stringtranslate.com

Эпитоп

Эпитоп , также известный как антигенная детерминанта , является частью антигена , которая распознается иммунной системой , в частности антителами , В-клетками или Т-клетками . Часть антитела, которая связывается с эпитопом, называется паратопом . Хотя эпитопы обычно являются чужеродными белками , последовательности, полученные от хозяина, которые могут быть распознаны (как в случае аутоиммунных заболеваний), также являются эпитопами. [1]

Эпитопы белковых антигенов делятся на две категории: конформационные эпитопы и линейные эпитопы , на основе их структуры и взаимодействия с паратопом. [2] Конформационные и линейные эпитопы взаимодействуют с паратопом на основе трехмерной конформации, принятой эпитопом, которая определяется поверхностными особенностями вовлеченных остатков эпитопа и формой или третичной структурой других сегментов антигена. Конформационный эпитоп образуется трехмерной конформацией, принятой взаимодействием прерывистых аминокислотных остатков. Напротив, линейный эпитоп образуется трехмерной конформацией, принятой взаимодействием смежных аминокислотных остатков. Линейный эпитоп определяется не только первичной структурой вовлеченных аминокислот. Остатки, которые фланкируют такие аминокислотные остатки, а также более отдаленные аминокислотные остатки антигена влияют на способность остатков первичной структуры принимать трехмерную конформацию эпитопа. [3] [4] [5] [6] [7] 90% эпитопов являются конформационными. [8]

Функция

Т-клеточные эпитопы

Эпитопы Т-клеток [9] представлены на поверхности антигенпрезентирующей клетки , где они связаны с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). У людей профессиональные антигенпрезентирующие клетки специализированы для представления пептидов MHC класса II , тогда как большинство ядросодержащих соматических клеток представляют пептиды MHC класса I. Эпитопы Т-клеток, представленные молекулами MHC класса I , обычно представляют собой пептиды длиной от 8 до 11 аминокислот, тогда как молекулы MHC класса II представляют более длинные пептиды длиной от 13 до 17 аминокислот [10] , а неклассические молекулы MHC также представляют непептидные эпитопы, такие как гликолипиды .

В-клеточные эпитопы

Часть антигена, с которой связываются иммуноглобулин или антитела, называется эпитопом В-клеток. [11] Эпитопы В-клеток можно разделить на две группы: конформационные и линейные. [11] Эпитопы В-клеток в основном являются конформационными. [12] [13] Существуют дополнительные типы эпитопов, когда рассматривается четвертичная структура. [13] Эпитопы, которые маскируются при агрегации белковых субъединиц, называются криптотопами . [13] Неотопы — это эпитопы, которые распознаются только в определенной четвертичной структуре, а остатки эпитопа могут охватывать несколько белковых субъединиц. [13] Неотопы не распознаются после диссоциации субъединиц. [13]

Перекрестная активность

Эпитопы иногда перекрестно реагируют. Это свойство используется иммунной системой в регуляции антиидиотипическими антителами (первоначально предложенными лауреатом Нобелевской премии Нильсом Каем Йерне ). Если антитело связывается с эпитопом антигена, паратоп может стать эпитопом для другого антитела, которое затем свяжется с ним. Если это второе антитело относится к классу IgM, его связывание может повышать иммунный ответ; если второе антитело относится к классу IgG, его связывание может понижать иммунный ответ. [ необходима цитата ]

Картирование эпитопов

Т-клеточные эпитопы

Эпитопы MHC класса I и II могут быть надежно предсказаны только с помощью вычислительных средств, [14] хотя не все алгоритмы предсказания эпитопов Т-клеток in-silico эквивалентны по своей точности. [15] Существует два основных метода предсказания связывания пептида с MHC: основанный на данных и основанный на структуре. [11] Методы, основанные на структуре, моделируют структуру пептида с MHC и требуют большой вычислительной мощности. [11] Методы, основанные на данных, имеют более высокую предсказательную эффективность, чем методы, основанные на структуре. [11] Методы, основанные на данных, предсказывают связывание пептида с MHC на основе пептидных последовательностей, которые связывают молекулы MHC. [11] Идентифицируя эпитопы Т-клеток, ученые могут отслеживать, фенотипировать и стимулировать Т-клетки. [16] [17] [18] [19]

В-клеточные эпитопы

Существует два основных метода картирования эпитопов: структурные или функциональные исследования. [20] Методы структурного картирования эпитопов включают рентгеновскую кристаллографию , ядерный магнитный резонанс и электронную микроскопию . [20] Рентгеновская кристаллография комплексов Ag-Ab считается точным способом структурного картирования эпитопов. [20] Ядерный магнитный резонанс можно использовать для картирования эпитопов, используя данные о комплексе Ag-Ab. [20] Этот метод не требует образования кристаллов, но может работать только с небольшими пептидами и белками. [20] Электронная микроскопия — это метод низкого разрешения, который может локализовать эпитопы на более крупных антигенах, таких как вирусные частицы. [20]

