Пренатальное тестирование — это инструмент, который можно использовать для выявления некоторых врожденных дефектов на различных стадиях до рождения. Пренатальное тестирование состоит из пренатального скрининга и пренатальной диагностики , которые являются аспектами пренатального ухода , которые фокусируются на выявлении проблем с беременностью как можно раньше. [1] Это могут быть анатомические и физиологические проблемы со здоровьем зиготы , эмбриона или плода , либо до начала беременности (как в предимплантационной генетической диагностике ), либо как можно раньше во время беременности. Скрининг может выявить такие проблемы, как дефекты нервной трубки , хромосомные аномалии и мутации генов, которые могут привести к генетическим нарушениям и врожденным дефектам , таким как spina bifida , волчья пасть , синдром Дауна , трисомия 18 , болезнь Тея-Сакса , серповидноклеточная анемия , талассемия , муковисцидоз , мышечная дистрофия и синдром ломкой Х-хромосомы . Некоторые тесты предназначены для обнаружения проблем, которые в первую очередь влияют на здоровье матери, например, PAPP-A для выявления преэклампсии или тесты на толерантность к глюкозе для диагностики гестационного диабета . Скрининг также может обнаружить анатомические дефекты, такие как гидроцефалия , анэнцефалия , пороки сердца и синдром амниотической перетяжки .
Пренатальный скрининг фокусируется на выявлении проблем среди большой популяции с помощью доступных и неинвазивных методов. Пренатальная диагностика фокусируется на получении дополнительной подробной информации после обнаружения конкретной проблемы и иногда может быть более инвазивной. Наиболее распространенными процедурами скрининга являются рутинные УЗИ , анализы крови и измерение артериального давления. Распространенные процедуры диагностики включают амниоцентез и биопсию ворсин хориона . В некоторых случаях тесты проводятся для определения того, будет ли абортирован плод , хотя врачи и пациенты также считают полезным диагностировать беременность с высоким риском на ранней стадии, чтобы можно было запланировать роды в больнице третьего уровня , где ребенок может получить надлежащую помощь.
Пренатальное тестирование в последние годы движется в сторону неинвазивных методов определения риска генетических нарушений у плода. Быстрое развитие современных высокопроизводительных молекулярных технологий наряду с открытием бесклеточной фетальной ДНК (cffDNA) в материнской плазме привело к появлению новых методов определения фетальных хромосомных анеуплоидий . Этот тип тестирования называется неинвазивным пренатальным тестированием (NIPT) или неинвазивным пренатальным скринингом. Однако инвазивные процедуры остаются важными, особенно из-за их диагностической ценности в подтверждении положительных неинвазивных результатов и выявлении генетических нарушений. [3] Врожденные дефекты встречаются с частотой от 1 до 6%. [4]
Существует три цели пренатальной диагностики: (1) обеспечить своевременное медицинское или хирургическое лечение состояния до или после рождения, (2) дать родителям возможность прервать плод с диагностированным состоянием, и (3) дать родителям возможность подготовиться психологически, социально, финансово и с медицинской точки зрения к ребенку с проблемами со здоровьем или инвалидностью, или к вероятности мертворождения. Предварительная информация о проблемах во время беременности означает, что медицинский персонал, а также родители могут лучше подготовиться к рождению ребенка с проблемами со здоровьем. Например, синдром Дауна связан с сердечными дефектами, которые могут потребовать вмешательства сразу после рождения. [5]
Скрининг материнской сыворотки в первом триместре может проверить уровни свободного β- ХГЧ , PAPP-A , интактного или бета-ХГЧ или h-ХГЧ в сыворотке женщины и объединить их с измерением воротниковой прозрачности (NT). Некоторые учреждения также ищут наличие носовой кости плода на УЗИ.
Скрининг сыворотки крови матери во втором триместре ( скрининг АФП , тройной скрининг, четверной скрининг или пентаскрининг) позволяет проверить уровни альфа-фетопротеина , β- ХГЧ , ингибина -А, эстриола и ГХГЧ (гипергликозилированного ХГЧ) в сыворотке крови женщины .
