В органической химии еновая реакция (также известная как реакция Альдер-ена ее первооткрывателем Куртом Альдером в 1943 году) представляет собой химическую реакцию между алкеном с аллильным водородом ( еном ) и соединением, содержащим кратную связь ( енофилом ). , чтобы образовать новую σ-связь с миграцией двойной еновой связи и 1,5-водородным сдвигом. Продукт представляет собой замещенный алкен, двойная связь которого смещена в аллильное положение. [1]
Это превращение представляет собой перициклическую реакцию с переносом группы [2] и поэтому обычно требует высокоактивированных субстратов и/или высоких температур. [3] Тем не менее, реакция совместима с широким спектром функциональных групп , которые могут быть присоединены к еновым и энофильным фрагментам . Также было разработано множество полезных еновых реакций, катализируемых кислотой Льюиса , которые могут обеспечить высокие выходы и селективность при значительно более низких температурах, что делает еновую реакцию полезным инструментом образования C – C для синтеза сложных молекул и природных продуктов.
Энесы представляют собой молекулы с π-связями, которые содержат по крайней мере один активный атом водорода в аллильном, пропаргильном или α-положении. Возможные еновые компоненты включают олефиновые, ацетиленовые, алленовые, ароматические, циклопропильные и углерод-гетеросвязи. [4] Обычно аллильный водород алленовых компонентов участвует в еновых реакциях, но в случае алленилсиланов алленовый атом водорода α к кремниевому заместителю переносится, образуя силилалкин. Фенол может выступать в качестве енового компонента, например, в реакции с дигидропираном, но необходимы высокие температуры (150–170 °С); тем не менее, напряженные ены и конденсированные системы малых колец вступают в еновые реакции при гораздо более низких температурах. Аналогичным образом, еновые реакции с енолами или енолятами классифицируются как реакции кониа-енового типа и кониа-енового типа. Кроме того, сообщалось о еновых компонентах, содержащих связи C=O, C=N и C=S, но такие случаи редки. [4]
Энофилы представляют собой молекулы с π-связью, которые имеют электроноакцепторные заместители, которые значительно снижают НСМО π-связи. Возможные энофилы содержат кратные связи углерод-углерод (олефины, ацетилены, бензоны), кратные связи углерод-гетеро (C=O в случае карбонильно-еновых реакций, C=N, C=S, C≡P), гетеро-гетеро. кратные связи (N=N, O=O, Si=Si, N=O, S=O), кумуленовые системы (N=S=O, N=S=N, N=Se=N, C=C=O , C=C=S, SO 2 ) и заряженные π-системы (C=N + , C=S + , C≡O + , C≡N + ). [4]
Обратный процесс, ретроеновая реакция, может происходить, когда термодинамически стабильные молекулы, такие как диоксид углерода или диазот, экструдируются. Так, кинетические данные и компьютерные исследования показывают, что термолиз бут-3-еновой кислоты с образованием пропена и диоксида углерода протекает по ретроеновому механизму. [5] Точно так же пропаргиловые диазены легко разлагаются по ретро-еновому механизму с образованием алленов и газообразного азота (см. Синтез алленов Майерса ).
Основное гранично-орбитальное взаимодействие, происходящее в еновой реакции, происходит между ВЗМО ена и НСМО энофила (рис. 2). [6] ВЗМО ена возникает в результате комбинации пи-связывающей орбитали в винильном фрагменте и связующей CH-орбитали аллильного H. Согласованные, полностью углерод-еновые реакции имеют, как правило, высокий активационный барьер, которое было приблизительно равно 138 кДж/моль в случае пропена и этена, как рассчитано на уровне теории M06-2X/def2-TZVPP. [7] Однако, если энофил становится более полярным (переходя от этана к формальдегиду), его НСМО имеет большую амплитуду на C, что приводит к лучшему перекрытию C–C и худшему перекрытию H–O, определяя, что реакция будет протекать в асинхронная мода. Это приводит к снижению активационного барьера до 61,5 кДж/моль (M06-2X/def2-TZVPP), если S заменяет O на энофиле. Путем компьютерного исследования как активационных барьеров, так и активационных напряжений нескольких различных еновых реакций с участием пропена в качестве енового компонента Фернандес и его коллеги [7] обнаружили, что барьер уменьшается вдоль энофилов в следующем порядке:
поскольку реакция становится все более асинхронной и/или напряжение активации уменьшается.
