stringtranslate.com

Эпоксигеназа

Эпоксигеназы представляют собой набор связанных с мембраной, содержащих гем ферментов цитохрома P450 (CYP450 или просто CYP), которые метаболизируют полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в эпоксидные продукты, обладающие целым рядом биологических активностей. [1]

Наиболее изученным субстратом CYP-эпоксигеназ является ПНЖК арахидоновая кислота (АК). Эйкозаноиды образуются из АК тремя путями:

  1. Циклооксигеназы метаболизируют АА в различные метаболиты простагландина , тромбоксана и простациклина .
  2. Липоксигеназы метаболизируют АК в гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (например, 5-HETE или 12-HETE ) и лейкотриены (например, лейкотриен B 4 или лейкотриен C 4 ).
  3. Эпоксигеназы CYP метаболизируют АК в эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЭЭТ). [2]

Как и первые два пути, третий действует как сигнальный путь, в котором продукты эпоксида эйкозатриеновой кислоты работают как вторичные сигналы для активации своих родительских или близлежащих клеток и, таким образом, организуют функциональные ответы. Однако эти ферменты не ограничиваются метаболизацией АК в эти конкретные эйкозаноиды. Скорее, они действуют широко на другие ПНЖК и производят ряд продуктов, которые структурно аналогичны эйкозаноидам, но часто с другими профилями биоактивности. Это особенно верно для CYP-эпоксигеназ.

Хотя существуют определенные и хорошо охарактеризованные рецепторные белки, которые, как известно, активируют метаболиты из первых путей, ни один из таких рецепторов не был полностью охарактеризован для эпоксидных метаболитов. Кроме того, существует относительно мало липоксигеназ и циклооксигеназ в первом и втором путях, которые образуют метаболиты. Существует гораздо большее количество метаболитобразующих CYP-эпоксигеназ, и они имеют важные различия в моделях млекопитающих животных, что делает исследование неприменимым к биологии человека. Таким образом, было трудно определить четкие роли эпоксигеназно-эпоксидных путей в физиологии и патологии человека.

CYP эпоксигеназы

Суперсемейство цитохрома P450 (CYP) мембраносвязанных (обычно связанных с эндоплазматическим ретикулумом ) ферментов содержит кофактор гема и, следовательно, является гемопротеинами . Суперсемейство включает в себя более 11 000 генов, отнесенных к 1000 семействам, которые широко распространены среди бактерий, архей , грибов, растений, животных и даже вирусов. Ферменты CYP метаболизируют огромное количество малых и больших молекул, включая чужеродные химические вещества, т. е. ксенобиотики и фармацевтические препараты, а также множество эндогенно образованных веществ, таких как различные стероиды , витамин D , билирубин , холестерин и жирные кислоты. [2] У людей имеется 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP , из которых лишь немногие являются эпоксигеназами полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), т. е. ферментами, способными присоединять атомарный кислород к двойным связям углерод-углерод длинноцепочечных ПНЖК для образования соответствующих эпоксидов. [2] Эти эпоксигеназы CYP представляют собой семейство ферментов, состоящее из нескольких членов подсемейств CYP1 и CYP2. Метаболизм прямой цепи 20-углеродной полиненасыщенной жирной эйкозатетраеновой кислоты арахидоновой кислоты (АК) определенными эпоксигеназами CYP является хорошим примером их действия. АК имеет четыре цис -конфигурированные двойные связи (см. Цис-транс- изомерия ), расположенные между двойными связями углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14-15 . ( Цис -конфигурация обозначается как Z в химической номенклатуре ИЮПАК , используемой здесь.) Таким образом, это 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота. Определенные CYP-эпоксигеназы атакуют эти двойные связи, образуя соответствующие региоизомеры эпоксида эйкозатриеновой кислоты . Таким образом, продуктами являются 5,6-EET (т. е. 5,6-эпокси-8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота), 8,9-EET (т. е. 8,9-эпокси-5 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EET (т. е. 11,12-эпокси-5 Z ,8 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота) и/или 14,15-EET (т. е. 14,15-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z-эйкозатетраеновая кислота, структура которой проиллюстрирована на прилагаемом рисунке). Обратите внимание, что субстрат эйкозатетраеноата теряет одну двойную связь, чтобы стать эйкозатриеновой кислотой с тремя двойными связями, и что эпоксигеназы обычно образуют смесь R / S энантиомеров в атакованном положении двойной связи. Таким образом, эпоксигеназы CYP, которые атакуют двойную связь AA между углеродом 14 и 15, образуют смесь 14 R ,15 S -ETE и 14 S ,15 R -ETE. [1] Однако каждая эпоксигеназа CYP часто демонстрирует предпочтения в положении двойной связи, на которую они действуют, частичную селективность в соотношениях энантиомеров R / S , которые они создают в каждом положении двойной связи, и различные предпочтения положения двойной связи и соотношения селективности R / S с различными субстратами PUFA. [3] Наконец, полученные эпоксиды недолговечны в клетках, как правило, они существуют всего несколько секунд, прежде чем будут преобразованы растворимой эпоксидгидролазой (также называемой эпоксидгидролазой 2 или sEH) в соответствующие им продукты дигидроксиэйкозатетраеновой кислоты (diHETE), например, 14,15-EpETE быстро становится смесью 14( S ),15( R )-diHETE и 14( R ),15( S )-diHETE. [1] [ проверка не удалась ] Хотя есть исключения, продукты diHETE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов; поэтому путь sEH рассматривается как инактивирующий путь, который функционирует для ограничения активности эпоксида. [1] [4]

