stringtranslate.com

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота

Эпоксиэйкозатетраеновые кислоты ( EEQ или EpETE ) представляют собой набор биологически активных эпоксидов , которые различные типы клеток производят путем метаболизма жирной кислоты омега-3 , эйкозапентаеновой кислоты (EPA), с определенными эпоксигеназами цитохрома P450 . Эти эпоксигеназы могут метаболизировать EPA до 10 эпоксидов, которые различаются по месту и/или стереоизомеру образованного эпоксида; однако образованные EEQ, хотя и различаются по силе, часто имеют схожую биологическую активность и обычно рассматриваются вместе. [1] [2]

Структура

EPA — это жирная кислота омега-3 с прямой цепью, состоящая из 20 атомов углерода и содержащая цис- двойные связи между атомами углерода 5 и 6, 8 и 9, 11 и 12, 14 и 15, а также 17 и 18; каждая из этих двойных связей обозначена буквой Z, указывающей ее цис -конфигурацию в химической номенклатуре ИЮПАК, используемой здесь. Таким образом, EPA — это 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозапентаеновая кислота. Некоторые эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют EPA, преобразуя одну из этих двойных связей в эпоксид, тем самым образуя один из 5 возможных региоизомеров эпоксида эйкозатетраеновой кислоты . Эти региоизомеры: 5,6-EEQ (т. е. 5,6-эпокси-8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 8,9-EEQ (т. е. 8,9-эпокси-5 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EEQ (т. е. 11,12-эпокси-5 Z ,8 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 14,15-EEQ (т. е. 14,15-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота) и 17,18-EEQ (т. е. 17,18-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота). Эпоксидазы обычно производят оба R / S энантиомера каждого эпоксида. Например, они метаболизируют EPA по его двойной связи 17,18 в смесь 17 R ,18 S -EEQ и 17 S ,18 R -EEQ. [3] [4] Продукты EEQ, таким образом, состоят из десяти изомеров .

Производство

Клеточные эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют различные полиненасыщенные жирные кислоты в эпоксидсодержащие продукты. Они метаболизируют жирные кислоты омега-6 арахидоновую кислоту , которая обладает четырьмя двойными связями, в 8 различных изомеров эпоксида, которые называются эпоксиэйкозатриеновыми кислотами или EET, и линолевую кислоту , которая обладает двумя двойными связями, в 4 различных изомера эпоксида, т. е. два различных изомера 9,10-эпоксида, называемых коронарными кислотами или лейкотоксинами, и два различных изомера 12,13-эпоксида, называемых верноловыми кислотами или изолейкотоксинами. Они метаболизируют жирную кислоту омега-3 , докозагексаеновую кислоту , которая обладает шестью двойными связями, в двенадцать различных изомеров эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP). В целом, те же самые эпоксигеназы, которые осуществляют эти метаболические преобразования, также метаболизируют жирную кислоту омега-6, EPA, в 10 эпоксидных изомеров, EEQ. Эти эпоксигеназы делятся на несколько подсемейств, включая подсемейства цитохрома P4501A (т.е. CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E и CYP2J, а также внутри подсемейства CYP3A, CYP3A4. У людей CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP3A4 и CYP2S1 метаболизируют EPA до EEQ, в большинстве случаев образуя в основном 17,18-EEQ с меньшим количеством изомеров 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ и 14,15-EEQ. [5] [6] [7] Однако CYP2C11, CYP2C18 и CYP2S1 также образуют изомеры 14,15-EEQ, в то время как CYP2C19 также образует изомеры 11,12-EEQ. [7] [8] Изомеры, образованные этими CYP, сильно различаются, например, 17,18-EEQ, образованные CYP1A2, состоящие из 17 R ,18 S -EEQ, но не содержащие обнаруживаемого количества 17 S ,18 R -EEQ, а также изомеры, образованные CYP2D6, состоящие в основном из 17 R ,18 S -EEQ с гораздо меньшим количеством 17 S ,18 R -EEQ. [9] В дополнение к указанным CYP, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 и CYP2E1 , которые классифицируются как CYP-монооксигеназы, а не CYP-эпоксигеназы, поскольку они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота), т. е. 19-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и/или 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, принимают на себя эпоксигеназную активность при преобразовании EPA в первую очередь в изомеры 17,18-EEQ (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ). [7] Изомеры 5,6-EEQ обычно либо не образуются, либо образуются в неопределяемых количествах, в то время как изомеры 8,9-EEQ образуются в относительно небольших количествах указанными CYP. [5] EET-образующие CYP-эпоксигеназы часто метаболизируют EPA в EEQ (а также DHA в EDP) со скоростями, которые превышают их скорости при метаболизме арахидоновой кислоты в EET; то есть EPA (и DHA), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих CYP-эпоксигеназ. [6]

