stringtranslate.com

Эмодепсид

Эмодепсид — антигельминтный препарат, эффективный против ряда желудочно-кишечных нематод , лицензирован для использования у кошек [1] ​​и относится к классу препаратов, известных как октадепсипептиды [2] , относительно новому классу антигельминтных средств (исследования этих соединений начались в начале 1990-х годов), [3] которые, как предполагается, достигают своего антипаразитарного эффекта за счет нового механизма действия, обусловленного их способностью убивать нематод, устойчивых к другим антигельминтикам. [4]

Синтез

Рисунок 1: Камелия японская

Эмодепсид синтезируется путем присоединения морфолинового кольца «в парапозиции каждой из двух D-фенилмолочных кислот» к PF1022A , метаболиту Mycelia sterile , гриба , обитающего на листьях Camellia japonica [3] — цветущего кустарника .

Антигельминтное действие

При применении к нематодам было показано, что эмодепсид оказывает ряд эффектов, ингибируя мышцы паразитической нематоды Ascaris sum [5] и ингибируя двигательные и глоточные движения у Caenorhabditis elegans, а также оказывая воздействие на другие ткани, например, ингибируя откладку яиц. [6]

Механизм действия

Было показано, что одним из способов, с помощью которых этот препарат достигает своего эффекта, является связывание с группой рецепторов, сопряженных с G-белком, называемых латрофилинами [6], которые впервые были идентифицированы как целевые белки для α-латротоксина (другим целевым белком α-LTX является нейрексин [7] , мембранный рецептор с ламининоподобными внеклеточными доменами [8] ), компонент яда паука «черная вдова» , который может вызывать паралич и последующую смерть как у нематод, так и у людей. LAT-1 (1014 аминокислот, 113 кДа, кодируется геном B0457.1) и LAT-2 (1338 аминокислот, 147 кДа, кодируется геном B0286.2) [9] расположены пресинаптически в нервно-мышечном соединении Caenorhabditis elegans [2] и имеют 21% аминокислотной идентичности друг с другом [6] (было показано, что гомология аминокислотной последовательности LAT-1 с крысиными, бычьими и человеческими латрофилинами составляет 22, 23 и 21% соответственно [6] ).

Рисунок 2: Предполагаемая структура рецептора LAT-1. Ссылка: Оригинальный рисунок Джеймса Бакли, основанный на информации из. [9]

После связывания рецептора с лигандом конформационное изменение, вызванное в рецепторе, активирует белок Gq, освобождая субъединицу Gqα от комплекса βγ. Затем белок Gqα соединяется и активирует сигнальную молекулу фосфолипазы -C-β, белок, который был идентифицирован как ключ к модуляции регуляторных путей высвобождения везикул в C.elegans . [6]

В своем сигнальном каскаде PLC-β (как и другие фосфолипазы) гидролизует фосфатидилинозитолбисфосфат с образованием инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG). [10] Поскольку рецепторы IP3 имеют редкое или небольшое распространение по всей глоточной нервной системе C.elegans [11] (одной из тканей, где агонисты LAT-1, такие как α-LTX и эмодепсид, оказывают наиболее преобладающее действие) [6] и было показано, что эфиры β-форбела (которые имитируют эффекты DAG) оказывают стимулирующее действие на синаптическую передачу , [12] был сделан вывод, что именно компонент DAG каскада регулирует высвобождение нейротрансмиттера . [6]

Действительно, в C.elegans DAG регулирует UNC-13, связанный с плазматической мембраной белок, критически важный для везикулярно-опосредованного высвобождения нейротрансмиттера [13], а мутационные исследования показали, что два мутанта UNC-13 с понижением функции проявляют устойчивость к эмодепсиду, наблюдения, подтверждающие этот предполагаемый механизм действия. Механизм, посредством которого активация UNC-13 приводит к высвобождению нейротрансмиттера (конечный результат активации латрофилина), заключается в взаимодействии с синаптосомальным мембранным белком синтаксином [6] [14] , при этом UNC-13 связывается с N-концом синтаксина и способствует переключению с закрытой формы синтаксина (которая несовместима с комплексом синаптобревина SNARE, SNAP-25 и образованием синтаксина ) на его открытое образование, так что может быть достигнуто образование комплекса SNARE, тем самым позволяя слиянию и высвобождению везикул . [14]

На молекулярном уровне конечным результатом активации этого пути является спонтанная стимуляция ингибирующего высвобождения нейропептида , подобного PF1 (это, как предполагается, связано с ингибированием Эмодепсидом мышечного сокращения, вызванного ацетилхолином, требующего как ионов кальция, так и внеклеточных ионов калия, аналогично действию PF1/PF2). Хотя в экспериментах на синаптосомах α-LTX запускал независимый от кальция экзоцитоз везикул, содержащих ацетилхолин , глутамат и ГАМК [15] , и глутамат [6] , и ГАМК [15] были исключены как единственные нейротрансмиттеры, ответственные за действие эмодепсида), который затем действует на постсинаптическую мембрану (т. е. глоточную/мышечную мембрану) нематоды, оказывая ингибирующее действие, тем самым либо вызывая паралич , либо ингибируя глоточную перекачку, оба из которых в конечном итоге приводят к гибели организма. [ необходима ссылка ]