Каталитическая активность ферментов цитохрома P450, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, включая эпоксигеназы, зависит от редуктазы цитохрома P450 (POR); она переносит электроны и тем самым восстанавливает активность CYP. [2] Человеческий ген, который экспрессирует POR, является высокополиморфным ; многие из полиморфных вариантов POR вызывают значительное снижение или повышение активности CYP, включая эпоксигеназы. [2] [5]

Было показано, что множество препаратов либо ингибируют, либо индуцируют одну или несколько CYP-эпоксигеназ; [2]

Субстраты и продукты эпоксигеназы CYP

Наиболее изученным субстратом CYP-эпоксигеназ является омега-6 жирная кислота арахидоновая кислота. Однако CYP-эпоксигеназы также метаболизируют другие омега-6 жирные кислоты, такие как линолевая кислота и омега-3 жирные кислоты эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота . Различие между субстратами омега-6 и омега-3 жирных кислот важно, поскольку метаболиты омега-3 жирных кислот могут иметь меньшую или иную активность, чем метаболиты омега-6 жирных кислот; кроме того, они конкурируют с омега-6 жирными кислотами за CYP-эпоксигеназы, тем самым снижая выработку метаболитов омега-6 жирных кислот. [1] [6] Человеческие ферменты CYP P450, идентифицированные как имеющие эпоксигеназную активность в отношении одной или нескольких ПНЖК, включают CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 . [3] [7] [8] [9] CYP2C8 и CYP2C9 образуют особенно большие количества супероксидного аниона (химическая формула O−
2) во время метаболизма полиненасыщенных жирных кислот; эта активная форма кислорода токсична для клеток и может быть ответственна за некоторые виды деятельности, приписываемые эпоксидам, производимым двумя CYP. [10]

Омега-6 жирные кислоты

Арахидоновая кислота

У людей изоформы CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизируют арахидоновую кислоту (AA) в эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET), как определено с использованием рекомбинантных CYP в микросомальном анализе in vitro . [2] [1] [6] [8] [10] Большинство этих CYP преимущественно образуют 14,15-ETE, несколько более низкие уровни 11,12-EET и гораздо более низкие, следовые или неопределяемые уровни 8,9-ETE и 4,5-ETE. Существуют исключения из этого правила, например, CYPE1 образует почти исключительно 14,15-EET, CYP2C19 образует 8,9-EET на несколько более высоких уровнях, чем 14,15-EET, а CYP3A4 образует 11,12-EET на несколько более высоких уровнях, чем 14,15-ETE. [1] [11] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, продуцируемыми тканями млекопитающих, включая человека. [1] Активность и клиническое значение EET приведены на странице эпоксиэйкозатриеновой кислоты .

