164–42170. doi : 10.1074/jbc.m205746200 . PMID  12196524.
  12. ^ Pal K, Kumar S, Sharma S, Garg SK, Alam MS, Xu HE и др. (июль 2010 г.). «Кристаллическая структура полноразмерного фермента гликогенового разветвления Mycobacterium tuberculosis H37Rv: понимание N-терминального бета-сэндвича в субстратной специфичности и ферментативной активности». Журнал биологической химии . 285 (27): 20897–20903. doi : 10.1074/jbc.M110.121707 . PMC 2898361. PMID  20444687 . 
  13. ^ Matsuura Y, Kusunoki M, Harada W, Kakudo M (март 1984). «Структура и возможные каталитические остатки Taka-амилазы A». Журнал биохимии . 95 (3): 697–702. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134659 . PMID  6609921.
  14. ^ Buisson G, Duée E, Haser R, Payan F (декабрь 1987 г.). «Трехмерная структура альфа-амилазы поджелудочной железы свиньи при разрешении 2,9 А. Роль кальция в структуре и активности». The EMBO Journal . 6 (13): 3909–3916. doi :10.1002/j.1460-2075.1987.tb02731.x. PMC 553868. PMID  3502087 . 
  15. ^ Devillers CH, Piper ME, Ballicora MA, Preiss J (октябрь 2003 г.). «Характеристика схем ветвления фермента ветвления гликогена, усеченного на N-конце». Архивы биохимии и биофизики . 418 (1): 34–38. doi :10.1016/S0003-9861(03)00341-2. PMID  13679080.
  16. ^ Курики Т., Стюарт Д.К., Прейсс Дж. (ноябрь 1997 г.). «Конструирование химерных ферментов из ферментов ветвления эндосперма кукурузы I и II: активность и свойства». Журнал биологической химии . 272 ​​(46): 28999–29004. doi : 10.1074/jbc.272.46.28999 . PMID  9360973.
  17. ^ Паломо М., Пийнинг Т., Буйман Т., Добруховска Дж. М., ван дер Влист Дж., Краль С. и др. (февраль 2011 г.). «Thermus thermophilus гликозидгидролазное семейство 57 разветвляющий фермент: кристаллическая структура, механизм действия и образующиеся продукты». Журнал биологической химии . 286 (5): 3520–3530. doi : 10.1074/jbc.m110.179515 . PMC 3030357. PMID  21097495 . 
  18. ^ Santos CR, Tonoli CC, Trindade DM, Betzel C, Takata H, Kuriki T и др. (февраль 2011 г.). «Структурная основа активности фермента ветвления семейства гликозидгидролаз 57: исследования структуры и стабильности нового фермента ветвления из гипертермофильной археи Thermococcus kodakaraensis KOD1». Proteins . 79 (2): 547–557. doi :10.1002/prot.22902. PMID  21104698. S2CID  25862890.
  19. ^ Noguchi J, Chaen K, Vu NT, Akasaka T, Shimada H, Nakashima T и др. (август 2011 г.). «Кристаллическая структура фермента разветвления I (BEI) из Oryza sativa L с учетом катализа и связывания субстрата». Glycobiology . 21 (8): 1108–1116. doi :10.1093/glycob/cwr049. PMID  21493662.
  20. ^ Роуз С. (1999). Химия жизни . Pelican Books. С. 199–201.
  21. ^ McKusick VA, Kniffin CL (2 мая 2016 г.). "Запись OMIM 263570 - Нейропатия полиглюкозановых телец, взрослая форма". Онлайн Менделевское наследование у человека . Университет Джонса Хопкинса . Получено 7 марта 2017 г.
  22. ^ Mingyi C (2011). "Глава о заболеваниях, связанных с накоплением гликогена в молекулярной патологии заболеваний печени". В Monga SP (ред.). Молекулярная патология заболеваний печени . Springer. стр. 677–682. ISBN 9781441971074.
  23. ^ Bruno C, van Diggelen OP, Cassandrini D, Gimpelev M, Giuffrè B, Donati MA и др. (сентябрь 2004 г.). «Клиническая и генетическая гетерогенность дефицита фермента ветвления (гликогеноз типа IV)». Neurology . 63 (6): 1053–1058. doi :10.1212/01.wnl.0000138429.11433.0d. PMID  15452297. S2CID  7874969.
  24. ^ abc Klein C (1993). "Болезнь полиглюкозанового тела у взрослых". GeneReviews . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID  20301758.
  25. ^ Хуссейн А., Армистед Дж., Гушулак Л., Крук К., Пинд С., Триггс-Рейн Б. и др. (сентябрь 2012 г.). «Мутация болезни полиглюкозанового тела у взрослых GBE1 c.1076A>C встречается с высокой частотой у лиц еврейского происхождения ашкенази». Biochemical and Biophysical Research Communications . 426 (2): 286–288. doi :10.1016/j.bbrc.2012.08.089. PMID  22943850.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Гликогенный разветвляющий фермент» .