Тройной тест измеряет сывороточные уровни АФП , эстриола и бета-ХГЧ с чувствительностью 70% и 5% ложноположительным результатом. В некоторых регионах США его дополняют тестом Quad (добавление ингибина А к панели, что приводит к 81% чувствительности и 5% ложноположительному результату для выявления синдрома Дауна при проведении на 15–18 неделе гестационного возраста ). [25]
Биомаркеры PAPP-A и β- hCG , по-видимому, изменяются для беременностей, возникающих в результате ИКСИ, что приводит к более высокому уровню ложноположительных результатов. Были разработаны поправочные коэффициенты, которые следует использовать при скрининге синдрома Дауна при одноплодной беременности после ИКСИ, [26], но при беременностях двойней такие поправочные коэффициенты полностью не изучены. [26] При исчезающих беременностях двойней со вторым плодным мешком и мертвым плодом скрининг в первом триместре должен основываться исключительно на возрасте матери и сканировании воротниковой зоны, поскольку в этих случаях биомаркеры изменяются. [26]
Измерение фетальных белков в материнской сыворотке является частью стандартного пренатального скрининга на анеуплоидию плода и дефекты нервной трубки . [27] [28] Вычислительная прогностическая модель показывает, что обширный и разнообразный фето-материнский трафик белков происходит во время беременности и может быть легко обнаружен неинвазивным способом в цельной материнской крови . [29] Этот вычислительный подход обошел главное ограничение, обилие материнских белков, мешающих обнаружению фетальных белков, для фетального протеомного анализа материнской крови. Ввод транскриптов фетальных генов, ранее идентифицированных в цельной материнской крови, в вычислительную прогностическую модель помог разработать всеобъемлющую протеомную сеть термина новорожденный. Она также показывает, что фетальные белки, обнаруженные в крови беременной женщины, происходят из разнообразной группы тканей и органов развивающегося плода. Протеомные сети развития доминируют в функциональной характеристике предсказанных белков, иллюстрируя потенциальное клиническое применение этой технологии как способа мониторинга нормального и аномального развития плода.
Различие в метилировании специфических последовательностей ДНК между матерью и плодом может быть использовано для идентификации фетально-специфической ДНК в кровообращении матери. В исследовании, опубликованном в онлайн-выпуске Nature от 6 марта 2011 года , группа исследователей из Греции и Великобритании с помощью этого неинвазивного метода достигла правильной диагностики 14 случаев трисомии 21 ( синдром Дауна ) и 26 нормальных случаев. [30] [31] Используя массивное параллельное секвенирование , исследование, тестирующее только на трисомию 21, успешно обнаружило 209 из 212 случаев (98,6%) с 3 ложноположительными результатами в 1471 беременности (0,2%). [32] С появлением коммерчески доступного неинвазивного (кровь) тестирования на синдром Дауна, которое стало доступно пациентам в Соединенных Штатах и уже доступно в Китае, в октябре 2011 года Международное общество пренатальной диагностики создало некоторые рекомендации. На основании своей чувствительности и специфичности он представляет собой продвинутый скрининговый тест, и положительные результаты требуют подтверждения инвазивным тестом, и хотя он эффективен в диагностике синдрома Дауна, он не может оценить половину отклонений, обнаруженных инвазивным тестированием. Тест не рекомендуется для общего использования, пока не будут опубликованы результаты более широких исследований, но может быть полезен для пациентов с высоким риском в сочетании с генетическим консультированием. [33]
Исследование, проведенное в 2012 году, показало, что тест ДНК без клеток материнской плазмы также смог обнаружить трисомию 18 (синдром Эдвардса) в 100% случаев (59/59) при частоте ложноположительных результатов 0,28% и трисомию 13 (синдром Патау) в 91,7% случаев (11/12) при частоте ложноположительных результатов 0,97%. Тест интерпретировал 99,1% образцов (1971/1988); Среди 17 образцов без интерпретации три были трисомией 18. Исследование показало, что если бы пороговые значения z-оценки для трисомии 18 и 13 были немного повышены, общие ложноположительные показатели для трех анеуплоидий могли бы быть всего лишь 0,1% (2/1688) при общем показателе обнаружения 98,9% (280/283) для распространенных анеуплоидий (сюда входят все три трисомии: Дауна, Эдвардса и Патау). [34]
Целью пренатального генетического тестирования является выявление беременностей с высоким риском аномалий, что позволяет осуществлять раннее вмешательство, прерывание или соответствующие меры управления и подготовки. [35] Пренатальное генетическое тестирование проводится с помощью различных скринингов и диагностических тестов. Скрининг информирует человека о возможности возникновения определенных аномалий, тогда как диагностическое тестирование используется для подтверждения/диагностики конкретных аномалий, существующих у плода. Пренатальные скрининги, как правило, менее инвазивны, чем пренатальные диагностические тесты. Они сопряжены с гораздо меньшим риском, однако результаты не столь окончательны, как диагностические тесты. Поставщики часто рекомендуют провести диагностический тест после получения положительного результата определенного скрининга.
Медицинские инвазивные методы — это те, при которых инструмент используется для доступа к чему-либо внутри тела. Существуют различные степени инвазивности, в зависимости от того, какой образец требуется для завершения теста. Типичный забор крови, проводимый медицинским работником, является одной из наиболее распространенных инвазивных медицинских практик. [36] Поскольку это вызывает минимальный дискомфорт и существует очень низкий риск, связанный со сбором образца, забор крови считается менее инвазивным. Биопсия ворсин хориона (CVS) и амниоцентез являются наиболее инвазивными пренатальными тестами, поскольку они сопряжены с большим риском, а образец сложнее получить. Эти процедуры выполняются путем введения иглы в брюшную полость для сбора образца внутри матки, что означает исключительную осторожность/точность. [37] Пренатальное генетическое тестирование может выявить различные хромосомные аномалии, аутосомные состояния, различные врожденные дефекты и некоторые заболевания крови плода.