CYP2C9, CYP2JP и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYPP2C9 ​​является основным производителем эпоксида ненасыщенных жирных кислот в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J2 высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C9), особенно в сердечной мышце, но также в почках, поджелудочной железе, легких и мозге. [11] CYP2S1 экспрессируется в макрофагах , печени, легких, кишечнике и селезенке; в изобилии присутствует в атеросклеротических бляшках человека и мыши (т. е. атероме ), а также в воспаленных миндалинах; [10] и, в дополнение к образованию эпоксидов AA (и других ПНЖК), CYP2S1 метаболизирует простагландин G 2 и простагландин H 2 в 12-гидроксигептадекатриеновую кислоту (12-HHT). Возможно, из-за метаболизма и, таким образом, инактивации простагландинов и/или из-за образования биоактивного метаболита, кислоты 12-HHT, а не EET, CYP2S1 может действовать, чтобы ингибировать функцию моноцитов и, таким образом, ограничивать воспаление , а также другие иммунные реакции . [8] [10]

CYP2C8, CYP2C19 и CYP2J2 также участвуют в превращении АА в эпоксиды у людей. [11]

Линолевая кислота

Известно, что CYP2C9 и CYP2S1, а также многие или все другие CYP, действующие на арахидоновую кислоту, как полагают, метаболизируют 18-углеродную незаменимую жирную кислоту 9( Z ),12( Z )-октадекадиеновую кислоту, т. е. линолевую кислоту , по ее 12,13 углерод-углеродным двойным связям с образованием (+) и (-) эпоксидных оптических изомеров , а именно 12 S ,13 R -эпокси-9( Z )-октадеценовой и 12 R ,13 S -эпокси-9( Z )-октадеценовой кислот; этот набор оптических изомеров также называется верноловой кислотой , 12,13-оксидом линолевой кислоты и изолейкотоксином. Известно, что CYPC2C9 и другие CYP, метаболизирующие арахидоновую кислоту, предположительно, также атакуют линолевую кислоту по ее двойной связи 9,10 углерод-углерод с образованием оптических изомеров 9 S ,10 R -эпокси-12( Z )-октадеценовой и 9 R ,10 S -эпокси-12( Z )-октадеценовой кислот; этот набор оптических изомеров также называют коронарной кислотой , 9,10-оксидом линолевой кислоты и лейкотоксином. [1] [12] [13] Эти производные линолевой кислоты лейкотоксины и изолейкотоксины наборы оптических изомеров обладают активностью, аналогичной активности других молекул, называемых лейкотоксинами, таких как порообразующее семейство лейкотоксинов RTX токсина фактора вирулентности белков, секретируемых грамотрицательными бактериями , например, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Escherichia coli . То есть, они токсичны для лейкоцитов, а также для многих других типов клеток, и при введении грызунам вызывают полиорганную недостаточность и респираторный дистресс. [1] [14] [15] [16] Эти эффекты возникают из-за преобразования лейкотоксина в его дигидрокси-аналоги, 9 R ,10 R - и 9 S ,10 S -дигидрокси-12( Z )-октадеценовые кислоты, и изолейкотоксина в его 12 R ,13 R - и 12 S ,13 S -дигидрокси-9( Z )-октадеценовые кислоты с помощью растворимой эпоксидгидролазы . [17] Некоторые исследования предполагают, но не доказали, что лейкотоксин и изолейкотоксин, действующие в первую очередь, если не исключительно, через свои соответствующие дигидрокси-аналоги, ответственны за или способствуют полиорганной недостаточности, респираторному дистрессу и некоторым другим катастрофическим заболеваниям у людей. [15] [18][19]

Адреновая кислота

Адреновая кислота или 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-докозатетраеновая кислота, жирная кислота, широко распространенная в надпочечниках, почках, сосудистой системе и раннем человеческом мозге, метаболизируется в основном до 7( Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-эпоксидокозатриеновой кислоты и меньших количеств ее 7,8-, 10,11- и 13,14-эпоксидокозатриеновых кислот в бычьих коронарных артериях и клетках клубочковой зоны надпочечников посредством, по-видимому, действия неидентифицированной эпоксигеназы(й) CYP; sEH-зависимый метаболизм этих эпоксидов в 7,8-, 10,11- и 13,14-дигидроксидокозатриеновые кислоты расслабляет предварительно сокращенные коронарные и надпочечниковые артерии, что позволяет предположить, что дигидроксиметаболиты могут действовать как расслабляющие факторы, происходящие из сосудистого эндотелия . [20]

