Спайк-волна — это паттерн электроэнцефалограммы ( ЭЭГ), который обычно наблюдается во время эпилептических припадков . Спайк-волна — это регулярный, симметричный, обобщенный паттерн ЭЭГ, который наблюдается, в частности, во время абсансной эпилепсии , также известной как «petit mal» эпилепсия. [1] Основные механизмы, лежащие в основе этих паттернов, сложны и включают часть коры головного мозга , таламокортикальную сеть и внутренние нейронные механизмы. [2]
Первый паттерн спайк-волна был зарегистрирован в начале двадцатого века Гансом Бергером . Многие аспекты паттерна все еще исследуются и открываются, и многие аспекты все еще остаются неопределенными. Паттерн спайк-волна чаще всего исследуется при абсансной эпилепсии, но распространен при нескольких эпилепсиях, таких как синдром Леннокса-Гасто (LGS) и синдром Отахара . Противоэпилептические препараты (AED) обычно назначаются для лечения эпилептических припадков, и открываются новые препараты с меньшим количеством побочных эффектов. Сегодня большая часть исследований сосредоточена на происхождении генерализованного двустороннего разряда спайк-волна. Одно из предложений предполагает, что таламокортикальная (TC) петля участвует в инициировании колебаний спайк-волна. Хотя существует несколько теорий, использование животных моделей дало новое представление о разряде спайк-волна у людей. [3]
История генерализованной эпилепсии с абсансными приступами датируется восемнадцатым веком, однако изобретатель электроэнцефалограммы (ЭЭГ) Ганс Бергер записал первую ЭЭГ абсансного приступа в 1920-х годах, что проложило путь для общего понятия спайк-волновой электрофизиологии. Его первая запись человеческой ЭЭГ была сделана в 1924 году с помощью гальванометра, но его результаты были очень грубыми и показали небольшие, неопределенные колебания. Он продолжал совершенствовать свою технику и повышать чувствительность гальванометра, в котором он собрал множество ЭЭГ людей с нарушением работы мозга или расстройством и без него. Среди обследованных были пациенты с эпилепсией, деменцией и опухолями мозга. [4] Ганс Бергер опубликовал свои выводы в 1933 году, однако его результаты не дали окончательной характеристики общей картины ЭЭГ, наблюдаемой во время эпилептического приступа. В 1935 году Ф. А. Гиббс, Х. Дэвис и В. Г. Леннокс дали четкое описание паттернов спайк-волн на ЭЭГ во время мелкого эпилептического припадка. [5] Внутриклеточная запись, выполненная Д. А. Полленом в 1964 году, показала, что «спайковый» аспект явления был связан с нейронной активацией, а «волновой» аспект был связан с гиперполяризацией. [6]
Паттерн «спайк-волна», наблюдаемый во время абсансного приступа, является результатом двусторонней синхронной активации нейронов от неокортекса ( часть коры головного мозга ) до таламуса вдоль таламокортикальной сети. [2] «Спайк» ЭЭГ комплекса «спайк-волна» соответствует деполяризации мембранного потенциала нейрона, также называемой пароксизмальным деполяризующим сдвигом (ПДС). Первоначальное понимание механизма ПДС состояло в том, что он был вызван очень большим ВПСП ( возбуждающим постсинаптическим потенциалом ) при отсутствии синаптического торможения, которое передало потенциалы действия в нейронах, вызывая активацию потенциалзависимых каналов. Потенциалзависимые натриевые каналы вызывают транзитный натриевый ток в клетку, который генерирует потенциал действия . Потенциалзависимые кальциевые каналы также оказывают некоторое влияние на деполяризацию клетки, но эффект минимален по сравнению с натриевыми каналами. Однако увеличение концентрации внутриклеточного кальция приводит к большей активации кальций-активируемых калиевых каналов . Эти кальций-активируемые калиевые каналы, наряду с потенциалзависимыми калиевыми каналами , способствуют реполяризации и гиперполяризации мембраны. При эпилептическом припадке существуют периоды устойчивой деполяризации, которые вызывают серию потенциалов действия, за которыми следует фаза реполяризации и гиперполяризации. Серия потенциалов действия составляет фазу «спайка», а реполяризация и гиперполяризация составляют фазу «волны». [7]
