stringtranslate.com

Циклический ди-АМФ

Циклический ди-АМФ (также называемый c-ди-АМФ и c-диаденозинмонофосфатом ) является вторичным посредником , используемым в передаче сигнала у бактерий и архей . [1] [2] [3] Он присутствует во многих грамположительных бактериях, некоторых грамотрицательных видах и археях типа Euryarchaeota . [2] [3]

Циклическая кристаллическая структура ди-АМФ

Это один из многих вездесущих нуклеотидных вторичных мессенджеров, включая циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), гуанозинпентафосфат ((p)ppGpp) и циклический ди-ГМФ (ц-ди-ГМФ). ц-ди-АМФ — это сигнальный нуклеотид, используемый в сигнальных путях, которые запускают выходные сигналы с помощью рецепторов или целевых белков для определения концентраций ц-ди-АМФ в клетке.

У бактерий циклический ди-АМФ участвует в контроле роста, гомеостаза клеточной стенки, образовании бактериальной биопленки и экспрессии генов вирулентности, регуляции и реакциях на тепловой и осмотический стресс, споруляции, транспорте калия, лизисе и устойчивости к антибиотикам. [2] [4]

У людей циклический ди-АМФ участвует в контроле врожденного иммунного ответа и противовирусного ответа против патогенов. Динуклеотид также вырабатывается многочисленными человеческими патогенами, что побудило к исследованию многочисленных путей регуляции c-di-AMP как у людей, так и у бактерий.

Синтез

Циклический ди-АМФ синтезируется мембраносвязанным ферментом диаденилатциклазой (также называемым диаденилатциклазой, CdA и DAC), называемым CdaA (DacA). DacA конденсирует две молекулы АТФ для получения c-ди-АМФ, высвобождая в процессе 2 пирофосфата . [5] [6] DacA требует кофактора иона металла марганца или кобальта. [7] Большинство бактерий обладают только одним ферментом DAC, но некоторые бактерии, такие как B. subtilis, обладают двумя дополнительными ферментами DAC (DisA и CdaS). [2]

Синтез циклического ди-АМФ ингибируется мутацией GImM I154F в бактерии Lactococcus lactis . GImM — это фермент фосфоглюкозаминмутаза, который взаимопревращает глюкозамин-6-фосфат в глюкозамин-1-фосфат для последующего образования пептидогликана клеточной стенки и других полимеров. [4] Мутация I154F ингибирует активность CdA, связываясь с ним сильнее, чем связывается GImM дикого типа. [4] Таким образом, GImM модулирует уровни c-di-AMP.

Синтез регулируется несколькими способами, включая ингибирование по принципу отрицательной обратной связи и повышение регуляции посредством снижения фосфодиэстеразы. [2]

Реакция синтеза и деградации c-di-AMP

Деградация

Ферменты фосфодиэстеразы (ФДЭ) расщепляют циклический ди-АМФ до линейной молекулы 5'-pApA (фосфаденилил аденозин). 5'-pApA также участвует в цикле ингибирования обратной связи, который ограничивает зависимый от гена GdpP гидролиз c-di-AMP, что приводит к повышению уровня c-di-AMP. [8]

Регулирование

Поскольку циклический ди-АМФ является сигнальным нуклеотидом, предполагается, что он придерживается тех же путей регуляции, где изменения окружающей среды воспринимаются ферментами синтеза или деградации, которые модулируют концентрацию ферментов. Регулирование c-di-AMP имеет решающее значение, поскольку высокие уровни c-di-AMP приводят к аномальной физиологии, дефектам роста и снижению вирулентности при инфекции. [9] У некоторых бактерий потеря фосфодиэстераз, которые деградируют c-di-AMP, приводит к гибели клетки. [9] [10] [11]

Возможно, что в дополнение к ферментативной регуляции внутриклеточные уровни c-di-AMP могут регулироваться активным транспортом через транспортеры множественной лекарственной устойчивости, которые секретируют c-di-AMP из цитоплазмы. Listeria monocytogenes продемонстрировала такой эффект. [9]

При высоких концентрациях циклический ди-АМФ связывается с рецептором и целевыми белками для управления определенными путями. Повышенные уровни c-di-AMP также связаны с повышенной устойчивостью к антибиотикам, повреждающим клеточную стенку (например, β-лактамы ), и снижением клеточного тургора . [12] [13]