Омега-3 жирные кислоты

Эйкозапентаеновая кислота

5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z ) -эйкозапентаеновая кислота (EPA) метаболизируется теми же эпоксигеназами CYP, которые метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 17,18-эпокси-5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-эйкозатетраеновой кислоты и обычно гораздо меньших или неопределяемых количеств 5,6-, 8,9-, 11,12- или 14,15-эпоксидов EPA; Однако CYP2C9 метаболизирует EPA в основном до 14,15-эпокси-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-эйкозатетраеновой кислоты, CYP2C11 образует значительные количества этого 14,15-эпоксида в дополнение к 17,18-эпоксиду, а CYP2C18 образует значительные количества 11,12-эпоксида (11,12-эпокси-5( Z ),8( Z ),14( Z ),17( Z )-эйкозатетраеновой кислоты) в дополнение к 17,18-эпоксиду. Кроме того, CYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12, которые являются CYP-монооксигеназами, а не CYP-эпоксигеназами, поскольку они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), т. е. 19-гидрокси- и/или 18-гидроксиэйкозатетраеновых кислот, принимают на себя эпоксигеназную активность, преобразуя EPA в первую очередь в ее 17,18-эпоксиметаболит (см. Эпоксиэйкозатетраеновая кислота ). [7]

Докозагексаеновая кислота

4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z ) -докозагексаеновая кислота (DHA) метаболизируется теми же эпоксигеназами CYP, которые метаболизируют арахидоновую кислоту с образованием эпоксидсодержащих продуктов докозапентаеновой кислоты , в частности 19,20-эпокси-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-докозапентеновой кислоты. [21] Эти эпоксиды докозапентаеновой кислоты или эпоксидокозапентаеновые кислоты (EDP) имеют несколько иной набор активностей, чем EET, и, таким образом, могут частично служить противовесами им; ЭДП также могут быть ответственны за некоторые полезные эффекты, приписываемые продуктам, богатым омега-жирными кислотами, таким как рыбий жир (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ). [22]

α-линоленовая кислота

18-углеродная незаменимая жирная кислота , α-линоленовая кислота или 9( Z ),12( Z ),15( Z )-октадекатриеновая кислота, метаболизируется в первую очередь в 9( Z ),12( Z )-15,16-эпокси-октадекадиеновую кислоту, а также в меньшие количества ее 9,10- и 12,13-эпоксидов в сыворотке, печени, легких и селезенке мышей, получавших препарат, который увеличивает экспрессию CYP1A1, CYP1A2 и/или CYP1B1. [20] [23] Эти эпоксиды также обнаруживаются в плазме людей, и их уровни значительно увеличиваются у субъектов, получающих диету, богатую α-линоленовой кислотой. [24]

Генетический полиморфизм в CYP-эпоксигеназах

Гены эпоксигеназы человека CYP представлены во многих вариантах однонуклеотидного полиморфизма (SNP), некоторые из которых кодируют продукты эпоксигеназы с измененной активностью. Изучение влияния этих вариантов на здоровье носителей (т. е. фенотип ) является бесценной областью исследований, которая дает возможность определить функцию эпоксигеназ и их метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) у людей. Однако варианты SNP, вызывающие измененный метаболизм ПНЖК, могут также вызывать измененный метаболизм их других субстратов, т. е. различных ксенобиотических (например, НПВП ) и эндобиотических (например, основной женский половой гормон эстрадиол ) соединений: последние эффекты могут приводить к клиническим проявлениям, которые затмевают любые проявления, возникающие в результате изменений метаболизма ПНЖК.

Наиболее распространенные варианты SNP эпоксигеназы следующие.