Хромосомные аномалии возникают из-за аномального числа или структуры хромосом. Сюда входят делеции, дупликации, инверсии и транслокации хромосом. [38] Некоторые примеры хромосомных аномалий включают:
- Синдром Прадера-Вилли/Ангельмана
Аутосомно-рецессивные состояния возникают, когда оба родителя передают мутацию в аутосомной (неполовой) хромосоме. [39] Вот некоторые примеры аутосомно-рецессивных состояний:
Дефекты нервной трубки — это тип врожденного дефекта, который возникает, когда нервная трубка плода не формируется/не закрывается должным образом, что может повлиять на другие системы во всем организме. [40] Вот некоторые примеры дефектов нервной трубки:
Дефекты брюшной стенки — это тип врожденного дефекта, который возникает, когда брюшная стенка плода формируется неправильно, что может повлиять на другие органы по всему телу. [41] Вот некоторые примеры дефектов брюшной стенки:
Заболевания крови могут возникнуть из-за отрицательного взаимодействия между кровью матери и кровью плода. [42] Примером заболевания крови плода является гемолитическая болезнь плода .
Ультразвуковая визуализация дает возможность провести сканирование воротниковой зоны (NT) для скрининга хромосомных аномалий, таких как синдром Дауна (трисомия 21), синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). Используя информацию, полученную при сканировании NT, матери можно предложить инвазивный диагностический тест на хромосомные аномалии плода. Сывороточные маркеры используются аналогичным образом для определения беременностей, которые следует рекомендовать для дальнейшего тестирования. Когда сканирование NT или сывороточные маркеры вызывают подозрение на хромосомные аномалии, могут быть проведены следующие генетические тесты на образцах тканей плода или плаценты: интерфазная флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), количественная ПЦР и прямое получение хромосом из хорионических ворсин . [43]
Скрининг на носительство — это общий тест ДНК, который использует образец крови или мазка со щеки, чтобы определить, являются ли родители носителями определенных генетических состояний. Этот тест можно провести в любое время, независимо от того, рассматривают ли люди возможность завести семью или уже забеременели. Доступны различные типы скрининга на носительство, которые проверяют на все большее количество генетических аномалий. Скрининг на один ген/состояние проверит на определенное состояние, тогда как расширенный скрининг на носительство проверит на сотни различных аномалий, которые могут быть унаследованы плодом. Существует также три теста на носительство гена/состояния и этнической принадлежности. В случае положительного результата теста часто рекомендуется дополнительное тестирование, поскольку тест на носительство определяет только, является ли родитель(и) носителем, а не то, был ли ген окончательно передан плоду. [10]
Тестирование плацентарной бесклеточной (плодовой) ДНК (pa-ДНК) позволяет обнаружить апоптотические плацентарные клетки и плацентарную ДНК, циркулирующую в материнской крови, для неинвазивной диагностики анеуплоидии плода. [43] [44] Метаанализ, в котором изучалась успешность использования плацентарной бесклеточной ДНК из материнской крови для скрининга анеуплоидий, показал, что этот метод выявил трисомию 13 в 99% случаев, трисомию 18 в 98% случаев и трисомию 21 в 99% случаев. [44] [45] Неудачные тесты с использованием плацентарной бесклеточной ДНК чаще встречаются у плодов с трисомией 13 и трисомией 18, но не с трисомией 21. [46] Предыдущие исследования обнаружили повышенные уровни бесклеточной плацентарной ДНК для трисомии 13 и 21 из материнской сыворотки по сравнению с женщинами с эуплоидной беременностью. [47] [48] [49] [50] Однако повышения бесклеточной ДНК для трисомии 18 не наблюдалось. [47] Циркулирующие плацентарные ядросодержащие клетки составляют всего от трех до шести процентов ДНК плазмы крови матери, что снижает частоту обнаружения аномалий развития плода. [50] Были разработаны два альтернативных подхода для обнаружения анеуплоидии плода. Первый включает измерение аллельного соотношения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в кодирующей области мРНК в плаценте . Следующий подход заключается в анализе как материнской, так и плацентарной ДНК и поиске различий в паттернах метилирования ДНК . [12] [50]
Первый, второй, комбинированный и третий триместры скрининга обычно состоят из УЗИ (брюшной полости и/или трансвагинального) и анализа крови/сыворотки матери. УЗИ используется для визуальной оценки роста, развития и активности плода с помощью визуализирующих наблюдений и измерений. Ультразвуковая часть скрининга первого триместра может включать скрининг воротниковой зоны и скрининг определения носовой кости плода. Доступные анализы крови из скрининга первого триместра могут проверять плазменный белок А и хорионический гонадотропин человека. Скрининг второго триместра проверяет специфические маркеры крови, включая эстриол, ингибин и хорионический гонадотропин человека, и часто состоит из скрининга альфа-фетопротеина (АФП). Любые аномальные результаты этих скрининговых тестов могут указывать на возможность аномальных состояний, таких как трисомия 18, трисомия 21 (синдром Дауна) и spina bifida. [13]
