Эвдисмическое отношение

Соотношение активности энантиомеров лекарственных средств

Эудизмическое отношение (также пишется как эудизмическое отношение ) представляет собой разницу в фармакологической активности между двумя энантиомерами препарата. В большинстве случаев, когда хиральное соединение биологически активно, один энантиомер более активен, чем другой. Эудизмическое отношение представляет собой соотношение активности между ними. Эудизмическое отношение, значительно отличающееся от 1, означает, что они статистически различаются по активности. Эудизмическое отношение (ER) отражает степень энантиоселективности биологических систем. ^{[1] [2]} Например, (S)-пропранолол (ER = 130) означает, что (S)-пропранолол в 130 раз активнее своего (R)-энантиомера. ^[3]

Терминология

Эутомер — это энантиомер , обладающий желаемой фармакологической активностью ^[4], например, в качестве активного ингредиента в лекарственном препарате.

С другой стороны, дистомер является энантиомером эутомера, который может обладать нежелательной биоактивностью или быть биоинертным. ^[5]

Рацемическая смесь представляет собой смесь обоих энантиомеров в равных пропорциях, которую может быть проще изготовить, чем отдельную энантиомерную форму.

Энантиомеры индакринона

Часто бывает так, что только один из энантиомеров содержит всю желаемую биологическую активность, дистомер часто менее активен, не имеет желаемой активности или даже может быть токсичным. ^[6] В некоторых случаях эвдисмическое отношение настолько высоко, что желательно разделить два энантиомера вместо того, чтобы оставлять его в виде рацемического продукта. Также возможно, что дистомер не просто полностью неактивен, но фактически противодействует эффектам эутомера. Есть несколько примеров хиральных препаратов, где оба энантиомера вносят свой вклад, по-разному, в общий желаемый эффект. Интересной является ситуация, в которой дистомер противодействует побочному эффекту эутомера для желаемого действия, взаимовыгодного действия с терапевтической точки зрения. Это убедительно демонстрирует диуретик индакринон . ^[7] 

(R)-(+)-изомер, эутомер, отвечает за диуретическое действие и нежелательную задержку мочевой кислоты, побочный эффект, общий для многих диуретиков. (S)-(-)-изомер, дистомер, действует как урикозурический агент и, таким образом, противодействует побочному эффекту, вызванному (R)-изомером. Поверхностное изучение этих фактов может предполагать, что маркетинг этого продукта как рацемата (смесь 1:1 обоих энантиомеров) желателен, поскольку оба энантиомера дополняют друг друга, но для оптимального действия идеальное соотношение эутомера к дистомеру для индакринона было определено как 9:1. ^{[8] [9] [10] [11]} Это классический случай нерацемического препарата. С другой стороны, возможно, что в организме дистомер превращается, по крайней мере частично, в эутомер.

Расчет

Один из способов вычисления эудизмического отношения — деление EC ₅₀ или IC ₅₀ эутомера на то же самое измерение дистомера. ^{[12] [13]} Выбор EC ₅₀ или IC ₅₀ зависит от рассматриваемого препарата.

Примеры

• Циталопрам : были предприняты шаги по отделению более сильного энантиомера, эсциталопрама .
• Талидомид — это препарат, два энантиомера которого вызывают отчетливо различные эффекты друг от друга. Непредвиденная тератогенность (R)-(+)-изомера привела к тому, что он стал важным примером стереохимии в медицине. Хотя химическим путем можно выделить только нужный (S)-(−)-изомер из рацемической смеси, два энантиомера быстро взаимопревращаются in vivo ; таким образом, их разделение становится малополезным. ^[14]
• Меторфан — еще один препарат, два энантиомера которого обладают совершенно разными профилями связывания, причем энантиомер L является мощным опиоидным анальгетиком, а энантиомер D — широко используемым безрецептурным средством от кашля, действующим как антагонист NMDA, но практически не обладающим опиоидной активностью. В случае морфинана эудизмическое соотношение сохраняется после метаболизма, поскольку метаболиты D и L обладают теми же фармакологическими целями, что и соответствующие энантиомеры меторфана, но значительно более эффективны, чем их исходные соединения.
• Аминокислоты также являются примером эудизмического соотношения. Почти все аминокислоты в организме человека называются «L» аминокислотами; несмотря на то, что они хиральны, организм почти исключительно создает и использует аминокислоты в этой одной конфигурации. D-аминокислоты, энантиомеры — или «зеркальные отражения» — аминокислот в организме человека не могут быть включены в белки. D-аспартат и D-серин — два примечательных контрпримера, поскольку они, по-видимому, никогда не включаются в белки, а вместо этого действуют по отдельности как сигнальные молекулы. Однако млекопитающие могут метаболизировать значительное количество D-аминокислот, окисляя их до альфа-кетокислот (большинство из которых нехиральны), а затем трансаминазы могут создавать L-аминокислоты. Нет никаких оснований полагать, что люди являются исключением, у них есть все необходимые ферменты ( DDO , DAO ). Некоторые обычные продукты содержат почти рацемические смеси аминокислот. ^{[ необходима цитата ]}