Синтез жирных кислот

Циклический ди-АМФ связан с регуляцией синтеза жирных кислот у Mycobacterium smegmatis , ростом S. aureus в условиях низкого содержания калия, распознаванием целостности ДНК у B. subtilis и гомеостазом клеточной стенки у многих видов. [14] [15] [16] [17]

Активность биосинтеза предшественника клеточной стенки и, следовательно, предшественника пептидогликана также может влиять на уровни c-di-AMP в клетке. [4] Аналогичным образом, уровни c-di-AMP влияют на синтез предшественника пептидогликана, что указывает на сильную связь между путями синтеза c-di-AMP и пептидогликана. [17]

Лизис клеток и синтез РНК

Предполагается, что циклический ди-АМФ участвует в регуляции лизиса клеток. Исследования показали, что штаммы мутантов бактерий с низким уровнем c-di-AMP лизировались значительно быстрее, чем их родительские штаммы. [4] [18]

Циклический ди-АМФ также связан с ингибированием синтеза бактериальной РНК. c-di-AMP стимулирует выработку (p)ppGpp, алармона , участвующего в жесткой реакции бактерий . [19]

Путь STING

В эукариотических клетках c-di-AMP обнаруживается и впоследствии вызывает реакцию интерферона I типа (IFN), что приводит к активации защитных механизмов против вирусной инфекции. Этот путь обнаружения и активации включает STING, TBK1 и IRF3. [20] [21] c-di-AMP также может стимулировать дендритные клетки, что приводит к активации Т-клеток. [22]