Тест на АФП часто проводится во втором триместре с использованием сыворотки из взятой у матери крови. Этот тест исследует определенный белок, который образуется в печени плода и выделяется в жидкое содержимое матки, которое затем всасывается в кровоток матери. Множественные определения вытекают из результатов тестирования на АФП. Генетически он может выявить хромосомные и невральные дефекты. [51]
CVS — это инвазивный диагностический тест, который можно проводить в течение первого триместра беременности для лиц, которые хотят определить или имеют более высокий риск передачи хромосомных аномалий. Образец клеток ткани плаценты получают абдоминально с помощью иглы или путем вагинального введения катетера/шприца в шейку матки в сочетании с ультразвуком для контроля процедуры. Положительные результаты CVS требуют анализа крови для подтверждения. [51]
Амниоцентез — это инвазивный диагностический тест, который можно проводить во втором триместре беременности для лиц, которые хотят определить или находятся в группе повышенного риска передачи хромосомных и/или невральной трубки аномалий. Процедура обычно проводится с помощью иглы в сочетании с ультразвуком для контроля, чтобы получить образец амниотической жидкости, окружающей плод. [51]
PUBS — это инвазивный диагностический тест, который можно проводить во втором триместре беременности для лиц, которые хотят определить или имеют более высокий риск передачи хромосомных и/или кровяных аномалий. Спрос на тесты кордоцентеза уменьшается, поскольку его заменили CVS и амниоцентез, которые несут меньший риск. Процедура обычно проводится с помощью иглы в животе матери в сочетании с ультразвуком для контроля, чтобы получить образец крови из пуповины плода. [18]
Недавно [ когда? ] было предложено, что цифровой ПЦР- анализ может быть проведен на фетальной бесклеточной ДНК для обнаружения фетальной анеуплоидии. Исследования показали, что цифровую ПЦР можно использовать для дифференциации нормальной и анеуплоидной ДНК. [52]
Разновидность метода ПЦР, называемая мультиплексной амплификацией зонда, зависимой от лигирования (MLPA), нацеленная на ДНК, успешно применялась для диагностики анеуплоидии плода в качестве хромосомно- или геноспецифического анализа. [53]
Фетальная бесклеточная ДНК была напрямую секвенирована с использованием технологии дробового секвенирования . В одном исследовании ДНК была получена из плазмы крови восемнадцати беременных женщин. Затем было проведено картирование хромосомы с использованием количественной оценки фрагментов. Это было сделано с использованием передовых методов секвенирования ДНК, что привело к параллельному секвенированию фетальной ДНК. Подсчитывалось количество меток последовательности, сопоставленных с каждой хромосомой. Если в какой-либо из хромосом наблюдался избыток или недостаток, это означало, что у плода была анеуплоидия. Используя этот метод дробового секвенирования, стало возможным успешное выявление трисомии 21 (синдром Дауна), трисомии 18 (синдром Эдвардса) и трисомии 13 (синдром Патау). Этот метод неинвазивной диагностики в настоящее время начинает активно использоваться и исследоваться дальше. [54]
Для обнаружения аномалий также используются микрочиповый анализ, кариотипирование и различные методы секвенирования генома. Фетальные компоненты в образцах плазмы крови матери можно анализировать с помощью методов всего генома не только по общей ДНК, но и по иммунопреципитации метилированной ДНК (с использованием массива тайлинга), микроРНК (например, с использованием Megaplex) и общей РНК ( РНК-секвенирование ). [53]
Диагностическое пренатальное тестирование может проводиться инвазивными или неинвазивными методами. Инвазивный метод подразумевает введение зондов или игл в матку , например, амниоцентез , который можно проводить с 14-й недели беременности и обычно до 20-й недели, и биопсию ворсин хориона , которую можно проводить раньше (между 9,5 и 12,5 неделями беременности), но которая может быть немного более рискованной для плода. Одно исследование, сравнивающее трансабдоминальную биопсию ворсин хориона с амниоцентезом во втором триместре, не обнаружило существенной разницы в общей потере беременности между двумя процедурами. [55] Однако трансцервикальная биопсия хориона несет значительно более высокий риск, по сравнению с амниоцентезом во втором триместре, полной потери беременности ( относительный риск 1,40; 95% доверительный интервал от 1,09 до 1,81) и спонтанного выкидыша (риск 9,4%; относительный риск 1,50; 95% доверительный интервал от 1,07 до 2,11). [55]
Неинвазивные методы включают в себя обследование матки женщины с помощью ультрасонографии и скрининга материнской сыворотки (например, альфа-фетопротеина ). Анализы крови на отдельные трисомии (синдром Дауна в Соединенных Штатах, синдромы Дауна и Эдвардса в Китае), основанные на обнаружении бесклеточной плацентарной ДНК, присутствующей в материнской крови, также известные как неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), стали доступны. [32] Если неинвазивный скрининговый тест указывает на повышенный риск хромосомной или генетической аномалии, может быть использован более инвазивный метод для сбора дополнительной информации. [33] В случае дефектов нервной трубки детальное ультразвуковое исследование может неинвазивно обеспечить окончательный диагноз. [ необходима цитата ]