Диаграмма

Мутационные исследования, включающие мутации с нокаутом LAT-1 и делецией гена LAT-2, показали, что роль рецепторов латрофилина в различных тканях, в которых они экспрессируются, различается в зависимости от подтипа, при этом LAT-1 экспрессируется в глотке C.elegans (тем самым модулируя глоточную помпу), а LAT-2 играет роль в локомоции. [6]

Помимо воздействия на нематод посредством связывания с рецепторами латрофилина, имеются также недавние данные, указывающие на то, что эмодепсид также взаимодействует с калиевым каналом BK, кодируемым геном Slo-1. [16] Этот белок (структуру см. на рисунке) является членом структурного класса калиевых ионных каналов с 6 трансмембранными спиралями, каждая субъединица которого состоит из 6 трансмембранных спиралей и 1 домена P (этот домен P сохраняется во всех калиевых ионных каналах и образует селективный фильтр, который позволяет каналу транспортировать ионы калия через мембрану с большим предпочтением по сравнению с другими ионами). [17] Эти субъединицы группируются вместе, образуя каналы BK-типа с высокой проводимостью, которые управляются как мембранным потенциалом, так и внутриклеточными уровнями кальция [17] (эта способность распознавать ионы кальция обеспечивается внутриклеточной хвостовой областью на субъединицах типа Slo, которые образуют мотив связывания ионов кальция, состоящий из ряда консервативных остатков аспартата, называемых «кальциевой чашей»), [18] причем их физиологическая роль заключается в регулировании возбудимости нейронов и мышечных волокон посредством того, как они участвуют в реполяризации потенциала действия (при этом отток ионов калия используется для реполяризации клетки после деполяризации). [19]

Предполагаемый эффект, который взаимодействие эмодепсида с этими каналами будет оказывать на нейрон, будет заключаться в активации канала, вызывающего отток ионов калия, гиперполяризацию и последующее ингибирование возбуждающего нейротрансмиттерного эффекта (ацетилхолина, если он действует на нервно-мышечное соединение), оказывая ингибирующее действие на синаптическую передачу, выработку постсинаптических потенциалов действия и, в конечном итоге, сокращение мышц (проявляющееся как паралич или снижение глоточной насосной функции). [ необходима цитата ]

Какой из рецепторов латрофилина и BK-калиевых каналов является основным местом действия эмодепсида, еще предстоит окончательно установить. Мутанты LAT-1/LAT-2 и slo-1 (снижение/потеря функции) демонстрируют значительную устойчивость к эмодепсиду, и вполне возможно, что присутствие обоих необходимо для того, чтобы эмодепсид проявил свой полный эффект. [ необходима цитата ]

Терапевтическое использование

Патент на эмодепсид принадлежит группе Bayer Health Care и продается в сочетании с другим антигельминтным средством ( празиквантелом ) для местного применения под торговой маркой Профендер . [20]

