Пикачурин , также известный как AGRINL (AGRINL) и белок, содержащий домен, подобный EGF, фибронектину типа III и ламинину G (EGFLAM), представляет собой белок , который у человека кодируется геном EGFLAM . [5] [6] [7]
Пикачурин — это белок, взаимодействующий с дистрогликаном , который играет важную роль в точном взаимодействии между синапсом фоторецепторной ленты и биполярными дендритами . [6] Связывание с дистрогликаном (ДГ) зависит от нескольких факторов ( гликозилирование ДГ, наличие двухвалентных катионов, наличие других белков).
Неправильное связывание пикачурина и ДГ связано с мышечными дистрофиями , которые часто сопровождаются аномалиями глаз. [8]
Пикачурин — это белок сетчатки , подобный внеклеточному матриксу , впервые обнаруженный в 2008 году в Японии Сигеру Сато и др. [6] и названный в честь Пикачу , вида из франшизы покемонов . [9] Название этого белка было навеяно «молниеносными движениями» Пикачу. [9]
Пикачурин был первоначально идентифицирован в микрочиповом анализе профилей экспрессии генов сетчатки мышей дикого типа и мышей с нокаутом Otx2 . Анализ ОТ-ПЦР использовался для подтверждения того, что Otx2 регулирует экспрессию пикачурина, это было известно, потому что было отсутствие экспрессии пикачурина в сетчатке мышей Otx2, поэтому это указывает на то, что Otx2 регулирует пикачурин. Локализация пикачурина в синаптической щели в ленточном синапсе фоторецептора была определена с помощью флуоресцентных антител. Нацеливание ткани на нарушение гена пикачурина использовалось для определения того, что этот белок необходим для правильной синаптической передачи сигнала и зрительной функции. Было показано, что α-дистрогликан взаимодействует с пикачурином посредством иммунопреципитации . [6]
Лиганд дистрогликана с другими белками необходим. Гликозилирование дистрогликана необходимо для его лигандсвязывающей активности. Мутации в ферментах гликозилтрансферазы вызывают аномальное гликозилирование дистрогликана . Это гипогликозилирование связано с меньшим связыванием с другими белками и вызывает некоторую врожденную мышечную дистрофию. Пикачурин является самым недавно идентифицированным белком -лигандом дистрогликана и локализуется в синаптической щели в синапсе фоторецепторной ленты. Связывание между дистрогликаном и пикачурином требует двухвалентных катионов. Ca 2+ производит самое сильное связывание; Mn 2+ производит только слабые связывания и не связывается только с Mg 2+ . Дистрогликан имеет различные домены, которые позволяют нескольким участкам Ca 2+ образовывать стабильную связь пикачурин -дистрогликан . Это показывает, что пикачурин может образовывать олигомерные структуры; и предполагает возможность эффектов кластеризации, которые могут быть важны для модуляции взаимодействий пикачурин- дистрогликан . Другим моментом, который следует учитывать, является то, что присутствие NaCl (0,5 М) сильно ингибирует взаимодействие между DG и другими лигандными белками, но имеет умеренный ингибирующий эффект с лигандом пикачурин-DG. Это показывает, что существуют различия между связыванием пикачурин-DG и связыванием DG с другими белками. Пикачурин, по-видимому, имеет больше доменов для связывания с DG, чем другие белки. Например, эксперименты по конкуренции лигандов показывают, что присутствие пикачурина ингибирует связывание ламинина-111 с DG, но высокие концентрации ламинина-111 не ингибируют связывание пикачурина с DG. [8]
Белок локализуется как с дистрофином , так и с дистрогликаном в ленточных синапсах .
Пикачурин, наряду с ламинином , перлеканом , агрином , нейрексином , связывается с α- дистрогликаном во внеклеточном пространстве. Таким образом, пикачурин, как и другие ранее упомянутые белки, необходим для правильного функционирования дистрогликана. Пикачурин необходим для соединения пресинаптических и постсинаптических концов в ленточном синапсе; удаление пикачурина вызывает аномальную электроретинограмму , аналогично удалению нестина . [10]
Формирование синапсов имеет решающее значение для правильного функционирования ЦНС млекопитающих ( центральной нервной системы ). Фоторецепторы сетчатки заканчиваются на аксонном окончании, которое образует специализированную структуру, ленточный синапс, который специфически соединяет синаптические окончания фоторецепторов с биполярными и горизонтальными клеточными окончаниями во внешнем плексиформном слое (OPL) сетчатки. [6] Очевидно, что Пикачурин, внеклеточный матрикс-подобный ретинальный белок, локализуется в синаптической щели в ленточном синапсе фоторецепторов. [11] Показано, что при недостатке Пикачурина происходит неправильное присоединение дендритных кончиков биполярных клеток к ленточным синапсам фоторецепторов , что приводит к изменениям в передаче синаптического сигнала и зрительной функции. Функция Пикачурина остается неизвестной, но фактом является то, что Пикачурин критически участвует в нормальном формировании ленточных синапсов фоторецепторов, а также в физиологических функциях зрительного восприятия. [12]
Врожденные мышечные дистрофии (ВМД), такие как мышечно-глазно-мозговая болезнь, вызваны дефектным гликозилированием α-дистрогликана (α-DG), что приводит к дефектной синаптической функции фоторецепторов. Пикачурин играет важную роль в ВМД. Точные взаимодействия между ленточным синапсом фоторецепторов и биполярными дендритами, которые реализуются благодаря пикачурину, могут продвинуть наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе электрофизиологических аномалий сетчатки, наблюдаемых у пациентов с мышечной дистрофией. Мышечно-глазно-мозговая дистрофия вызвана мутациями в POMGnT1 или LARGE . Эти два гена опосредуют посттрансляционную модификацию O-маннозы, которая необходима для связывания пикачурина с дистрогликаном, поэтому у людей, страдающих мышечно-глазной болезнью, наблюдается гипогликозилирование взаимодействий пикачурина с α-дистрогликаном. [12]
Поскольку пикачурин, по-видимому, обеспечивает лучшую остроту зрения , Сато и др. из Института биологических наук Осаки полагают, что этот белок можно использовать для разработки лечения пигментного ретинита и других заболеваний глаз. [6] [13]