Одним из главных преимуществ неинвазивного пренатального тестирования является то, что вероятность ложноположительного результата очень мала. Такая точность очень важна для беременной женщины, так как благодаря высокой чувствительности и специфичности тестирования, особенно при синдроме Дауна, можно избежать инвазивного тестирования, которое включает в себя риск выкидыша. [56] [57]
В настоящее время рекомендации Американского колледжа акушеров и гинекологов ( ACOG ) рекомендуют всем беременным женщинам, независимо от возраста, обсудить и предложить им неинвазивный пренатальный генетический скрининг и диагностические варианты тестирования. [58] Неинвазивный пренатальный генетический скрининг обычно проводится в конце первого триместра (11–14 недель) или в начале второго триместра (15–20 недель). Он включает в себя забор крови у беременной женщины с помощью иглы и шприца и ультразвуковое исследование плода. Затем скрининговые тесты могут включать скрининг сывороточного аналита или бесклеточную ДНК плода и ультразвуковое исследование воротниковой зоны [NT] соответственно. [59] Важно отметить, что скрининговые тесты не являются диагностическими, и относительно результатов скрининга следует проводить инвазивное диагностическое тестирование для подтверждения диагноза. Инвазивное диагностическое пренатальное генетическое тестирование может включать хроническую биопсию ворсин (CVS) или амниоцентез . [60] ACOG рекомендует всем беременным женщинам, планирующим завести семью, проходить генетический скрининг до беременности. [61] После всестороннего консультирования и обсуждения, в ходе которого признаются остаточные риски, важно уважать право пациентов на выбор, проходить ли какой-либо компонент генетического тестирования или нет. [ необходима ссылка ]
Ниже приведены некоторые причины, по которым женщина может считать свой риск врожденных дефектов достаточно высоким, чтобы пропустить скрининг и сразу перейти к инвазивному тестированию: [60]
Было проведено исследование, чтобы определить, как женщины относятся к неинвазивной диагностике анеуплоидии плода с использованием материнской крови. Это исследование проводилось с использованием опросов. Было сообщено, что восемьдесят два процента беременных женщин и семьдесят девять процентов женщин-студенток-медиков рассматривают этот тип диагностики в положительном свете, соглашаясь с тем, что он важен для дородового ухода. В целом, женщины оптимистично ответили, что эта форма диагностики будет доступна в будущем. [62]
Перед зачатием пары могут выбрать генетическое тестирование, чтобы определить вероятность зачатия ребенка с известной генетической аномалией. Наиболее распространенными среди кавказской популяции являются: [ необходима цитата ]
Известны сотни дополнительных состояний, и их регулярно обнаруживают. Однако экономическое обоснование для тестирования населения на все известные состояния не имеет под собой хорошей основы, особенно если принять во внимание стоимость возможных ложноположительных результатов и сопутствующего последующего тестирования. [72] Существуют также этические проблемы, связанные с этим или любым типом генетического тестирования . [ необходима ссылка ]
Один или оба партнера могут знать о других членах семьи с этими заболеваниями. Тестирование до зачатия может уменьшить беспокойство, подготовить пару к потенциальным краткосрочным или долгосрочным последствиям рождения ребенка с этим заболеванием, направить пару к усыновлению или приемному родительству или побудить к предимплантационному генетическому тестированию во время экстракорпорального оплодотворения . Если обнаружено генетическое заболевание, обычно рекомендуется профессиональное генетическое консультирование из-за множества этических соображений, связанных с последующими решениями для партнеров и потенциальным влиянием на их расширенные семьи. Большинство, но не все, из этих заболеваний следуют менделевским моделям наследования. Синдром ломкой Х-хромосомы связан с расширением определенных повторяющихся сегментов ДНК и может меняться от поколения к поколению. [ необходима цитата ]
На ранних сроках беременности, около 6 недель, может быть предложено раннее ультразвуковое исследование для подтверждения гестационного возраста эмбриона и проверки на одноплодную или двуплодную беременность, но такое сканирование не может обнаружить распространенные аномалии. Могут быть предоставлены подробности о вариантах пренатального скрининга и тестирования. [ необходима цитата ]
Около 11–13 недель может быть предложено сканирование воротникового пространства (NT), которое можно объединить с анализами крови на PAPP-A и бета-ХГЧ, два сывороточных маркера, которые коррелируют с хромосомными аномалиями, в так называемом комбинированном тесте первого триместра. Результаты анализа крови затем объединяются с измерениями УЗИ NT, возрастом матери и гестационным возрастом плода, чтобы получить оценку риска синдрома Дауна, трисомии 18 и трисомии 13. Комбинированный тест первого триместра имеет чувствительность (т. е. частоту обнаружения аномалий) 82–87% и частоту ложноположительных результатов около 5%. [73] [74]
Бесклеточная ДНК плода также доступна в течение первого триместра беременности.
