HU-331 — это хиноновый антиканцерогенный препарат, синтезированный из каннабидиола , каннабиноида в растении Cannabis sativa . Он показал большую эффективность против онкогенных клеток человека. HU-331 не вызывает остановку клеточного цикла , апоптоз клеток или активацию каспазы . HU-331 ингибирует ДНК -топоизомеразу II даже в наномолярных концентрациях, но показал незначительное влияние на действие ДНК- топоизомеразы I. Каннабиноидный хинон HU-331 является очень специфическим ингибитором топоизомеразы II по сравнению с большинством известных противораковых хинонов. [1] Одной из основных целей этих исследований является разработка нового соединения, полученного из хинона , которое оказывает противоопухолевое действие , сохраняя при этом низкую токсичность в терапевтических дозах.
Ингибиторы топоизомеразы могут действовать на двух разных уровнях. Во-первых, ингибируя топоизомеразу, которая стабилизирует комплекс топоизомеразы-ДНК и, таким образом, вносит разрывы ДНК в связи, которые приводят к апоптозу , затем ингибируя каталитическую активность топоизомеразы, которая препятствует активности этих ферментов, не внося разрывы в цепи ДНК. HU-331, по-видимому, является каталитическим ингибитором топоизомеразы II, вероятно, путем ферментативного лигирования с белком. Эта молекула не вызывает повреждения ДНК, но защищает клетки от повреждений, естественных или вызванных другими ингибиторами топоизомеразы II, которые действуют как ингибиторы топоизомеразы. Даже когда 60% клеток-мишеней погибают при обработке HU-331, нуклеиновое содержимое других клеток остается невредимым, с меньшим количеством разрывов цепей ДНК, которые контролируют важные клеточные функции. [2]
Доксорубицин , как и другие противораковые хиноны, использовался для химиотерапии рака у человека в течение многих лет. Механизм действия этих препаратов был предметом значительных споров, поскольку химиотерапевтические препараты оказывают свое цитотоксическое действие на клетки-мишени неспецифическими механизмами. Доксорубицин повреждает ДНК путем интеркаляции , образования активных форм кислорода и ингибирования ДНК-топоизомеразы I и II. Это приводит к разрыву цепей ДНК одинарных и двойных цепей. Белок, связанный с этими разрывами, — топоизомераза II, и повреждение ДНК катализируется этим ферментом. [2] Таким образом, в то время как доксорубицин и другие антрахиноны действуют посредством многих механизмов, таких как апоптоз, отмена клеточного цикла клетки, активация каспаз, генерация ROS , ингибирование обеих топоизомераз, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т. д., Hu-331 более активен и менее токсичен, поскольку он генерирует активные формы кислорода в сердце и обладает специфической активностью, которая дает большой потенциал для разработки в качестве нового противоракового препарата, по словам Когана и др. [2].
Каннабиноиды могут действовать как противораковые соединения, убивая несколько онкогенных клеток с последующим прямым взаимодействием с каннабиноидными рецепторами. Рост глиомы ингибируется селективной активацией каннабиноидного рецептора CB2 , а эндогенные каннабиноиды, такие как анандамид, ингибируют пролиферацию клеток, вовлеченных в рак легких . Причина противоопухолевого эффекта HU-331, по-видимому, неизвестна, поскольку антагонисты каннабиноидных рецепторов не ингибируют HU-331, несмотря на то, что опосредуются каннабиноидным рецептором. HU-331 оказывает антиангиогенное действие, сопровождающееся апоптозом эндотелиальных клеток . Хотя в некоторых исследованиях. HU-331 не вызывал гибели клеток путем онкогенного апоптоза. Вывод о том, что приведет клетки к апоптозу, основанный на лечении препаратом, не увеличил долю клеток, содержащих ДНК Lues в суб- G1 фазе , и не обнаружил экспрессии каспазы-3 в раковых клетках. [2]
HU-331 не внесен в список федеральных законов США . [ 3]
«HU-331 (3-гидрокси-2-[(1 R ,6 R )-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-циклогексен-1-ил]-5-пентил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион)» — контролируемое вещество Списка I в штате Флорида, что делает его незаконным для покупки, продажи или хранения во Флориде. [4]
«3-гидрокси-2-[(1R,6R)-3-метил-6-(1-метилэтенил)-2-циклогексен-1-ил]-5-пентил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион, обычно известный как HU-331» — это контролируемое вещество Списка I в штате Висконсин, что делает его незаконным для покупки, продажи или хранения в Висконсине. [5]
HU-331 включен в список новых психоактивных веществ ( 55/2014. [XII. 30.] EMMI rendelet ) в Венгрии. [6]