Ссылки

  1. ^ "Profender? Spot-on at a look". Архивировано из оригинала 2007-01-11 . Получено 2007-01-10 .
  2. ^ ab Willson J, Amliwala K, Harder A, Holden-Dye L, Walker RJ (январь 2003 г.). «Влияние антигельминтного эмодепсида на нервно-мышечное соединение паразитической нематоды Ascaris suum». Паразитология . 126 (Pt 1): 79–86. doi :10.1017/S0031182002002639. PMID  12613766. S2CID  21831523.
  3. ^ ab Harder A, Holden-Dye L, Walker R, Wunderlich F (октябрь 2005 г.). «Механизмы действия эмодепсида». Parasitology Research . 97 (Suppl 1): S1–S10. doi :10.1007/s00436-005-1438-z. PMID  16228263. S2CID  86636553.
  4. ^ Хардер А., Шмитт-Вреде Х. П., Крюкен Дж., Мариновски П., Вундерлих Ф., Вилсон Дж. и др. (сентябрь 2003 г.). «Циклооктадепсипептиды — класс соединений, обладающих антигельминтной активностью, проявляющих новый способ действия». Международный журнал антимикробных агентов . 22 (3): 318–331. doi :10.1016/S0924-8579(03)00219-X. PMID  13678839.
  5. ^ Geßner G, Meder S, Rink T, Boheim G, Harder A, Jeschke P, Scherkenbeck J, Londershausen M (декабрь 1996 г.). «Ионофорная и антигельминтная активность PF 1022A, циклооктадепсипептида, не связаны». Pesticide Science . 48 (4): 399–407. doi :10.1002/(SICI)1096-9063(199612)48:4<399::AID-PS503>3.0.CO;2-K.
  6. ^ abcdefghij Willson J, Amliwala K, Davis A, Cook A, Cuttle MF, Kriek N и др. (август 2004 г.). «Сигнализация рецептора латротоксина задействует зависимый от UNC-13 путь везикулярного праймирования у C. elegans». Current Biology . 14 (15): 1374–1379. Bibcode :2004CBio...14.1374W. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.056 . PMID  15296755.
  7. ^ Davletov BA, Meunier FA, Ashton AC, Matsushita H, Hirst WD, Lelianova VG и др. (июль 1998 г.). «Экзоцитоз везикул, стимулируемый альфа-латротоксином, опосредуется латрофилином и требует как внешнего, так и сохраненного Ca2+». The EMBO Journal . 17 (14): 3909–3920. doi :10.1093/emboj/17.14.3909. PMC 1170726 . PMID  9670008. 
  8. ^ Saibil HR (январь 2000 г.). «Универсальный яд черной вдовы». Nature Structural Biology . 7 (1): 3–4. doi :10.1038/71190. PMID  10625413. S2CID  28185969.
  9. ^ ab "Wormbase". Архивировано из оригинала 2017-04-20 . Получено 15-01-2022 .
  10. ^ Молекулярная биология клетки - Альбертс и др.
  11. ^ Baylis HA, Furuichi T, Yoshikawa F, Mikoshiba K, Sattelle DB (ноябрь 1999 г.). «Рецепторы инозитола 1,4,5-трифосфата сильно выражены в нервной системе, глотке, кишечнике, гонадах и экскреторных клетках Caenorhabditis elegans и кодируются одним геном (itr-1)». Журнал молекулярной биологии . 294 (2): 467–476. doi :10.1006/jmbi.1999.3229. PMID  10610772.
  12. ^ Majewski H, Iannazzo L (август 1998). «Протеинкиназа C: физиологический медиатор усиленного выхода трансмиттера». Progress in Neurobiology . 55 (5): 463–475. doi :10.1016/S0301-0082(98)00017-3. PMID  9670214. S2CID  9063590.
  13. ^ Aravamudan B, Fergestad T, Davis WS, Rodesch CK, Broadie K (ноябрь 1999 г.). «Drosophila UNC-13 необходим для синаптической передачи». Nature Neuroscience . 2 (11): 965–971. doi :10.1038/14764. PMID  10526334. S2CID  24641836.
  14. ^ ab Söllner T, Bennett MK, Whiteheart SW, Scheller RH, Rothman JE (ноябрь 1993 г.). «Путь сборки-разборки белка in vitro, который может соответствовать последовательным этапам стыковки, активации и слияния синаптических пузырьков». Cell . 75 (3): 409–418. doi :10.1016/0092-8674(93)90376-2. PMID  8221884. S2CID  26906457.
  15. ^ ab Хвочев М, Лонарт Г, Зюдхоф ТС (2000). «Роль кальция в высвобождении нейротрансмиттера, вызванном альфа-латротоксином или гипертонической сахарозой». Neuroscience . 101 (3): 793–802. doi :10.1016/s0306-4522(00)00378-x. PMID  11113328. S2CID  54256700.
  16. ^ Уилсон Дж., Холден-Дай Л., Хардер А., Уокер Р.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Возможный механизм действия нового антигельминтного эмодепсида с использованием препаратов стенки тела Ascaris suum». Журнал физиологии . 536 (S103): 132P–133P.
  17. ^ ab Salkoff L, Wei AD, Baban B, Butler A, Fawcett G, Ferreira G, Santi CM (декабрь 2005 г.). «Каналы калия в C. elegans». WormBook: Онлайн-обзор биологии C. Elegans : 1–15. doi :10.1895/wormbook.1.42.1. PMC 4781360 . PMID  18050399. 
  18. ^ Schreiber M, Salkoff L (сентябрь 1997 г.). "Новый домен, чувствительный к кальцию, в канале BK". Biophysical Journal . 73 (3): 1355–1363. Bibcode :1997BpJ....73.1355S. doi :10.1016/S0006-3495(97)78168-2. PMC 1181035 . PMID  9284303. 
  19. ^ Araque A, Buño W (октябрь 1999). «Быстрый канал типа BK опосредует ток K(+), активируемый Ca(2+), в мышцах раков». Журнал нейрофизиологии . 82 (4): 1655–1661. doi :10.1152/jn.1999.82.4.1655. PMID  10515956.
  20. ^ Altreuther G, Buch J, Charles SD, Davis WL, Krieger KJ, Radeloff I (октябрь 2005 г.). «Полевая оценка эффективности и безопасности раствора эмодепсида/празиквантеля для нанесения на поверхность против естественно приобретенных нематодных и цестодных инфекций у домашних кошек». Parasitology Research . 97 (Suppl 1): S58–S64. doi :10.1007/s00436-005-1445-0. PMID  16228276. S2CID  3324872.