Цитохромы, образующие EEQ, широко распространены в тканях человека и других млекопитающих, включая эндотелий кровеносных сосудов, атеромные бляшки кровеносных сосудов, сердечную мышцу, почки, поджелудочную железу, кишечник, легкие, мозг, моноциты и макрофаги . [1] [6] [10] [11] Известно, что эти ткани метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют EPA до EEQ. Однако следует отметить, что эпоксигеназы CYP, подобные по сути всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме ксенобиотиков , а также эндогенно образованных соединений; поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни оксигеназы CYP и, следовательно, уровни EEQ у людей сильно различаются и сильно зависят от недавней истории потребления; Множество других факторов, включая индивидуальные генетические различия, также способствуют изменчивости экспрессии эпоксигеназы CYP450. [12]

EEQ метаболизм

В клетках EEQ быстро метаболизируются тем же ферментом, который аналогичным образом метаболизирует другие эпоксидные жирные кислоты, включая EET, а именно, цитозольной растворимой эпоксидгидролазой [EC 3.2.2.10.] (также называемой sEH или EPHX2), с образованием соответствующих им вицинальных диолдигидроксиэйкозатетраеновых кислот ( diHETE). Эпоксиды омега-3 жирных кислот, EEQ и EPA, по-видимому, предпочтительнее EET в качестве подсостояний для sEH. [6] sEH преобразует изомеры 17,18-EEQ в изомеры 17,18-дигидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (17,18-diHETE), изомеры 14,15-EEQ в изомеры 14,15-diHETE, изомеры 11,12-EEQ в изомеры 11,12-diHETE, изомеры 8,9-EEQ в изомеры 8,9-diHETE и изомеры 5,6-EEQ в изомеры 5,6-diHETE. [13] Продукты diHETE, как и их эпоксидные предшественники, представляют собой смеси энантиомеров ; например, sEH преобразует 17,18-EEQ в смесь 17( R ),18( R )-diHETE и 17( S ),18( S )-diHETE. [4] Поскольку продукты diHETE, как правило, в целом гораздо менее активны, чем их эпоксидные предшественники, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь инактивации EEQ. [13] [14] [15]

Связанная с мембраной микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 2 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EEQ до их дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит существенного вклада в инактивацию EEQ in vivo, за исключением, возможно, редких тканей, где уровень sEH исключительно низок, а уровень mEH высок. [2]

В дополнение к пути sEH, EET могут быть ацилированы в фосфолипиды в реакции, подобной ацилированию . Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего высвобождения. [4] EET также инактивируются путем дальнейшего метаболизма через три других пути: бета-окисление , омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот . [2] [16]