Генетический полиморфизм в цитохром P450 редуктазе

Как указано выше, цитохром P450 редуктаза (POR) отвечает за регенерацию активности CYP, включая эпоксигеназы. Несколько генетических вариантов гена POR человека влияют на активность эпоксигеназы. Например, миссенс-мутации POR A287P [43] и R457H [44] приводят к снижению активности CYP2C19 и CYP2C9 соответственно, тогда как миссенс-мутации A503V [45] и Q153R [46] приводят к небольшому повышению активности CYP2C9. [2] Хотя эти и другие генетические варианты POR пока не связаны с заболеваниями, связанными с эпоксигеназой, они вносят вклад в выраженную изменчивость активности эпоксигеназ между людьми.

Ссылки

  1. ^ abcdefghij Спектор, AA; Ким, HY (2015). "Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. doi :10.1016/j.bbalip.2014.07.020. PMC  4314516. PMID  25093613 .
  2. ^ abcdefgh Шахаби, П; Сист, Г; Мейер, УА; Висвикис-Сист, С (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: вариабельность экспрессии и роль в расстройствах, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  3. ^ ab Barbosa-Sicard, E; Markovic, M; Honeck, H; Christ, B; Muller, DN; Schunck, WH (2005). «Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты ферментами цитохрома P450 подсемейства CYP2C». Biochemical and Biophysical Research Communications . 329 (4): 1275–81. doi :10.1016/j.bbrc.2005.02.103. PMID  15766564.
  4. ^ Harris, TR; Hammock, BD (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция». Gene . 526 (2): 61–74. doi :10.1016/j.gene.2013.05.008. PMC 3733540 . PMID  23701967. 
  5. ^ Hart, SN; Zhong, XB (2008). «P450 оксидоредуктаза: генетические полиморфизмы и их влияние на метаболизм и токсичность лекарственных средств». Мнение экспертов по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (4): 439–52. doi :10.1517/17425255.4.4.439. PMID  18433346. S2CID  86360121.
  6. ^ ab Fer, M; Dréano, Y; Lucas, D; Corcos, L; Salaün, JP; Berthou, F; Amet, Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. doi :10.1016/j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  7. ^ ab Westphal, C; Konkel, A; Schunck, WH (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  8. ^ abc Frömel, T; Kohlstedt, K; Popp, R; Yin, X; Awwad, K; Barbosa-Sicard, E; Thomas, AC; Lieberz, R; Mayr, M; Fleming, I (2013). "Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов/макрофагов в атеросклеротических бляшках человека". Basic Research in Cardiology . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  9. ^ Бишоп-Бейли, Д.; Томсон, С.; Аскари, А.; Фолкнер, А.; Уиллер-Джонс, К. (2014). «Липид-метаболизирующие CYP в регуляции и дисрегуляции метаболизма». Annual Review of Nutrition . 34 : 261–79. doi :10.1146/annurev-nutr-071813-105747. PMID  24819323.
  10. ^ abcd Флеминг, И (2014). «Фармакология оси цитохрома P450 эпоксигеназы/растворимой эпоксидгидролазы в сосудистой системе и сердечно-сосудистых заболеваниях». Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106–40. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID  25244930.
  11. ^ abc Yang, L; Mäki-Petäjä, K; Cheriyan, J; McEniery, C; Wilkinson, IB (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе». British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (1): 28–44. doi :10.1111/bcp.12603. PMC 4500322 . PMID  25655310. 
  12. ^ Дрейпер, А. Дж.; Хаммок, Б. Д. (2000). «Идентификация CYP2C9 как эпоксигеназы микросомальной линолевой кислоты печени человека». Архивы биохимии и биофизики . 376 (1): 199–205. doi :10.1006/abbi.2000.1705. PMID  10729206.