Концентрированный характер енового процесса подтвержден экспериментально [8] и реакцию можно обозначить как [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] в обозначениях Вудворда-Хоффмана. [6] Раннее переходное состояние, предложенное для термической еновой реакции пропена с формальдегидом, имеет конформацию конверта с углом C–O–H 155 °, как рассчитано на уровне теории 3-21G. [9]
Шнабель с соавторами [10] изучили некатализируемую внутримолекулярную карбониленовую реакцию, которую использовали для получения циклопентанового фрагмента природных и неприродных ятрофа-5,12-диенов, членов семейства модуляторов P-гликопротеина. Их расчеты DFT на уровне теории B1B95/6-31G* для реакции, представленной на рисунке 3, предполагают, что реакция может протекать через одно из двух конкурирующих согласованных и подобных конверту переходных состояний. Развитие 1,3-трансаннулярных взаимодействий в неблагоприятном переходном состоянии дает хорошее объяснение селективности этого процесса.
Изучение кислоты Льюиса, способствующей карбонильно-еновым реакциям, таким как катализируемые алюминием процессы глиоксилат-ена (рис. 4), побудило исследователей рассмотреть конформацию, подобную стулу, для переходного состояния еновых реакций, которые протекают с относительно поздними переходными состояниями. [2] Преимуществом такой модели является тот факт, что стерические параметры, такие как 1,3-диаксиальное и 1,2-диэкваториальное отталкивание, легко визуализировать, что позволяет делать точные прогнозы относительно диастереоселективности многих реакций. [2]
Когда согласованный механизм геометрически невыгоден, термическая еновая реакция может протекать по ступенчатому бирадикальному пути. [11] Другой возможностью является свободнорадикальный процесс, если в реакционной смеси присутствуют радикальные инициаторы. Например, еновая реакция циклопентена и циклогексена с диэтилазодикарбоксилатом может катализироваться свободнорадикальными инициаторами. Как видно на рисунке 5, ступенчатому характеру процесса способствует стабильность циклопентенильных или циклогексенильных радикалов, а также трудность циклопентена и циклогексена в достижении оптимальной геометрии для согласованного процесса. [12] [ нужны разъяснения ]
Как и в случае любого циклоприсоединения , успех еновой реакции во многом определяется стерической доступностью еналлильного водорода. В общем, атомы водорода метила и метилена отрываются гораздо легче, чем атомы водорода метина. В термических еновых реакциях порядок реакционной способности оторвавшегося атома H является первичным > вторичным > третичным, независимо от термодинамической стабильности внутреннего олефинового продукта. В реакциях, промотируемых кислотой Льюиса, используемая пара энофил/кислота Льюиса во многом определяет относительную легкость отщепления метиловых и метиленовых атомов водорода. [2]
Ориентацию присоединения ена можно предсказать по относительной стабилизации развивающихся парциальных зарядов в несимметричном переходном состоянии с ранним образованием σ-связи. Основной региоизомер выйдет из переходного состояния, в котором переходные заряды лучше всего стабилизируются за счет ориентации ена и энофила. [4]
Что касается диастереоселекции по отношению к вновь созданным хиральным центрам, качественно наблюдалось эндопредпочтение, но стерические эффекты могут легко изменить это предпочтение (Figure 6). [2]
Внутримолекулярные еновые реакции выигрывают от менее отрицательной энтропии активации, чем их межмолекулярные аналоги, поэтому обычно они более просты и происходят даже в случае простых энофилов, таких как неактивированные алкены и алкины. [13] Высокие регио- и стереоселективности, которые можно получить в этих реакциях, могут обеспечить значительный контроль при синтезе сложных кольцевых систем.
Учитывая положение прикрепления привязки, соединяющей ен и энофил, Оппольцер [2] классифицировал как термические, так и катализируемые кислотой Льюиса внутримолекулярные еновые реакции как типы I, II и III, а Снайдер [3] добавил реакцию типа IV ( Рисунок 7). В этих реакциях перекрытие орбиталей ена и энофила во многом определяется геометрией сближения компонентов. [4]
Термические еновые реакции имеют ряд недостатков, таких как необходимость очень высоких температур и возможность побочных реакций, таких как катализируемые протонами реакции полимеризации или изомеризации олефинов. Поскольку энофилы являются электронодефицитными, было высказано предположение, что их комплексообразование с кислотами Льюиса должно ускорять еновую реакцию, как это произошло для реакции, показанной на рисунке 8.