Хотя имеются данные о генерации большого ВПСП, многие исследования показали, что синаптическое торможение остается функциональным во время генерации этих типов пароксизмальных деполяризующих сдвигов. [8] [9] Также было показано, что снижение ингибирующей активности не влияет на неокортикальный киндлинг. [10] Поэтому теория о том, что спайк-волновая активность вызвана гигантским ВПСП из-за снижения или отсутствия IPSP ( ингибиторных постсинаптических потенциалов ), не принимается в качестве общего механизма эпилептической активности. Многие исследования показали, что ингибирующая постсинаптическая сигнализация на самом деле увеличивается во время этих эпилептических приступов. [9] Активация постсинаптических рецепторов ГАМК А приводит к увеличению внутриклеточной концентрации хлорида, что в неэпилептических ситуациях привело бы к IPSP. Однако при деполяризующих сдвигах, связанных с приступами, происходит существенная активация постсинаптических рецепторов ГАМК А , что приводит к еще большей концентрации внутриклеточного хлорида. Это изменение градиента концентрации ионов приводит к тому, что ингибирующий ток ГАМК А превосходит потенциал реверсии , что приводит к оттоку ионов хлора. Это приводит к уменьшению амплитуды или даже к обратной полярности IPSP. [7]
Метаботропные глутаматные рецепторы ( mGluR ) в таламокортикальной сети также продемонстрировали некоторую роль в генерации спайк-волновых разрядов (SWD), связанных с абсансной эпилепсией. Различные подтипы рецепторов mGlu играют модуляторную роль как в возбуждающей, так и в тормозной синаптической передаче. Существуют противоречивые гипотезы относительно функции многих рецепторов mGlu в отношении эпилептических припадков, однако роль рецептора mGlu4 неоспорима в генерации SWD, показанной на животных моделях. [11] В одном исследовании у мышей с нокаутом, у которых отсутствовали рецепторы mGlu4, наблюдалось нарушение высвобождения глутамата и ГАМК в таламокортикальной сети, и они были устойчивы к абсансным припадкам, вызванным низкими дозами пентилентетразола . [12] Другое исследование показало, что двусторонняя инъекция антагониста рецептора mGlu4 в nRT ( таламическое ретикулярное ядро ) нормальных мышей защищает от судорог, вызванных пентилентетразолом. [12] Кроме того, крысы WAG/Rij показывают повышенную экспрессию рецепторов mGlu4 в nRT по сравнению с контрольной группой нормальных крыс. [13] Эти исследования показывают, что увеличение экспрессии и/или активности рецепторов mGlu4 связано с пиково-волновыми разрядами, наблюдаемыми при абсансных припадках. Эта связь между рецепторами mGlur4 и SWD привела к поиску селективного антагониста рецептора mGlu4 (который будет блокировать эти рецепторы) в качестве потенциального нового препарата для лечения абсансной эпилепсии. [11]
Использование животных моделей, таких как кошки, для изучения спайк-волновых разрядов, предоставило полезные данные для изучения эпилепсии у людей. Одним из методов индукции припадка у кошек является инъекция пенициллина в кортикальную область мозга. Спайк-волновые разряды, наблюдаемые при кошачьей генерализованной пенициллиновой эпилепсии (FGPE), очень похожи на спайк-волновые разряды при абсансном припадке у человека. [14] Использование крыс также было распространенным методом для изучения феномена спайк-волн. Крысы с генетической абсансной эпилепсией из Страсбурга (GAERS) и инбридинговые крысы Wistar Albino Glaxo из Рейсвейка (WAG/Rij) являются двумя основными штаммами крыс, которые использовались в исследованиях. Крысы этих двух штаммов демонстрируют спонтанно возникающие абсансные припадки, которые состоят из типичной спайк-волновой активности, наблюдаемой на ЭЭГ. [1] Генетические модели крыс дали данные, показывающие, что выражение абсансных припадков включает как таламические, так и корковые сети. В обеих моделях электрофизиологические данные показали, что спайк-волны инициируются в соматосенсорной коре, а затем быстро распространяются в моторную кору и таламические ядра. [15] [16] Используя внутриклеточные записи in vivo, в GAERS было обнаружено, что спайк-волны инициируются в нейронах слоя 5/6 соматосенсорной коры. Эти нейроны показывают отличительную гиперактивность, связанную с деполяризацией мембраны. Предполагается, что они возглавляют активацию отдаленных корковых клеток во время эпилептического разряда. [16]