Смотрите также

• Энантиочистый препарат

Ссылки

1. Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем в медицинской химии». Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
2. Ариенс, Э. Дж. (1984). «Стереохимия, основа для сложной бессмыслицы в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. doi :10.1007/BF00541922. ISSN  0031-6970. PMID  6092093. S2CID  30916093.
3. Шелдон, Роджер А. (1993). Хиротехнология: промышленный синтез оптически активных соединений. Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9143-6. OCLC  27897833.
4. Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). "Глоссарий терминов, используемых в медицинской химии (рекомендации IUPAC 1998)". Pure Appl. Chem . 70 (5): 1129–1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
5. Рот HJ, Мюллер CE, Фолкерс G (1998). Стереохимия и Арцнейстоффе . Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4.
6. Ариенс Э. Дж. (1984). «Стереохимия, основа для сложной бессмыслицы в фармакокинетике и клинической фармакологии». Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–8. doi :10.1007/bf00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
7. Drayer, Dennis E (1986). «Фармакодинамические и фармакокинетические различия между энантиомерами лекарственных средств у людей: обзор». Клиническая фармакология и терапия . 40 (2): 125–133. doi :10.1038/clpt.1986.150. ISSN  0009-9236. PMID  3731675. S2CID  33537650.
8. Tobert, JA; Cirillo, VJ; Hitzenberger, G; James, I; Pryor, J; Cook, T; Buntinx, A; Holmes, IB; Lutterbeck, PM (1981). «Улучшение урикозурических свойств индакринона путем манипуляции соотношением энантиомеров». Clinical Pharmacology and Therapeutics . 29 (3): 344–350. doi :10.1038/clpt.1981.47. ISSN  0009-9236. PMID  7471605. S2CID  42650689.
9. Ариенс, Эверардус Дж. (1986). «Стереохимия: источник проблем в медицинской химии». Обзоры медицинских исследований . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
10. "Стереоселективность пестицидов: биологические и химические проблемы под редакцией EJ Ariëns, JJS van Rensen и W. Welling. Elsevier Science Publishers, Амстердам, 1988, стр. 544, 171,00 млн долларов США". Европейский журнал медицинской химии . 23 (5): 491. 1988. doi :10.1016/0223-5234(88)90153-5. ISSN  0223-5234.
11. Уильямс, Кеннет М. (1991), Молекулярная асимметрия и ее фармакологические последствия, Достижения в фармакологии, т. 22, Elsevier, стр. 57–135, doi :10.1016/s1054-3589(08)60033-2, ISBN 978-0-12-032922-9, PMID  1958505 , получено 2021-05-15
12. Lehmann FP (февраль 1978). «Стереоселективность и сродство в молекулярной фармакологии. III. Структурные аспекты способа действия природных и синтетических ауксинов». Химико-биологические взаимодействия . 20 (2): 239–49. doi :10.1016/0009-2797(78)90057-1. PMID  647843.
13. Ариенс Э. Дж. (1991). «Рацемическая терапия — этические и нормативные аспекты». Европейский журнал клинической фармакологии . 41 (2): 89–93. doi :10.1007/BF00265897. PMID  1743252. S2CID  12768116.
14. Эрикссон Т., Бьёркман С., Рот Б., Фюге А., Хёглунд П. (1995). «Стереоспецифическое определение, хиральная инверсия in vitro и фармакокинетика энантиомеров талидомида у людей». Хиральность . 7 (1): 44–52. doi :10.1002/chir.530070109. PMID  7702998.