  13. ^ Konkel, A; Schunck, WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. doi :10.1016/j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  14. ^ Moran, JH; Weise, R; Schnellmann, RG; Freeman, JP; Grant, DF (1997). «Цитотоксичность диолов линолевой кислоты в клетках проксимальных канальцев почек». Токсикология и прикладная фармакология . 146 (1): 53–9. doi :10.1006/taap.1997.8197. PMID  9299596.
  15. ^ ab Greene, JF; Hammock, BD (1999). "Токсичность метаболитов линолевой кислоты". Эйкозаноиды и другие биоактивные липиды при раке, воспалении и лучевых поражениях, 4. Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 469. С. 471–7. doi :10.1007/978-1-4615-4793-8_69. ISBN 978-1-4613-7171-7. PMID  10667370.
  16. ^ Линхартова, И; Бумба, Л; Машин, Дж; Баслер, М; Осичка, Р; Каманова, Дж; Прохазкова, К; Адкинс, я; Гейнова-Голубова, Ю; Садилкова, Л; Морова, Дж; Себо, П. (2010). «Белки RTX: очень разнообразное семейство, секретируемое по общему механизму». Обзоры микробиологии FEMS . 34 (6): 1076–112. дои : 10.1111/j.1574-6976.2010.00231.x. ПМК 3034196 . ПМИД  20528947. 
  17. ^ Грин, Дж. Ф.; Ньюман, Дж. В.; Уильямсон, К. К.; Хаммок, Б. Д. (2000). «Токсичность эпоксидных жирных кислот и родственных соединений для клеток, экспрессирующих растворимую эпоксидгидролазу человека». Химические исследования в токсикологии . 13 (4): 217–26. doi :10.1021/tx990162c. PMID  10775319.
  18. ^ Zheng, J; Plopper, CG; Lakritz, J; Storms, DH; Hammock, BD (2001). «Лейкотоксин-диол: предполагаемый токсичный медиатор, участвующий в остром респираторном дистресс-синдроме». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 25 (4): 434–8. doi :10.1165/ajrcmb.25.4.4104. PMID  11694448. S2CID  27194509.
  19. ^ Эдвардс, Л. М.; Лоулер, Н. Г.; Николич, С. Б.; Питерс, Дж. М.; Хорн, Дж.; Уилсон, Р.; Дэвис, Н. В.; Шарман, Дж. Э. (2012). «Метаболомика выявляет повышенный уровень изолейкотоксина диола (12,13-DHOME) в плазме человека после острой инфузии интралипида». Журнал исследований липидов . 53 (9): 1979–86. doi : 10.1194/jlr.P027706 . PMC 3413237. PMID  22715155. 
  20. ^ ab Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2015). "Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях". В Hrycay EG, Bandiera SM (ред.). Свойства и механизмы действия монооксигеназы, пероксидазы и пероксигеназы цитохрома P450 . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 851. С. 151–87. doi :10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN 978-3-319-16008-5. PMID  26002735.
  21. ^ Вагнер, К; Инчеоглу, Б.; Хаммок, Б.Д. (2011). «Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы, эпоксигенированные жирные кислоты и ноцицепция». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 76–83. doi : 10.1016 /j.prostaglandins.2011.08.001. PMC 3215909. PMID  21854866. 
  22. ^ Чжан, Г; Кодани, С; Хаммок, Б.Д. (2014) . «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Progress in Lipid Research . 53 : 108–23. doi : 10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417. PMID  24345640. 
  23. ^ Yang, J; Solaimani, P; Dong, H; Hammock, B; Hankinson, O (2013). «Лечение мышей 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксином заметно увеличивает уровни ряда метаболитов цитохрома P450 омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в печени и легких». Журнал токсикологических наук . 38 (6): 833–6. doi :10.2131/jts.38.833. PMC 4068614. PMID  24213002 . 
  24. ^ Холт, Р. Р.; Йим, С. Дж.; Ширер, Г. К.; Хакман, Р. М.; Джурица, Д.; Ньюман, Дж. В.; Шиндель, А. В.; Кин, К. Л. (2015). «Влияние краткосрочного потребления грецкого ореха на функцию микрососудов человека и его связь с содержанием эпоксида в плазме». Журнал пищевой биохимии . 26 (12): 1458–66. doi : 10.1016/j.jnutbio.2015.07.012. PMID  26396054.