Сканирование аномалий проводится между 18 и 22 неделями гестационного возраста . Международное общество ультразвука в акушерстве и гинекологии (ISUOG) рекомендует проводить это ультразвуковое исследование в рамках рутинного дородового наблюдения для измерения плода, чтобы можно было быстро распознать аномалии роста на поздних сроках беременности, а также для оценки врожденных пороков развития и многоплодной беременности (например, близнецов). [75] Сканирование может обнаружить анэнцефалию , открытую спинномозговую грыжу , заячью губу , диафрагмальную грыжу , гастрошизис , омфалоцеле , врожденный порок сердца , двустороннюю почечную агенезию , остеохондродисплазию , синдром Эдвардса и синдром Патау . [76]
Можно сдать анализ крови Quad второго триместра ( тест Triple широко считается устаревшим, но в некоторых штатах, например, в Миссури, где Medicaid покрывает только тест Triple, именно его пациент обычно получает). При интегрированном скрининге выполняются как комбинированный тест первого триместра, так и тест Triple/Quad, и отчет предоставляется только после анализа обоих тестов. Однако пациенты могут не захотеть ждать между этими двумя наборами тестов. При последовательном скрининге первый отчет предоставляется после отправки образца первого триместра, а окончательный отчет — после отправки второго образца. При условном скрининге пациенты с очень высоким или очень низким риском получат отчеты после отправки образца первого триместра. Только пациенты со средним риском (степень риска от 1:50 до 1:2000) будут вынуждены предоставить образец второго триместра, после чего они получат отчет, объединяющий информацию из обоих образцов сыворотки и измерения NT . Комбинированный тест первого триместра и тройной/четверной тест вместе имеют чувствительность 88–95% с 5% ложноположительным показателем для синдрома Дауна, хотя их также можно проанализировать таким образом, чтобы предложить 90% чувствительность с 2% ложноположительным показателем. Наконец, пациенты, которые не получают УЗИ NT в 1-м триместре, все равно могут получить интегрированный тест сыворотки, включающий измерение уровня сывороточного PAPP-A в 1-м триместре, а затем проведение четверного теста во 2-м триместре. Это обеспечивает чувствительность 85–88% и 5% ложноположительный показатель для синдрома Дауна. Кроме того, пациент может полностью пропустить скрининг 1-го триместра и получить только четверной тест 2-го триместра с 81% чувствительностью для синдрома Дауна и 5% ложноположительным показателем. [77]
Пренатальное тестирование в третьем триместре обычно фокусируется на благополучии матери и снижении заболеваемости/смертности плода. Может быть предложена инфекция стрептококка группы B (также называемая стрептококком группы B), которая является основной причиной неонатальной заболеваемости и смертности. Стрептококк группы B — это инфекция, которая может быть передана младенцу во время родов. Вагинальный скрининг на GBS проводится между 34 и 37 неделями гестационного возраста, чтобы матери, у которых положительный результат теста на бактерию, могли получить лечение до родов. В течение третьего триместра некоторые учреждения могут потребовать оценки гемоглобина/гематокрита, серологии сифилиса и скрининга на ВИЧ. Кроме того, перед родами документируется оценка положения плода и предполагаемый вес плода. [78]
Пренатальная диагностика (ДПН) разрешена по всей Европе , за исключением Ирландии . Восемь (8) стран не имеют законодательства по этому вопросу. Однако между государствами существуют различия. Например, в Польше крайний срок для ДПН составляет 22 недели. На Мальте парламентский комитет по социальным вопросам указал в своем отчете за 2005 год , что ДПН следует разрешать только в случаях, когда существуют терапевтические возможности. Тем не менее, все страны запрещают ДПН в немедицинских целях (например, для выбора пола). [79]
Статья L2131-1 Кодекса общественного здравоохранения, вытекающая из закона о биоэтике от июля 2011 года, гласит, что «пренатальная диагностика относится к медицинской практике, включая акушерское и фетальное ультразвуковое исследование, направленное на выявление внутриутробно особенно тяжелого состояния эмбриона или плода». Закон требует, чтобы беременные женщины получали четкую информацию об этих методах, чтобы «оценить риск того, что эмбрион или плод может иметь состояние, которое может изменить ход или ведение беременности». [80]
Родители должны принимать обоснованные решения о скрининге, диагностике и любых действиях, которые следует предпринять в результате. Многие скрининговые тесты неточны, поэтому один тревожный результат теста часто приводит к дополнительным, более инвазивным тестам. Если пренатальное тестирование подтверждает серьезную инвалидность, многие родители вынуждены решать, продолжать ли беременность или делать аборт. «Вариант» скрининга становится неожиданным требованием для принятия решения. См. неправомерный аборт .