c-di-AMP активирует врожденный иммунный путь STING ( стимулятор генов интерферона ) для обнаружения поврежденной ДНК. Нуклеотид либо связывается с геликазой DDX41, которая, в свою очередь, активирует путь STING, либо напрямую связывается с белком STING. [23] Циклический di-AMP был идентифицирован (вместе с 2'3'-cGAMP) как лиганд, который вызывает закрытие димера STING, что приводит к полимеризации STING и активации пути. [24] Когда ответ IFN типа I не индуцируется в ответ на c-di-AMP, STING не может переместиться из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму для активации пути, что предполагает, что c-di-AMP является преобладающим лигандом в полимеризации STING и, таким образом, активации посредством внутриклеточной транслокации. [24] [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Dey B, Dey RJ, Cheung LS, Pokkali S, Guo H, Lee JH, Bishai WR (апрель 2015 г.). «Бактериальный циклический динуклеотид активирует путь цитозольного надзора и опосредует врожденную устойчивость к туберкулезу». Nature Medicine . 21 (4): 401–6. doi :10.1038/nm.3813. PMC  4390473 . PMID  25730264.
  2. ^ abcde Corrigan RM, Gründling A (август 2013 г.). «Циклический ди-АМФ: в борьбу вступает еще один вторичный мессенджер». Nature Reviews. Microbiology . 11 (8): 513–24. doi : 10.1038/nrmicro3069. hdl : 10044/1/19649 . PMID  23812326. S2CID  29830881.
  3. ^ ab Braun F, Thomalla L, van der Does C, Quax TE, Allers T, Kaever V, Albers SV (сентябрь 2019 г.). "Циклические нуклеотиды в археях: циклический ди-АМФ в архее Haloferax volcanii и его предполагаемая роль". MicrobiologyOpen . 8 (9): e00829. doi : 10.1002/mbo3.829 . PMC 6741144 . PMID  30884174. 
  4. ^ abcde Zhu Y, Pham TH, Nhiep TH, Vu NM, Marcellin E, Chakrabortti A и др. (март 2016 г.). «Синтез циклического ди-АМФ диаденилатциклазой CdaA модулируется ферментом биосинтеза пептидогликана GlmM в Lactococcus lactis». Молекулярная микробиология . 99 (6): 1015–27. doi :10.1111/mmi.13281. hdl : 10453/41116 . PMID  26585449. S2CID  24427957.
  5. ^ Pham TH, Liang ZX, Marcellin E, Turner MS (ноябрь 2016 г.). «Пополнение пула циклического ди-АМФ: регуляция активности диаденилатциклазы у бактерий». Current Genetics . 62 (4): 731–738. doi :10.1007/s00294-016-0600-8. PMID  27074767. S2CID  1563228.
  6. ^ Commichau FM, Heidemann JL, Ficner R, Stülke J (январь 2019 г.). Margolin W (ред.). «Создание и разрушение незаменимого яда: циклазы и фосфодиэстеразы, которые производят и разрушают незаменимый вторичный мессенджер циклический ди-АМФ у бактерий». Журнал бактериологии . 201 (1): e00462–18, /jb/201/1/JB.00462–18.atom. doi :10.1128/JB.00462-18. PMC 6287462. PMID  30224435. 
  7. ^ Rosenberg J, Dickmanns A, Neumann P, Gunka K, Arens J, Kaever V и др. (март 2015 г.). «Структурный и биохимический анализ незаменимой диаденилатциклазы CdaA из Listeria monocytogenes». Журнал биологической химии . 290 (10): 6596–606. doi : 10.1074/jbc.M114.630418 . PMC 4358292. PMID  25605729 . 
  8. ^ Bowman L, Zeden MS, Schuster CF, Kaever V, Gründling A (декабрь 2016 г.). «Новые сведения о пути деградации циклического ди-аденозинмонофосфата (c-di-AMP) и необходимости циклического динуклеотида для устойчивости к кислотному стрессу у Staphylococcus aureus». Журнал биологической химии . 291 (53): 26970–26986. doi : 10.1074/jbc.M116.747709 . PMC 5207132. PMID  27834680 . 
  9. ^ abc Huynh TN, Woodward JJ (апрель 2016 г.). «Слишком много хорошего: регулируемое истощение c-di-AMP в бактериальной цитоплазме». Current Opinion in Microbiology . Cell Regulation. 30 : 22–29. doi :10.1016/j.mib.2015.12.007. PMC 4821758 . PMID  26773214. 
  10. ^ Gundlach J, Mehne FM, Herzberg C, Kampf J, Valerius O, Kaever V, Stülke J (октябрь 2015 г.). O'Toole GA (ред.). "An Essential Poison: Synthesis and Degradation of Cyclic Di-AMP in Bacillus subtilis". Journal of Bacteriology . 197 (20): 3265–74. doi :10.1128/JB.00564-15. PMC 4573722 . PMID  26240071. 
  11. ^ Blötz C, Treffon K, Kaever V, Schwede F, Hammer E, Stülke J (2017-07-13). "Mycoplasma pneumoniae". Frontiers in Microbiology . 8 : 1328. doi : 10.3389/fmicb.2017.01328 . PMC 5508000. PMID  28751888 . 
