stringtranslate.com

Эдельфозин

Эдельфозин (ET-18-O-CH3; 1-октадецил-2- O -метил-глицеро-3-фосфохолин) [1] — синтетический алкиллизофосфолипид (ALP). Оказывает противоопухолевое (противораковое) действие. [2]

Как и все ALP, он встраивается в клеточную мембрану и не воздействует на ДНК . Во многих опухолевых клетках он вызывает селективный апоптоз , щадя здоровые клетки. [3] Эдельфозин может активировать рецептор клеточной смерти Fas / CD95 , [4] может ингибировать митогенный путь MAPK/ERK и путь выживания Akt / протеинкиназы B (PKB). [3] [5] Помимо этих эффектов на уровне плазмы, эдельфозин также влияет на экспрессию генов, модулируя экспрессию и активность факторов транскрипции. [3] [4]

Он обладает иммуномодулирующими свойствами. [6] Эти характеристики обуславливают способность эдельфозина также влиять на ВИЧ , [7] паразитарные, [4] [8] и аутоиммунные заболевания. [4] [9]
Он может дополнять классические противораковые препараты, такие как цисплатин . [10]

Препарат можно вводить перорально, внутрибрюшинно (IP) и внутривенно (IV).

Эдельфозин и другие ЩФ можно использовать для удаления остаточных лейкозных клеток из трансплантатов костного мозга . [4] [11] [12]

Это аналог милтефозина и перифозина .

В пробиркеив естественных условияхрезультаты

Способность эдельфозина вызывать апоптоз изучалась на нескольких типах рака, среди которых были множественная миелома [13] и немелкоклеточные и мелкоклеточные линии клеток карциномы легких. [14] Активность in vivo против человеческих солидных опухолей у мышей была показана против злокачественных гинекологических опухолевых клеток, [3] таких как рак яичников, и против рака молочной железы . Исследования биораспределения in vivo продемонстрировали «значительно более высокое» накопление эдельфозина в опухолевых клетках, чем в других анализируемых органах. Он оставался недооцененным в течение длительного времени. [3] [15] [16]

Клинические испытания

Было проведено несколько клинических испытаний. Среди них испытания фазы I с солидными опухолями или лейкемиями и фазы II с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). [3] В клиническом испытании фазы II по использованию эдельфосина при лечении лейкемии с помощью трансплантации костного мозга было обнаружено, что он безопасен и «возможно эффективен». [17] Также сообщалось о испытании фазы II по лечению рака мозга. [18] Оно показало обнадеживающие результаты в остановке роста опухоли и значительное улучшение «качества жизни» пациентов. Испытание фазы II по влиянию эдельфосина на прогрессирующую немелкоклеточную бронхогенную карциному имело «замечательную» «высокую долю пациентов со стационарным статусом опухоли» в результате, стабильное заболевание после первоначального прогрессирования у 50% пациентов. [17] [19]

Токсичность

В испытаниях на животных основным токсическим эффектом было желудочно-кишечное раздражение. Не наблюдалось никаких существенных отрицательных системных побочных эффектов. Это показало, что эдельфозин можно безопасно давать в течение длительного периода. Самое важное, в отличие от многих противораковых препаратов, направленных на ДНК, не наблюдалось токсичности для костного мозга in vivo . Эти результаты на животных были подтверждены в клинических испытаниях. Не наблюдалось никаких мутагенных или цитогенетических эффектов. [3] [20]

История

В 1960-х годах Герберт Фишер и Пауль Герхард во Фрайбурге, Германия, обнаружили, что лизолецитин (2-лизофосфатидилхолин, ЛПХ) увеличивает фагоцитарную активность макрофагов . Поскольку ЛПХ имел короткий период полураспада, синтетические аналоги ЛПХ были протестированы Фишером, Отто Вестфалем, Гансом Ульрихом Вельтциеном и Паулем Герхардом Мундером. Неожиданно некоторые из веществ проявили сильную противоопухолевую активность, и среди них наиболее эффективным оказался Эдельфозин. Поэтому его считают прототипом синтетических противораковых липидов. [20] [21]