Клиническое значение

EEQ, подобные EDP, не были изучены так же хорошо, как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET). По сравнению со многими видами деятельности, приписываемыми EET в исследованиях на животных моделях, ограниченный набор исследований показывает, что EEQ (и EPA) имитируют EET в их способности расширять артериолы, снижать гипертонию, подавлять воспаление (противовоспалительное действие EEQ менее сильное, чем у EET) и тем самым уменьшать окклюзию артерий, защищая сердце и предотвращая инсульты (см. разделы Эпоксиэйкозатриеновая кислота § Клиническое значение по a) Регулированию артериального давления, b) Заболеваниям сердца, c) Инсультам и судорогам и d) Воспалению); они также имитируют EET в обладании свойствами анальгезии при снятии определенных типов боли. [6] Часто EEQ (и EPA) проявляют большую силу и/или эффективность, чем EET в этих действиях. [17] [6] [18] В исследованиях на людях, потенциально относящихся к одному или нескольким из этих видов деятельности, потребление длинноцепочечной омега-3 жирной кислоты (т. е. богатой ЭПК и ДГК) диеты приводило к значительному снижению систолического артериального давления и увеличению периферического артериольного кровотока и реактивности у пациентов с высоким и средним риском сердечно-сосудистых событий; диета, богатая ЭПК/ДГК, также снижала риск, в то время как высокие уровни сывороточной ДГК и ЭПК были связаны с низким риском неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. [19] [20] Поскольку такие диеты приводят к значительному повышению уровней сывороточной ЭПК, ЭЭК и дигидроксиметаболитов этих эпоксидов в моче, но относительно небольшому или отсутствию повышения ЭЭТ или метаболитов арахидоновой кислоты, ДГК и/или ЭЭК, продуцирующих липоксигеназу / циклооксигеназу , предполагается, что вызванное диетой повышение ЭПК и/или ЭЭК отвечает за этот полезный эффект. [6] [21] [22] В отличие от EET, которые оказывают стимулирующее действие на следующие виды деятельности (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота § Рак ), EEQ (и EPA) подавляют образование новых кровеносных сосудов (т. е. ангиогенез ), рост опухолевых клеток человека и метастазы опухолей человека в моделях животных, которым имплантировали определенные типы раковых клеток человека. [6]Предполагается, что возможные полезные эффекты диет, богатых жирными кислотами омега-3, при патологических состояниях, включающих воспаление, гипертонию, свертываемость крови, сердечные приступы и другие сердечные заболевания, инсульты, эпилептические припадки, восприятие боли, острое повреждение почек и рак, по крайней мере частично, являются результатом преобразования диетических EPA и DHA в EEQ и EPA, соответственно, и приведенных последующих действий этих метаболитов. [7] [23] [24] [2] [25] [17]