Методы функционального картирования эпитопов часто используют анализы связывания, такие как вестерн-блот , дот-блот и/или ИФА, для определения связывания антител. [20] Методы конкуренции направлены на определение того, могут ли два моноклональных антитела (mAB) связываться с антигеном одновременно или конкурировать друг с другом за связывание в одном и том же месте. [20] Другой метод включает высокопроизводительный мутагенез , стратегию картирования эпитопов, разработанную для улучшения быстрого картирования конформационных эпитопов на структурно сложных белках. [21] Мутагенез использует случайные/сайт-направленные мутации в отдельных остатках для картирования эпитопов. [20] Картирование эпитопов B-клеток может использоваться для разработки терапевтических средств на основе антител, вакцин на основе пептидов и иммунодиагностических инструментов. [20] [22]

Эпитопные теги

Эпитопы часто используются в протеомике и изучении других генных продуктов. Используя методы рекомбинантной ДНК, генетические последовательности, кодирующие эпитопы, которые распознаются обычными антителами, могут быть слиты с геном. После синтеза полученная метка эпитопа позволяет антителу находить белок или другой генный продукт, что позволяет использовать лабораторные методы для локализации, очистки и дальнейшей молекулярной характеристики. Обычными эпитопами, используемыми для этой цели, являются Myc-tag , HA-tag , FLAG-tag , GST-tag , 6xHis , [23] V5-tag и OLLAS. [24] Пептиды также могут быть связаны белками, которые образуют ковалентные связи с пептидом, что позволяет производить необратимую иммобилизацию. [25] Эти стратегии также успешно применялись для разработки вакцины с «фокусом на эпитопе». [26] [27]

Вакцины на основе эпитопов

Первая вакцина на основе эпитопов была разработана в 1985 году Якобом и др. [28] Вакцины на основе эпитопов стимулируют гуморальные и клеточные иммунные ответы с использованием изолированных эпитопов В-клеток или Т-клеток. [28] [22] [17] Эти вакцины могут использовать несколько эпитопов для повышения своей эффективности. [28] Чтобы найти эпитопы для использования в вакцине, часто используется картирование in silico . [28] После того, как кандидаты на эпитопы найдены, конструкции разрабатываются и тестируются на эффективность вакцины. [28] Хотя вакцины на основе эпитопов, как правило, безопасны, одним из возможных побочных эффектов являются цитокиновые штормы. [28]