Другой возможный шаблон инициации, протестированный на крысах, предполагает, что таламокортикальная (ТК) петля участвует в инициации спайк-волновых колебаний при определенных условиях. В этом исследовании релейные и ретикулярные таламические нейроны эпилептических и неэпилептических крыс были дважды внеклеточно зарегистрированы и юкстацеллюлярно помечены. [3] Было отмечено, что средние колебания (5–9 Гц) у обоих типов крыс происходят случайным образом в несинхронизированном паттерне в релейных и ретикулярных нейронах. Однако спонтанные спайк-волновые разряды наблюдались у эпилептических крыс, когда средние колебания становились синхронизированными, что предполагает зависимость между ними. Однако, поскольку средние колебания развивались в спайк-волновые разряды только спонтанно, генетические факторы также, по-видимому, способствуют инициации синхронизированных колебаний. Эти генетические факторы могут способствовать возникновению спайк-волновых колебаний за счет снижения порога потенциала действия в ретикулярных клетках, что делает их более возбудимыми и потенциально более легко инициирующими синхронизированную активацию. [3] Другое исследование показало, что эти средние колебания привели к спайк-волновым разрядам. [17] Активность первичной и вторичной корковых областей, а также прилегающей островковой коры регистрировалась с помощью ЭЭГ и при применении электрической стимуляции. Результаты здесь показали, что начало спайк-волнового разряда сопровождалось колебаниями частотой 5–9 Гц в этих корковых областях. [17]
Комплекс белков элонгатора 4 ( ELP4 ) был идентифицирован как ключевой компонент в транскрипции генов, которые, как известно, регулируют актиновый цитоскелет , подвижность клеток и миграцию нейронов. Исследования ELP4 связали ген с фенотипом центротемпорального острого спайка . Были выдвинуты гипотезы о том, что мутация в некодирующей области гена ELP4 может мешать взаимодействию генов, опосредованному элонго, особенно на стадиях развития корковой области. [18] Эта мутация может быть ответственна за предрасположенность к разрядам спайк-волна, а также за другие нарушения нейроразвития.
Другое исследование показало, что глюкоза также может иметь отношение к возникновению спайк-волн у мышей, которые содержали мутацию человеческой GABA(A) γ2(R43Q), которая, как известно, является генетическим фактором, участвующим в возникновении абсансной эпилепсии. [19] Этим мышам, склонным к абсансным припадкам, вводили инсулин для снижения уровня глюкозы в крови на 40%. Это снижение уровня глюкозы в крови привело к удвоению возникновения активности спайк-волн. Подобно эффекту инсулина, ночное голодание, при котором уровень глюкозы в крови был снижен на 35%, также показало это удвоение. Эта модель делает вывод, что низкий уровень глюкозы может быть потенциальным триггером абсансных припадков и может быть фактором риска окружающей среды для людей. [19]
Вспышки генерализованных спайк-волновых разрядов, длящиеся две секунды или дольше, считаются абсансным припадком . [20] Абсансные припадки — это генерализованные эпилептические припадки, которые можно разделить на два типа: типичные и атипичные. Типичные и атипичные абсансные припадки демонстрируют два разных типа паттернов спайк-волн. Типичные абсансные припадки описываются генерализованными паттернами спайк-волн на ЭЭГ с разрядом 2,5 Гц или выше. Они могут характеризоваться увеличением синхронизации разрядов в таламокортикальной цепи. Они также могут характеризоваться острым началом и окончанием припадка. Атипичные абсансы имеют более высокую частоту у детей с тяжелой эпилепсией, которые страдают от нескольких типов припадков. Паттерн спайк-волна, наблюдаемый здесь, более нерегулярен, чем генерализованный, и также кажется более медленным. Этот нерегулярный паттерн обусловлен несинхронными разрядами таламокортикальной цепи. Начало и окончание этих атипичных абсансных приступов, по-видимому, менее острые, чем типичные абсансные приступы. [21]