При некоторых генетических состояниях, например, кистозном фиброзе , аномалию можно обнаружить только при получении ДНК от плода. Обычно для этого требуется инвазивный метод. [ необходима цитата ]
УЗИ плода, которое считается скрининговым тестом, иногда может пропустить едва заметные отклонения. Например, исследования показывают, что детальное УЗИ 2-го триместра, также называемое УЗИ 2-го уровня, может обнаружить около 97% дефектов нервной трубки, таких как spina bifida [ необходима цитата ] . Результаты УЗИ также могут показывать «мягкие признаки», такие как эхогенный внутрисердечный фокус или киста хориоидного сплетения , которые обычно являются нормой, но могут быть связаны с повышенным риском хромосомных аномалий.
Другие скрининговые тесты, такие как тест Quad, также могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Даже когда результаты теста Quad положительны (или, если быть точнее, когда тест Quad дает оценку, которая показывает риск аномалии не менее 1 из 270), обычно беременность протекает нормально, но предлагаются дополнительные диагностические тесты. Фактически, учтите, что синдром Дауна поражает около 1:400 беременностей; если бы вы проверили 4000 беременностей с помощью теста Quad, вероятно, было бы 10 беременностей с синдромом Дауна, из которых тест Quad с его чувствительностью 80% назвал бы 8 из них высокорискованными. Тест Quad также сообщил бы 5% (~200) из 3990 нормальных женщин, что они находятся в группе высокого риска. Таким образом, около 208 женщин будут проинформированы о высоком риске, но когда они пройдут инвазивный тест, только 8 (или 4% от пула высокого риска) будут подтверждены как положительные, а 200 (96%) будут проинформированы, что их беременность протекает нормально. Поскольку амниоцентез имеет приблизительно 0,5% вероятность выкидыша, одна из этих 200 нормальных беременностей может закончиться выкидышем из-за инвазивной процедуры. Между тем, из 3792 женщин, которым с помощью Quad-теста сказали, что они находятся в группе низкого риска, 2 из них родят ребенка с синдромом Дауна. Таким образом, говорят, что Quad-тест имеет 4% положительной прогностической ценности (PPV), потому что только 4% женщин, которым с помощью скринингового теста сказали, что они находятся в группе «высокого риска», на самом деле имеют пораженный плод. Остальные 96% женщин, которым сказали, что они находятся в группе «высокого риска», узнают, что их беременность протекает нормально. [ необходима цитата ]
Для сравнения, у тех же 4000 женщин скрининговый тест с чувствительностью 99% и ложноположительным результатом 0,5% выявит все 10 положительных результатов, а 20 нормальным женщинам сообщит, что они положительные. Таким образом, 30 женщин пройдут подтверждающую инвазивную процедуру, и 10 из них (33%) будут подтверждены как положительные, а 20 сообщат, что у них нормальная беременность. Из 3970 женщин, которым скрининг скажет, что они отрицательные, ни у одной не будет нарушенной беременности. Таким образом, такой скрининг будет иметь 33% положительной прогностической ценности.
Реальный уровень ложноположительных результатов для теста Quad (а также комбинированного теста 1-го триместра, интегрированного теста и т. д.) превышает 5%. 5% — это уровень, указанный в крупных клинических исследованиях, которые проводились лучшими исследователями и врачами, где все УЗИ проводились хорошо обученными сонографистами, а гестационный возраст плода рассчитывался максимально точно. В реальном мире, где расчет гестационного возраста может быть менее точным искусством, формулы, которые генерируют оценку риска пациента, не столь точны, и уровень ложноположительных результатов может быть выше, даже 10%.
Из-за низкой точности обычных скрининговых тестов 5–10% женщин, часто старшего возраста, выберут инвазивный тест, даже если они получат оценку низкого риска по результатам скрининга. Пациентка, получившая оценку риска 1:330, хотя технически и имеет низкий риск (поскольку пороговое значение для высокого риска обычно указывается как 1:270), может с большей вероятностью все же выбрать подтверждающий инвазивный тест. С другой стороны, пациентка, получившая оценку риска 1:1000, с большей вероятностью будет чувствовать себя уверенной в том, что ее беременность протекает нормально.
Как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты будут иметь большое влияние на пару, когда им сообщат результат или когда родится ребенок. Диагностические тесты, такие как амниоцентез, считаются очень точными для дефектов, которые они проверяют, хотя даже эти тесты не идеальны, с зарегистрированным уровнем ошибок 0,2% (часто из-за редких аномалий, таких как мозаичный синдром Дауна, когда только некоторые из клеток плода/плаценты несут генетическую аномалию).
Более высокий уровень сывороточного АФП у матери указывает на более высокий риск анэнцефалии и открытого расщепления позвоночника. Этот скрининг имеет 80% и 90% чувствительности к расщеплению позвоночника и анэнцефалии соответственно. [ необходима цитата ]
Уровень ацетилхолинэстеразы амниотической жидкости и АФП более чувствительны и специфичны , чем АФП, в прогнозировании дефектов нервной трубки.