Ссылки

  1. ^ ab Spector AA (2009). "Путь эпоксигеназы цитохрома P450 арахидоновой кислоты". Журнал исследований липидов . 50 Suppl (Suppl): S52–6. doi : 10.1194/jlr.R800038-JLR200 . PMC  2674692. PMID  18952572 .
  2. ^ abcd Вагнер К, Вито С, Инчеоглу Б, Хаммок Б.Д. (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной сигнализации». Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi : 10.1016 /j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344. PMID  25240260. 
  3. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Progress in Lipid Research . 53 : 108–23. doi : 10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417. PMID 24345640  . 
  4. ^ abc Spector AA, Kim HY (2015). "Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. doi :10.1016/j.bbalip.2014.07.020. PMC 4314516. PMID  25093613 . 
  5. ^ ab Fer M, Dréano Y, Lucas D, Corcos L, Salaün JP, Berthou F, Amet Y (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. doi :10.1016/j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  6. ^ abcdefgh Frömel T, Fleming I (2015). «Что случилось с гиперполяризующим фактором, подобным эпоксиэйкозатриеновой кислоте, полученным из эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роль в сосудистом гомеостазе». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 22 (14): 1273–92. doi :10.1089/ars.2014.6150. PMID  25330284.
  7. ^ abcd Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2015). "Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях". В Hrycay EG, Bandiera SM (ред.). Свойства и механизмы действия монооксигеназы, пероксидазы и пероксигеназы цитохрома P450 . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 851. С. 151–87. doi :10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN 978-3-319-16008-5. PMID  26002735.
  8. ^ Frömel T, Kohlstedt K, Popp R, Yin X, Awwad K, Barbosa-Sicard E, Thomas AC, Lieberz R, Mayr M, Fleming I (2013). "Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов/макрофагов в атеросклеротических бляшках человека". Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  9. ^ Lucas D, Goulitquer S, Marienhagen J, Fer M, Dreano Y, Schwaneberg U, Amet Y, Corcos L (2010). «Стереоселективное эпоксидирование последней двойной связи полиненасыщенных жирных кислот цитохромами P450 человека». Журнал исследований липидов . 51 (5): 1125–33. doi : 10.1194/jlr.M003061 . PMC 2853439. PMID  19965576 . 
  10. ^ Yang L, Mäki-Petäjä K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе». British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (1): 28–44. doi :10.1111/bcp.12603. PMC 4500322. PMID  25655310 . 
  11. ^ Xu M, Ju W, Hao H, Wang G, Li P (2013). «Цитохром P450 2J2: распределение, функция, регуляция, генетические полиморфизмы и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств . 45 (3): 311–52. doi :10.3109/03602532.2013.806537. PMID  23865864. S2CID  22721300.
  12. ^ Шахаби П., Сист Г., Мейер У.А., Висвикис-Сист С. (2014). «Эпоксигеназы цитохрома Р450 человека: вариабельность экспрессии и роль в расстройствах, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  13. ^ ab Harris TR, Hammock BD (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция». Gene . 526 (2): 61–74. doi :10.1016/j.gene.2013.05.008. PMC 3733540 . PMID  23701967. 
  14. ^ Bellien J, Joannides R (2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и заболеваниях человека». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 61 (3): 188–96. doi :10.1097/FJC.0b013e318273b007. PMID  23011468. S2CID  42452896.
  15. ^ Konkel A, Schunck WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. doi :10.1016/j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  16. ^ Thomson SJ, Askari A, Bishop-Bailey D (2012). "Противовоспалительные эффекты эпоксиэйкозатриеновых кислот". International Journal of Vascular Medicine . 2012 : 605101. doi : 10.1155 /2012/605101 . PMC 3405717. PMID  22848834. 
  17. ^ ab Fleming I (2014). «Фармакология оси цитохрома P450 эпоксигеназы/растворимой эпоксидгидролазы в сосудистой системе и сердечно-сосудистых заболеваниях». Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106–40. doi :10.1124/pr.113.007781. PMID  25244930. S2CID  39465144.
  18. ^ Флеминг I (2016). «Фактор в EDHF: липидные медиаторы, полученные из цитохрома P450, и сосудистая сигнализация». Сосудистая фармакология . 86 : 31–40. doi : 10.1016/j.vph.2016.03.001. PMID  26975734.
  19. ^ Augood C, Chakravarthy U, Young I, Vioque J, De Jong PT, Bentham G, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazzoli L, Topouzis F, Vingerling JR, Fletcher AE (2008). «Потребление жирной рыбы, диетическое потребление докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты и ассоциации с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией». Американский журнал клинического питания . 88 (2): 398–406. doi : 10.1093/ajcn/88.2.398 . PMID  18689376.
  20. ^ Merle BM, Benlian P, Puche N, Bassols A, Delcourt C, Souied EH, Группа по изучению нутриционного лечения ВМД II (2014). «Циркулирующие жирные кислоты омега-3 и неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация» (PDF) . Investigative Ophthalmology & Visual Science . 55 (3): 2010–9. doi :10.1167/iovs.14-13916. PMID  24557349.
  21. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (2014). «Пищевые жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в первую очередь через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал исследований липидов . 55 (6): 1150–1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946. PMID  24634501 . 
  22. ^ Merino J, Sala-Vila A, Kones R, Ferre R, Plana N, Girona J, Ibarretxe D, Heras M, Ros E, Masana L (2014). «Увеличение потребления длинноцепочечных n-3 ПНЖК улучшает функцию мелких периферических артерий у пациентов с промежуточным-высоким сердечно-сосудистым риском». Журнал пищевой биохимии . 25 (6): 642–6. doi :10.1016/j.jnutbio.2014.02.004. PMID  24746829.
  23. ^ Iliff JJ, Jia J, Nelson J, Goyagi T, Klaus J, Alkayed NJ (2010). «Эпоксиэйкозаноидная сигнализация в функции и заболеваниях ЦНС». Простагландины и другие липидные медиаторы . 91 (3–4): 68–84. doi :10.1016/j.prostaglandins.2009.06.004. PMC 2844927. PMID  19545642 . 
  24. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  25. ^ Wang W, Zhu J, Lyu F, Panigrahy D, Ferrara KW, Hammock B, Zhang G (2014). «Ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты-производные липидных метаболитов на ангиогенез, воспаление и рак». Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 13–20. doi :10.1016/j.prostaglandins.2014.07.002. PMC 4306447. PMID 25019221  .