Эпилептические энцефалопатии — это группа состояний, которые приводят к ухудшению сенсорных, когнитивных и двигательных функций из-за постоянной эпилептической активности. Синдром Леннокса-Гасто (LGS) — это детская эпилептическая энцефалопатия, характеризующаяся генерализованными припадками и медленной спайк-волновой активностью во время бодрствования. LGS представляет собой комбинацию атонических абсансов, тонических припадков, когнитивного ухудшения и медленной спайк-волновой активности на ЭЭГ. Этот синдром обычно возникает в результате очагового, многоочагового или диффузного поражения мозга и может быть разделен на симптоматический и криптогенный типы. Когнитивное ухудшение с высокочастотной спайк-волновой активностью поражает большинство пациентов в возрасте 2–9 лет с генерализованными припадками. Возраст начала LGS составляет от 1 до 10 лет, от 2 до 6 лет для симптоматических случаев и от 5 до 8 лет для криптогенных случаев. Эпизоды могут быть вызваны модификациями лечения, которое обычно включает бензодиазепины, или изменениями условий жизни. [22]
Синдром Охтахары (OS), также известный как ранняя детская эпилептическая энцефалопатия (EIEE) с подавлением-вспышкой (SB), является самой тяжелой и самой рано развивающейся эпилептической энцефалопатией у детей. Этот синдром характеризуется на ЭЭГ высоковольтными всплесками и медленными волнами, смешанными с мультифокальными спайками, чередующимися с почти плоскими фазами подавления. SB постепенно начнет уменьшаться в 3 месяца и исчезнет к 6 месяцам. OS перейдет в синдром Веста или LGS с возрастом. Тонические спазмы являются основными приступами, наблюдаемыми при OS. В отличие от LGS, паттерн спайк-волна постоянен как во время бодрствования, так и во время сна. [23] Симптомы OS включают: [24]
При непрерывном синдроме спайк-волн (CSWS), редкой форме возрастной эпилепсии, у детей в возрасте от трех до семи лет наблюдаются непрерывные разряды спайк-волн во время медленного сна. Это редкое расстройство также называется энцефалопатией с эпилептическим статусом во время сна (ESES) и встречается в 0,2–0,5% всех случаев детской эпилепсии. Разряды редко приводят к абсансам, но при CSWS были обнаружены двигательные нарушения и нейрофизиологическая регрессия. Активность спайк-волн занимает около 85% сна без быстрого движения глаз . [25] Этот непрерывный паттерн во время сна, как и другие аспекты активности спайк-волн, также не полностью изучены. Однако предполагается, что кортикоталамическая нейронная сеть, которая участвует в колебательных паттернах сна, может начать функционировать как источник патологических разрядов. [18]
Повторные приступы после одиночных неспровоцированных припадков у детей составляют около 50%, поэтому применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) очень распространено. ПЭП направлены на замедление избыточной активности, связанной с пиковыми и волновыми разрядами, в начале припадков. Они могут вызывать серьезные побочные реакции на лекарства, поэтому врачи должны знать о безопасности и допустимости каждого препарата. Эти побочные эффекты являются основным источником инвалидности, заболеваемости и смертности. Некоторые из побочных эффектов, такие как серьезные кожные, гематологические и печеночные явления, обычно требуют отмены у детей и ложатся тяжелым бременем на расходы здравоохранения. [26]
Бромид был представлен как первый противоэпилептический препарат 150 лет назад. Из-за побочных эффектов, упомянутых выше, бромид в настоящее время не используется в качестве АЭД. Раннее прекращение лечения происходило слишком часто и в конечном итоге приводило к негативным последствиям для нескольких пациентов. Текущие варианты лечения включают фенитоин , вальпроевую кислоту , этосуксимид и новые противоэпилептические препараты. За последние 20 лет населению было представлено 15 новых противоэпилептических препаратов с положительными результатами. Эти новые АЭД направлены на улучшение баланса затрат и выгод в терапии АЭД, улучшение профилей переносимости и снижение потенциала взаимодействия лекарств. [27] Несмотря на эти значительные достижения, всегда есть возможности для улучшения, особенно в отношении индивидуального лечения лиц, которые страдали от побочных эффектов от старых АЭД. [26] [28]