Неоантигенная детерминанта

Неоантигенная детерминанта — это эпитоп на неоантигене , который является вновь образованным антигеном , который ранее не распознавался иммунной системой. [29] Неоантигены часто связаны с опухолевыми антигенами и обнаруживаются в онкогенных клетках. [30] Неоантигены и, в более широком смысле, неоантигенные детерминанты могут образовываться, когда белок подвергается дальнейшей модификации в рамках биохимического пути, такого как гликозилирование , фосфорилирование или протеолиз . Это, изменяя структуру белка, может производить новые эпитопы, которые называются неоантигенными детерминантами, поскольку они дают начало новым антигенным детерминантам . Распознавание требует отдельных специфических антител . [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Махмуди Гомари, Мохаммад; Сарайгорд-Афшари, Неда; Фарсимадан, Марзие; Ростами, Неда; Агхамири, Шахин; Фараджоллахи, Мохаммад М. (1 декабря 2020 г.). «Возможности и проблемы методов очистки белков с помощью тегов: применение в фармацевтической промышленности». Biotechnology Advances . 45 : 107653. doi : 10.1016/j.biotechadv.2020.107653. PMID  33157154. S2CID  226276355.
  2. ^ Huang J, Honda W (апрель 2006 г.). "CED: конформационная база данных эпитопов". BMC Immunology . 7 : 7. doi : 10.1186/1471-2172-7-7 . PMC 1513601. PMID  16603068 . 
  3. ^ Anfinsen CB (июль 1973). «Принципы, управляющие сворачиванием белковых цепей». Science . 181 (4096): 223–230. Bibcode :1973Sci...181..223A. doi :10.1126/science.181.4096.223. PMID  4124164.
  4. ^ Bergmann CC, Tong L, Cua R, Sensintaffar J, Stohlman S (август 1994). «Дифференциальные эффекты фланкирующих остатков на презентацию эпитопов химерных пептидов». Journal of Virology . 68 (8): 5306–10. doi :10.1128/JVI.68.8.5306-5310.1994. PMC 236480 . PMID  7518534. 
  5. ^ Bergmann CC, Yao Q, Ho CK, Buckwold SL (октябрь 1996 г.). «Фланкирующие остатки изменяют антигенность и иммуногенность многоэлементных эпитопов CTL». Журнал иммунологии . 157 (8): 3242–9. doi : 10.4049/jimmunol.157.8.3242 . PMID  8871618. S2CID  24717835.
  6. ^ Briggs S, Price MR, Tendler SJ (1993). «Тонкая специфичность распознавания антителами эпителиальных муцинов, ассоциированных с карциномой: связывание антител с синтетическими пептидными эпитопами». European Journal of Cancer . 29A (2): 230–7. doi :10.1016/0959-8049(93)90181-E. PMID  7678496.
  7. ^ Craig L, Sanschagrin PC, Rozek A, Lackie S, Kuhn LA, Scott JK (август 1998 г.). «Роль структуры в перекрестной реактивности антител между пептидами и свернутыми белками». Журнал молекулярной биологии . 281 (1): 183–201. doi :10.1006/jmbi.1998.1907. PMID  9680484.
  8. ^ Фердоус, Саба; Кельм, Себастьян; Бейкер, Терри С.; Ши, Джие; Мартин, Эндрю CR (1 октября 2019 г.). «Эпитопы В-клеток: разрывность и конформационный анализ». Молекулярная иммунология . 114 : 643–650. doi : 10.1016/j.molimm.2019.09.014. PMID  31546099. S2CID  202747810.
  9. ^ Steers NJ, Currier JR, Jobe O, Tovanabutra S, Ratto-Kim S, Marovich MA и др. (июнь 2014 г.). «Проектирование фланкирующих эпитопных областей для оптимальной генерации эпитопов CTL». Vaccine . 32 (28): 3509–16. doi :10.1016/j.vaccine.2014.04.039. PMID  24795226.
  10. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. стр. 1401. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  11. ^ abcdef Санчес-Тринкадо, Хосе Л.; Гомес-Перосанц, Марта; Рече, Педро А. (2017). «Основы и методы прогнозирования эпитопов Т- и В-клеток». Журнал исследований иммунологии . 2017 : 1–14. doi : 10.1155/2017/2680160 . PMC 5763123. PMID  29445754 . 
  12. ^ El-Manzalawy Y, Honavar V (ноябрь 2010 г.). "Последние достижения в методах прогнозирования эпитопов В-клеток". Immunome Research . 6 (Suppl 2): ​​S2. doi : 10.1186 / 1745-7580-6-S2-S2 . PMC 2981878. PMID  21067544. 
  13. ^ abcde Regenmortel, Marc HV (2009). "Что такое эпитоп В-клеток?". Протоколы картирования эпитопов . Методы в молекулярной биологии. Том 524. С. 3–20. doi :10.1007/978-1-59745-450-6_1. ISBN 978-1-934115-17-6. PMID  19377933.
  14. ^ Корен, Э.; Гроот, Энн Де; Джава, В.; Бек, К.; Бун, Т.; Ривера, Д.; Ли, Л.; Митыч, Д.; Косцеч, М.; Вираратне, Д.; Свансон, С.; Мартин, В. (1 января 2007 г.). «Клиническая проверка предсказания иммуногенности человеческого рекомбинантного терапевтического белка методом 'in silico'». Публикации факультета иммунологии и информатики . 124 (1): 26–32. doi :10.1016/j.clim.2007.03.544. PMID  17490912. S2CID  12867280.