Галогениды алкилалюминия хорошо известны как поглотители протонов, а их использование в качестве катализаторов на основе кислот Льюиса в еновых реакциях значительно расширило область применения этих реакций и позволило их изучать и разрабатывать в значительно более мягких условиях. [3]
Поскольку кислота Льюиса может напрямую образовывать комплекс с карбонильным кислородом, были разработаны многочисленные триалкилалюминиевые катализаторы для энофилов, содержащих связь C=O. В частности, было обнаружено, что Me 2 AlCl является очень полезным катализатором еновых реакций α,β-ненасыщенных альдегидов и кетонов, а также других алифатических и ароматических альдегидов. Причиной успеха этого катализатора является тот факт, что комплекс ен-аддукт-Me 2 AlCl может в дальнейшем реагировать с образованием метана и алкоголята алюминия, что может предотвратить катализируемые протонами перегруппировки и сольволиз (рис. 9). [3]
В случае направленных карбониленовых реакций наблюдаются высокие уровни регио- и стереоселективности при добавлении кислоты Льюиса, что можно объяснить переходными состояниями типа кресла. Некоторые из этих реакций (рис. 10) могут протекать при очень низких температурах и при этом давать очень хорошие выходы одного региоизомера. [2]
Пока нуклеофильность алкильной группы не приводит к побочным реакциям, каталитических количеств кислоты Льюиса достаточно для многих еновых реакций с реакционноспособными энофилами. Тем не менее количество кислоты Льюиса может варьироваться в широких пределах, поскольку оно во многом зависит от относительной основности энофила и енового аддукта. С точки зрения выбора растворителя для реакций наиболее высокие скорости обычно достигаются при использовании в качестве растворителей галогенуглеродов; полярные растворители, такие как простые эфиры, не подходят, поскольку они образуют комплекс с кислотой Льюиса, делая катализатор неактивным. [3]
Хотя стерические эффекты по-прежнему важны для определения исхода еновой реакции, катализируемой кислотой Льюиса, электронные эффекты также важны, поскольку в такой реакции на центральном углероде ена образуется значительный положительный заряд. В результате алкены, по крайней мере, с одним дизамещенным винильным углеродом, гораздо более реакционноспособны, чем моно- или 1,2-дизамещенные. [3]
Как видно на рисунке 11, еновые реакции, катализируемые кислотой Льюиса, могут протекать либо по согласованному механизму с полярным переходным состоянием, либо по ступенчатому механизму с цвиттер-ионным промежуточным соединением. Эн, энофил и выбор катализатора могут влиять на то, какой путь является процессом с более низкой энергией. В общем, чем более реакционноспособен комплекс ен или энофил-кислота Льюиса, тем более вероятно, что реакция будет ступенчатой. [3]
Современным направлением изучения еновых реакций, катализируемых кислотами Льюиса, является разработка асимметричных катализаторов образования связей C–C. Миками [14] сообщил об использовании хирального комплекса титана (рис. 12) в асимметричных еновых реакциях с участием прохиральных эфиров глиоксилата. Катализатор готовят in situ из (i-PrO) 2 TiX 2 и оптически чистого бинафтола, причем обмен алкокси-лиганда облегчается использованием молекулярных сит . Этот метод позволяет получить α-гидроксиэфиры высокой энантиомерной чистоты, соединения, которые представляют класс биологической и синтетической важности (рис. 12). [14]
Поскольку и (R)-, и (S)-БИНОЛ коммерчески доступны в оптически чистой форме, этот асимметричный процесс позволяет синтезировать как энантиомеры α-гидроксиэфиров, так и их производные. Однако этот метод применим только к 1,1-дизамещенным олефинам из-за умеренной кислотности Льюиса комплекса титан-БИНОЛ. [14]
Как показано на рисунке 13, Кори и его коллеги [15] предлагают раннее переходное состояние для этой реакции с целью объяснить наблюдаемую высокую энантиоселективность (предполагая, что реакция является экзотермической, как рассчитано на основе стандартных энергий связи). Даже если структура активного катализатора неизвестна, модель Кори предполагает следующее: альдегид активируется путем комплексообразования с хиральным катализатором (R)-BINOL-TiX 2 с помощью пары одиночных электронов формила, син-ин с формильным водородом, с образованием пятикоординатная структура Ti. Водородная связь CH-O возникает с наиболее выгодной в стереоэлектронном отношении неподеленной кислородной парой лиганда BINOL. В такой структуре верхняя (re) грань формильной группы гораздо более доступна для атаки нуклеофила, поскольку нижняя (si) грань защищена соседним нафтоловым фрагментом, что обеспечивает наблюдаемую конфигурацию продукта.