Ссылки

  1. ^ "Противоопухолевый эфирный липид эдельфозин (ET-18-O-CH3) индуцирует апоптоз в трансформированных H-ras эпителиальных клетках молочной железы человека: блокируя митогенактивируемые протеинкиназы ERK1/2 и p38 как потенциальные мишени" (PDF) . 2008. Архивировано из оригинала (PDF) 2011-08-11. {{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  2. ^ Vogler, William R.; Liu, Jianguo; Volpert, Olga; Ades, Edwin W.; Bouck, Noel (1998). «Противораковый препарат эдельфозин является мощным ингибитором неоваскуляризации in vivo». Cancer Invest . 16 (8): 549–53. doi :10.3109/07357909809032884. PMID  9844614.
  3. ^ abcdefg Гаджате, К; Моллинедо Ф (2002). «Биологическая активность, механизмы действия и биомедицинские перспективы противоопухолевого эфирного фосфолипида ET-18-OCH3 (Эдельфосина), проапоптотического агента в опухолевых клетках». Current Drug Metabolism . 5 (3): 491–525. doi :10.2174/1389200023337225. hdl : 10261/59536 . PMID  12369895.
  4. ^ abcde Mollinedo, F; Gajate C; Martín-Santamaria S; Gago F (2004). "ET-18-OCH3 (edelfosine): селективный противоопухолевый липид, нацеленный на апоптоз посредством внутриклеточной активации рецептора смерти Fas/CD95". Current Medicinal Chemistry . 11 (24): 3163–84. doi :10.2174/0929867043363703. PMID  15579006.
  5. ^ Ruiter, GA; Zerp SF; Bartelink H; Blitterswijk WJ van; Verheij M (2003). «Противораковые алкиллизофосфолипиды ингибируют путь выживания фосфатидилинозитол 3-киназы-Akt/PKB». Противораковые препараты . 14 (2): 167–73. doi :10.1097/00001813-200302000-00011. PMID  12569304. S2CID  42468599.
  6. ^ Мундер, ПГ; Моделл М; Андреесен Р; Вельтциен ХУ; Вестфаль О (1979). «Лизофосфатидилхолин (лизолецитин) и его синтетические аналоги. Иммуномодулирующие и другие биологические эффекты». Springer Seminars in Immunopathology . 203 (2): 187–203. doi :10.1007/bf01891668. S2CID  42907729.
  7. ^ Лукас, А; Ким Y; Ривера-Пабон O; и др. (2010). «Нацеливание на путь выживания клеток PI3K/Akt для индукции клеточной смерти инфицированных ВИЧ-1 макрофагов с помощью алкилфосфолипидных соединений». PLOS ONE . ​​5 (9): e13121. Bibcode :2010PLoSO...513121L. doi : 10.1371/journal.pone.0013121 . PMC 2948033 . PMID  20927348. 
  8. ^ Azzouz, S; Maache M; Garcia RG; Osuna A (2005). "активность эдельфозина, милтефозина и илмофосина". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology . 96 (1): 60–5. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . PMID  15667597.
  9. ^ Klein-Franke, A; Munder PG (1992). «Алкиллизофосфолипид предотвращает индукцию экспериментального аллергического энцефаломиелита». Журнал аутоиммунитета . 5 (1): 83–91. doi :10.1016/s0896-8411(05)80053-8. PMID  1373062.
  10. ^ Нозеда, А.; Беренс М.Е.; Уайт Дж.Г.; Модест Э.Дж. (1988). «In vitro антипролиферативная активность комбинаций аналогов эфирных липидов и ДНК-взаимодействующих агентов против опухолевых клеток человека». Cancer Research . 48 (7): 1788–91. PMID  3349458.
  11. ^ Бердель, В. Э. (1990). «Эфирные липиды и производные как исследуемые противораковые препараты. Краткий обзор». Onkologie . 13 (4): 245–50. doi :10.1159/000216771. PMID  2234777.
  12. ^ Vogler, WR; Berdel WE (1993). «Аутологичная трансплантация костного мозга с очищенным от алкиллизофосфолипидов костным мозгом». Журнал гематотерапии . 2 (1): 93–102. doi :10.1089/scd.1.1993.2.93. PMID  7921970.
  13. ^ Mollinedo, PG; Iglesia-Vicente J de la; Gajate C; et al. (2010). «Терапия с использованием липидных плотов при множественной миеломе». Oncogene . 29 (26): 3748–3757. doi : 10.1038/onc.2010.131 . PMID  20418917.
  14. ^ Shafer, SH; Williams CL (2003). «Линии клеток немелкоклеточной и мелкоклеточной карциномы легких проявляют специфическую для типа клеток чувствительность к клеточной смерти, вызванной эдельфозином, и различные специфические для клеточной линии ответы на лечение эдельфозином». International Journal of Oncology . 23 (2): 389–400. doi :10.3892/ijo.23.2.389. PMID  12851688.
  15. ^ Эстелла-Эрмосо де Моендоса, А.; Кампанеро М. а.; Иглеси-Винсенте Дж. де ла; и др. (2009). «Противоопухолевый алкилэфирный липид эдельфозин: распределение в тканях и фармакокинетическое поведение у здоровых и иммуносупрессированных мышей с опухолью». Клинические исследования рака . 15 (3): 858–64. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . PMID  19188156.
  16. ^ Арнольд, Б.; Рейтер Р.; Вельтциен Х.У. (1978). «Распределение и метаболизм синтетических алкильных аналогов лизофосфатидилхолина у мышей». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 530 (1): 47–55. doi :10.1016/0005-2760(78)90125-x. PMID  687654.
  17. ^ ab "Испытание фазы I/II эдельфозина при аутологичной трансплантации костного мозга (ABMT) при остром лейкозе (реферат встречи)". 1996. Архивировано из оригинала 2012-03-08 . Получено 2011-02-28 .
  18. ^ Патент США 6514519. "Эдельфосин для лечения опухолей головного мозга". Архивировано из оригинала 14 декабря 2012 года . Получено 11 мая 2011 года .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  19. ^ Drings, P; Günther I; Gatzmeier U; ulbrich F; et al. (1992). «Final Evaluation of a Phase II Study on the Effect of Edelfosine (an Ether Lipid) in Advanced Non-Small-Cell Bronchogenic Carcinoma» (Окончательная оценка исследования II фазы эффекта эдельфосина (эфирного липида) при прогрессирующей немелкоклеточной бронхогенной карциноме). Onkologie . 15 (5): 375–382. doi :10.1159/000217391.
  20. ^ ab Houlihan, WJ; Lohmeyer M; Workman P; Cheon SH (1995). «Фосфолипидные противоопухолевые агенты». Medicinal Research Reviews . 15 (3): 157–223. doi :10.1002/med.2610150302. PMID  7658750. S2CID  6997551.
  21. ^ Мундер, ПГ; Фербер Э; Моделл М; Фишер Х. (1969). «Влияние различных адъювантов на метаболизм фосфолипидов в макрофагах». Международный архив аллергии и прикладной иммунологии . 36 (1): 117–28. doi :10.1159/000230731. PMID  4980286.

Дальнейшее чтение