Многие специалисты по материнству и плоду даже не утруждают себя проведением теста на АФП у своих пациенток, потому что они делают всем им подробное УЗИ во 2-м триместре, которое имеет 97%-ный уровень обнаружения дефектов нервной трубки, таких как анэнцефалия и открытая спинномозговая грыжа. Проведение тестов для определения возможных врожденных дефектов является обязательным во всех штатах США . [ требуется ссылка ] Неспособность обнаружить проблемы на ранней стадии может иметь опасные последствия как для матери, так и для ребенка. Врачи-акушеры-гинекологи могут быть признаны виновными. В одном случае мужчина, родившийся с спинномозговой грыжей, получил 2 миллиона долларов в качестве компенсации, помимо медицинских расходов, из-за халатности врача-акушера-гинеколога при проведении тестов на АФП. [81]
Ни один пренатальный тест не может обнаружить все формы врожденных дефектов и аномалий.
Другой важной проблемой является неопределенность пренатального генетического тестирования. Неопределенность генетического тестирования возникает по нескольким причинам: генетический тест связан с заболеванием, но прогноз и/или вероятность неизвестны, генетический тест предоставляет информацию, отличную от знакомой болезни, на которую они проверялись, обнаруженные генетические варианты имеют неизвестное значение, и, наконец, результаты могут не быть связаны с обнаруженными аномалиями плода. [82] Ричардсон и Ормонд подробно рассмотрели вопрос неопределенности генетического тестирования и объяснили его значение для биоэтики. Во-первых, принцип благодеяния предполагается в пренатальном тестировании, поскольку снижает риск выкидыша, однако неопределенная информация, полученная в результате генетического тестирования, может навредить родителям, вызывая беспокойство и приводя к прерыванию беременности плода, который, вероятно, здоров. Во-вторых, принцип автономии подрывается из-за отсутствия понимания, возникающего в результате новых технологий и меняющихся знаний в области генетики. И в-третьих, принцип справедливости поднимает вопросы, касающиеся равного доступа к появляющимся пренатальным тестам.
Если обнаружено генетическое заболевание, часто нет лечения, которое могло бы помочь плоду до его рождения. Однако в США существуют пренатальные операции для плода с spina bifida . [ необходима цитата ] Ранняя диагностика дает родителям время для исследования и обсуждения послеродового лечения и ухода или, в некоторых случаях, аборта. Генетические консультанты обычно приглашаются, чтобы помочь семьям принять обоснованные решения относительно результатов пренатальной диагностики.
Исследователи изучили, как раскрытие результатов амниоцентеза или биопсии хорионических ворсин (CVS) в фиксированную дату по сравнению с переменной датой (т. е. «когда доступно») влияет на материнскую тревожность. Систематический обзор соответствующих статей не обнаружил убедительных доказательств в поддержку публикации результатов амниоцентеза, как только они становятся доступны (по сравнению с публикацией результатов в заранее определенную фиксированную дату). Исследователи пришли к выводу, что необходимы дальнейшие исследования, оценивающие влияние различных стратегий раскрытия результатов CVS на материнскую тревожность. [83]
Активисты и ученые, борющиеся за права инвалидов, предложили более критический взгляд на пренатальное тестирование и его последствия для людей с ограниченными возможностями. Они утверждают, что существует давление, направленное на аборт плодов, которые могут родиться с ограниченными возможностями, и что это давление опирается на интересы евгеники и стереотипы эйблизма. [84] Этот селективный аборт опирается на идеи о том, что люди с ограниченными возможностями не могут жить желаемой жизнью, что они «дефективны» и что они являются обузой, в то время как ученые, занимающиеся проблемами инвалидности, утверждают, что «угнетение — это то, что больше всего инвалидизирует в инвалидности». Марша Сакстон предлагает женщинам задаться вопросом, полагаются ли они на реальную, фактическую информацию о людях с ограниченными возможностями или на стереотипы, если они решают абортировать плод с ограниченными возможностями. [85]
Амниоцентез стал стандартом ухода за беременными женщинами, которые находятся «в группе риска» или старше определенного возраста. Широкое использование амниоцентеза было определено как потребительское. [86] и некоторые утверждают, что это может противоречить праву на неприкосновенность частной жизни, [87] Большинство акушеров (в зависимости от страны) предлагают пациентам тройной тест на АФП , тест на ВИЧ и УЗИ в плановом порядке. Однако почти все женщины встречаются с генетическим консультантом, прежде чем решить, следует ли им проходить пренатальную диагностику. Роль генетического консультанта заключается в том, чтобы точно информировать женщин о рисках и преимуществах пренатальной диагностики. Генетические консультанты обучены быть недирективными и поддерживать решение пациентки. Некоторые врачи советуют женщинам проходить определенные пренатальные тесты, и партнер пациентки также может повлиять на решение женщины. [ необходима цитата ]
В августе 2023 года правительство Ирана запретило импорт и производство наборов для тестирования, необходимых для тестов первого триместра, это будет бедствием для населения, согласно обществу медицины в области генетики انجمن ژنتیک پزشکی ایران . [88] Иранская государственная организация социального обеспечения имела программу по генетическим заболеваниям с 1997 года. [89]
Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.