  12. ^ Wang X, Davlieva M, Reyes J, Panesso D, Arias CA, Shamoo Y (март 2017 г.). «Новая фосфодиэстераза семейства GdpP модулирует уровни циклического ди-АМФ в ответ на стресс клеточной мембраны у энтерококков, устойчивых к даптомицину». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 61 (3): e01422–16, /aac/61/3/e01422–16.atom. doi :10.1128/AAC.01422-16. PMC 5328519 . PMID  28069645. 
  13. ^ Commichau FM, Gibhardt J, Halbedel S, Gundlach J, Stülke J (март 2018 г.). «Тонкая связь: c-di-AMP влияет на целостность клеток, контролируя транспорт осмолитов». Trends in Microbiology . 26 (3): 175–185. doi :10.1016/j.tim.2017.09.003. PMID  28965724.
  14. ^ Zhang L, Li W, He ZG (февраль 2013 г.). «DarR, TetR-подобный фактор транскрипции, является циклическим ди-АМФ-чувствительным репрессором в Mycobacterium smegmatis». Журнал биологической химии . 288 (5): 3085–96. doi : 10.1074/jbc.M112.428110 . PMC 3561532. PMID  23250743 . 
  15. ^ Corrigan RM, Campeotto I, Jeganathan T, Roelofs KG, Lee VT, Gründling A (май 2013 г.). «Систематическая идентификация консервативных бактериальных белков рецептора c-di-AMP». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (22): 9084–9. Bibcode : 2013PNAS..110.9084C. doi : 10.1073/pnas.1300595110 . PMC 3670340. PMID  23671116 . 
  16. ^ Mehne FM, Gunka K, Eilers H, Herzberg C, Kaever V, Stülke J (январь 2013 г.). «Циклический гомеостаз ди-АМФ у сенной палочки: как отсутствие, так и высокий уровень накопления нуклеотида вредны для роста клеток». Журнал биологической химии . 288 (3): 2004–17. doi : 10.1074/jbc.M112.395491 . PMC 3548507. PMID  23192352 . 
  17. ^ ab Luo Y, Helmann JD (февраль 2012 г.). «Анализ роли Bacillus subtilis σ(M) в устойчивости к β-лактамам выявляет существенную роль c-di-AMP в гомеостазе пептидогликана». Молекулярная микробиология . 83 (3): 623–39. doi :10.1111/j.1365-2958.2011.07953.x. PMC 3306796. PMID 22211522  . 
  18. ^ Witte CE, Whiteley AT, Burke TP, Sauer JD, Portnoy DA, Woodward JJ (май 2013 г.). Mekalanos J (ред.). «Циклический ди-АМФ имеет решающее значение для роста Listeria monocytogenes, гомеостаза клеточной стенки и установления инфекции». mBio . 4 (3): e00282-13. doi :10.1128/mBio.00282-13. PMC 3663569 . PMID  23716572. 
  19. ^ Corrigan RM, Bowman L, Willis AR, Kaever V, Gründling A (февраль 2015 г.). «Перекрестное взаимодействие двух нуклеотидных сигнальных путей у Staphylococcus aureus». Журнал биологической химии . 290 (9): 5826–39. doi : 10.1074/jbc.M114.598300 . PMC 4342491. PMID  25575594 . 
  20. ^ Jin L, Hill KK, Filak H, Mogan J, Knowles H, Zhang B и др. (сентябрь 2011 г.). «MPYS необходим для активации фактора ответа IFN 3 и продукции IFN типа I в ответе культивируемых фагоцитов на бактериальные вторичные мессенджеры циклический-ди-АМФ и циклический-ди-ГМФ». Журнал иммунологии . 187 (5): 2595–601. doi :10.4049/jimmunol.1100088. PMC 3159690. PMID  21813776 . 
  21. ^ Burdette DL, Monroe KM, Sotelo-Troha K, Iwig JS, Eckert B, Hyodo M и др. (сентябрь 2011 г.). «STING — это прямой врожденный иммунный сенсор циклического ди-ГМФ». Nature . 478 (7370): 515–8. Bibcode :2011Natur.478..515B. doi :10.1038/nature10429. PMC 3203314 . PMID  21947006. 
  22. ^ Škrnjug I, Rueckert C, Libanova R, Lienenklaus S, Weiss S, Guzmán CA (2014-04-22). «Слизистый адъювант циклический ди-АМФ оказывает иммуностимулирующее действие на дендритные клетки и макрофаги». PLOS ONE . ​​9 (4): e95728. Bibcode :2014PLoSO...995728S. doi : 10.1371/journal.pone.0095728 . PMC 3996008 . PMID  24755640. 
  23. ^ Parvatiyar K, Zhang Z, Teles RM, Ouyang S, Jiang Y, Iyer SS и др. (декабрь 2012 г.). «Хеликаза DDX41 распознает бактериальные вторичные мессенджеры циклический ди-ГМФ и циклический ди-АМФ для активации иммунного ответа интерферона I типа». Nature Immunology . 13 (12): 1155–61. doi :10.1038/ni.2460. PMC 3501571 . PMID  23142775. 
  24. ^ ab Ergun SL, Fernandez D, Weiss TM, Li L (июль 2019 г.). «Структура полимера STING раскрывает механизмы активации, гиперактивации и ингибирования». Cell . 178 (2): 290–301.e10. doi : 10.1016/j.cell.2019.05.036 . PMID  31230712.
  25. ^ Barker JR, Koestler BJ, Carpenter VK, Burdette DL, Waters CM, Vance RE, Valdivia RH (апрель 2013 г.). Taylor R (ред.). "STING-зависимое распознавание циклического ди-АМФ опосредует реакции интерферона I типа во время инфекции Chlamydia trachomatis". mBio . 4 (3): e00018-13. doi :10.1128/mBio.00018-13. PMC 3663186 . PMID  23631912.