Формальный полный синтез лаулималида [16] (рис. 14) иллюстрирует надежность реакции, разработанной Миками. Лаулималид — это морской природный продукт, метаболит различных губок, который может найти потенциальное применение в качестве противоопухолевого средства благодаря своей способности стабилизировать микротрубочки. Одним из ключевых этапов стратегии синтеза фрагмента C3-C16 была хирально катализируемая еновая реакция, которая устанавливала стереоцентр C15. Обработка концевой аллильной группы соединения 1 этилглиоксилатом в присутствии каталитического (S)-БИНОЛ-TiBr 2 дала требуемый спирт с выходом 74% и св. >95%. Этот метод устранил необходимость в защитной группе или какой-либо другой функциональности на конце молекулы. Кроме того, проводя эту реакцию, Pitts et al. удалось избежать суровых условий и низких выходов, связанных с установкой экзо-метиленовых звеньев на поздних стадиях синтеза. [16]
Эванс и его коллеги [17] разработали новый тип энантиоселективных C2-симметричных катализаторов Cu(II), с которыми субстраты могут хелатироваться через две карбонильные группы. Было обнаружено, что катализаторы обеспечивают высокий уровень асимметричной индукции в нескольких процессах, включая еновую реакцию этилглиоксилата с различными неактивированными олефинами. На рисунке 15 показаны три катализатора, которые, по их мнению, являются наиболее эффективными для получения гамма-дельта-ненасыщенных альфа-гидроксиэфиров с высокими выходами и превосходной энантиоселективностью. Особенность соединения 2 заключается в том, что оно устойчиво к лабораторным испытаниям и может храниться неограниченное время, что делает его удобным в использовании. Реакция имеет широкий спектр применения, как показано на рисунке 16, благодаря высокой кислотности катализаторов по Льюису, которая может активировать даже слабонуклеофильные олефины, такие как 1-гексен и циклогексен.
В случае катализаторов 1 и 2 было высказано предположение, что асимметричная индукция катализаторами возникает в результате образования плоскоквадратного комплекса катализатор-глиоксилат (рис. 17), в котором Re-грань альдегида блокируется трет-группой. -бутильные заместители, что позволяет поступающим олефинам атаковать только сторону Si. [18] Однако эта модель не учитывает индукцию, наблюдаемую при использовании катализатора 3. Современная точка зрения [19] заключается в том, что геометрия металлического центра становится тетраэдрической, так что стерически экранированная грань альдегидного фрагмента представляет собой грань Re.
Первоначально ценность метода, разработанного Эвансом и его коллегами, была доказана успешным преобразованием полученного альфа-гидроксиэфира в соответствующий метиловый эфир, свободную кислоту, амид Вейнреба и альфа-азидоэфир без какой-либо рацемизации, как показано на рисунке 18. [17] Азидное замещение спирта, возникающее в результате карбониленовой реакции, обеспечивает легкий путь к синтезу ортогонально защищенных аминокислот.
Синтетическая полезность хиральных C2-симметричных Cu(II)-катализаторов действительно проявилась в образовании стереоцентра C17 фрагмента кольца CD (+)-азаспирацида-1, очень сильного токсина (цитотоксичного для клеток млекопитающих), вырабатываемого в клетках млекопитающих. мельчайшие количества нескольких видов моллюсков, включая мидии, устрицы, морские гребешки, моллюски и моллюски. [20] Как показано на рисунке 19, реакция, которая устанавливает стереоцентр C17, катализируется 1 моль % комплекса Cu(II) 2 (рис. 15), и авторы отмечают, что ее можно проводить в масштабе 20 г и при этом давать очень хорошие выходы и отличная энантиоселективность. Кроме того, продукт можно легко превратить в соответствующий амид Вейнреба без какой-либо потери селективности, что позволяет легко ввести метильную группу C14. Таким образом, этот новый каталитический энантиоселективный процесс, разработанный Эвансом и его коллегами, может быть легко интегрирован в сложные проекты синтеза, особенно на ранних этапах синтеза, когда высокие выходы и энантиоселективность имеют первостепенное значение.