  15. ^ Де Гроот, Энн С.; Мартин, Уильям (май 2009 г.). «Снижение риска, улучшение результатов: биоинженерия менее иммуногенных белковых терапевтических средств». Клиническая иммунология . 131 (2): 189–201. doi :10.1016/j.clim.2009.01.009. PMID  19269256.
  16. ^ Peters, Bjoern; Nielsen, Morten; Sette, Alessandro (26 апреля 2020 г.). «Прогнозы эпитопов Т-клеток».  Annual Review of Immunology . 38 (1): 123–145. doi :10.1146/annurev-immunol-082119-124838. PMC 10878398. PMID 32045313. S2CID  211085860. 
  17. ^ ab Ahmad, Tarek A.; Eweida, Amrou E.; El-Sayed, Laila H. (декабрь 2016 г.). «Картирование эпитопов Т-клеток для разработки эффективных вакцин». Vaccine Reports . 6 : 13–22. doi :10.1016/j.vacrep.2016.07.002.
  18. ^ Дезфулиан М.Х., Кула Т., Пранцателли Т., Камитаки Н., Мэн К., Хатри Б., Перес П., Сюй К., Чанг А., Кольгрубер А.С., Ленг Ю., Джупуди А.А., Иоахимс М.Л., Чиорини Дж.А., Лессард С.Дж., Фаррис А.Д., Мутусвами С.К., Уорнер Б.М., Элледж С.Дж. (декабрь 2023 г.). «TScan-II: платформа в масштабе генома для идентификации de novo эпитопов CD4+ Т-клеток». Клетка . 186 (25): 5569–86. дои : 10.1016/j.cell.2023.10.024 . ПМИД  38016469.
  19. ^ Kula T, Dezfulian MH, Wang CI, Abdelfattah NS, Hartman ZC, Wucherpfennig KW, Lyerly HK, Elledge SJ (август 2019 г.). «T-Scan: метод систематического обнаружения эпитопов Т-клеток на уровне генома». Cell . 178 (4): 1016–28. doi :10.1016/j.cell.2019.07.009. PMC 6939866 . PMID  31398327. 
  20. ^ abcdefghij Поточнакова, Ленка; Бхиде, Мангеш; Пулзова, Люсия Боршекова (2016). «Введение в картирование эпитопов В-клеток и предсказание эпитопов in silico». Журнал исследований иммунологии . 2016 : 1–11. doi : 10.1155/2016/6760830 . PMC 5227168. PMID  28127568 . 
  21. ^ Дэвидсон, Эдгар; Доранц, Бенджамин Дж. (сентябрь 2014 г.). «Высокопроизводительный подход дробового мутагенеза к картированию эпитопов антител В-клеток». Иммунология . 143 (1): 13–20. doi :10.1111/imm.12323. PMC 4137951. PMID  24854488 . 
  22. ^ ab Ahmad, Tarek A.; Eweida, Amrou E.; Sheweita, Salah A. (2016). «Картирование эпитопов B-клеток для разработки вакцин и эффективной диагностики». Trials in Vaccinology . 5 : 71–83. doi : 10.1016/j.trivac.2016.04.003 .
  23. ^ Park HR, Cockrell LM, Du Y, Kasinski A, Havel J, Zhao J, Reyes-Turcu F, Wilkinson KD, Fu H (2008). «Взаимодействия белок–белок». В Walker J, Rapley R (ред.). Справочник по молекулярным биометодам (2-е изд.). Humana Press. стр. 463–494, см. стр. 467. doi :10.1007/978-1-60327-375-6. ISBN 978-1-60327-374-9.
  24. ^ Novus, Biologicals. "OLLAS Epitope Tag". Novus Biologicals . Получено 23 ноября 2011 г.
  25. ^ Zakeri B, Fierer JO, Celik E, Chittock EC, Schwarz-Linek U, Moy VT, Howarth M (март 2012 г.). «Пептидная метка, формирующая быструю ковалентную связь с белком посредством конструирования бактериального адгезина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (12): E690–7. Bibcode : 2012PNAS..109E.690Z. doi : 10.1073/pnas.1115485109 . PMC 3311370. PMID  22366317 . 
  26. ^ Correia BE, Bates JT, Loomis RJ, Baneyx G, Carrico C, Jardine JG и др. (март 2014 г.). «Доказательство принципа разработки вакцин, ориентированных на эпитопы». Nature . 507 (7491): 201–6. Bibcode :2014Natur.507..201C. doi :10.1038/nature12966. PMC 4260937 . PMID  24499818. 
  27. ^ McBurney SP, Sunshine JE, Gabriel S, Huynh JP, Sutton WF, Fuller DH и др. (июнь 2016 г.). «Оценка защиты, индуцированной вакциной на основе белка-каркаса III домена оболочки вируса денге серотипа 2/ДНК у нечеловекообразных приматов». Vaccine . 34 (30): 3500–7. doi :10.1016/j.vaccine.2016.03.108. PMC 4959041 . PMID  27085173. 
  28. ^ abcdef Parvizpour, Sepideh; Pourseif, Mohammad M.; Razmara, Jafar; Rafi, Mohammad A.; Omidi, Yadollah (июнь 2020 г.). «Разработка вакцин на основе эпитопов: всесторонний обзор подходов биоинформатики». Drug Discovery Today . 25 (6): 1034–42. doi : 10.1016/j.drudis.2020.03.006. PMID  32205198. S2CID  214629963.
  29. ^ Ханс-Вернер В (2005). «Неоантигенобразующие химические вещества». Энциклопедический справочник по иммунотоксикологии . стр. 475. doi :10.1007/3-540-27806-0_1063. ISBN 978-3540441724.
  30. ^ Неоантиген. (nd) Медицинский словарь Мосби, 8-е издание. (2009). Получено 9 февраля 2015 г. из Medical Dictionary Online

Внешние ссылки

Методы предсказания эпитопов

Базы данных эпитопов