  25. ^ "Rs10509681 - SNPedia".
  26. ^ Цвеова, Р; Найденова Г; Янева, Т; Димитров Г; Вандева, С; Матрозова Ю.; Пендичева-Дуленска, Д; Попов, И; Бельтева, О; Найденов, С; Тарновска-Кадрева, Р; Начев Г; Митев, В; Канева, Р (2015). «Гендерное влияние CYP2C8*3 на риск эссенциальной гипертензии у болгарских пациентов». Биохимическая генетика . 53 (11–12): 319–33. дои : 10.1007/s10528-015-9696-7. PMID  26404779. S2CID  16972541.
  27. ^ Agúndez, JA; García-Martín, E; Martínez, C (2009). «Генетически обусловленное нарушение метаболизма НПВП, зависящего от CYP2C8 и CYP2C9, как фактор риска желудочно-кишечного кровотечения: требуется ли сочетание фармакогеномики и метаболомики для улучшения персонализированной медицины?». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology . 5 (6): 607–20. doi :10.1517/17425250902970998. PMID  19422321. S2CID  57702101.
  28. ^ ab Daily, EB; Aquilante, CL (2009). «Фармакогенетика цитохрома P450 2C8: обзор клинических исследований». Pharmacogenomics . 10 (9): 1489–510. doi :10.2217/pgs.09.82. PMC 2778050. PMID 19761371  . 
  29. ^ abc "Rs890293 - SNPedia".
  30. ^ Fava, C; Montagnana, M; Almgren, P; Hedblad, B; Engström, G; Berglund, G; Minuz, P; Melander, O (2010). «Общий функциональный полиморфизм -50G>T гена CYP2J2 не связан с ишемическими коронарными и цереброваскулярными событиями в городской выборке шведов». Журнал гипертензии . 28 (2): 294–9. doi :10.1097/HJH.0b013e328333097e. PMID  19851119. S2CID  39344623.
  31. ^ "Rs11572103 - SNPedia".
  32. ^ ab "Rs1058930 - SNPedia".
  33. ^ Weise, A; Prause, S; Eidens, M; Weber, MM; Kann, PH; Forst, T; Pfützner, A (2010). «Распространенность вариаций гена CYP450 у пациентов с диабетом 2 типа». Клиническая лаборатория . 56 (7–8): 311–8. PMID  20857895.
  34. ^ ab "Rs1799853 - SNPedia".
  35. ^ ab "Rs1057910 - SNPedia".
  36. ^ "Rs4244285 - SNPedia".
  37. ^ "Rs4986893 - SNPedia".
  38. ^ Shin, DJ; Kwon, J; Park, AR; Bae, Y; Shin, ES; Park, S; Jang, Y (2012). «Связь генетических вариантов CYP2C19*2 и *3 с эссенциальной гипертонией у корейцев». Yonsei Medical Journal . 53 (6): 1113–9. doi :10.3349/ymj.2012.53.6.1113. PMC 3481368. PMID  23074110 . 
  39. ^ Beitelshees, AL; Horenstein, RB; Vesely, MR; Mehra, MR; Shuldiner, AR (2011). «Фармакогенетика и ответ на клопидогрель у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства». Clinical Pharmacology & Therapeutics . 89 (3): 455–9. doi :10.1038/clpt.2010.316. PMC 3235907 . PMID  21270785. 
  40. ^ abc "Rs12248560 - SNPedia".
  41. ^ Justenhoven, C; Hamann, U; Pierl, CB; Baisch, C; Harth, V; Rabstein, S; Spickenheuer, A; Pesch, B; Brüning, T; Winter, S; Ko, YD; Brauch, H (2009). "CYP2C19*17 связан с пониженным риском рака молочной железы" (PDF) . Breast Cancer Research and Treatment . 115 (2): 391–6. doi :10.1007/s10549-008-0076-4. PMID  18521743. S2CID  37483217.
  42. ^ Painter, JN; Nyholt, DR; Krause, L; Zhao, ZZ; Chapman, B; Zhang, C; Medland, S; Martin, NG; Kennedy, S; Treloar, S; Zondervan, K; Montgomery, GW (2014). «Распространенные варианты гена CYP2C19 связаны с восприимчивостью к эндометриозу». Fertility and Sterility . 102 (2): 496–502.e5. doi :10.1016/j.fertnstert.2014.04.015. PMC 4150687. PMID  24796765 . 
  43. ^ "Страница обзора мутаций NTNG1 - p.A287P (Замена - миссенс)".
  44. ^ "Страница обзора мутаций ZNF439 - p.R457H (Замена - миссенс)".
  45. ^ "Rs1057868 - SNPedia".
  46. ^ "Страница обзора мутаций SLC22A2 - p.Q153R (Замена - миссенс)".