stringtranslate.com

Эстриол

Эстриол ( E3 ), также пишется как эстриол , является стероидом , слабым эстрогеном и второстепенным женским половым гормоном . [1] [2] Это один из трех основных эндогенных эстрогенов, другие — эстрадиол и эстрон . [1] Уровни эстриола у женщин, которые не беременны, практически не определяются. [3] Однако во время беременности эстриол синтезируется в очень больших количествах плацентой и является наиболее вырабатываемым эстрогеном в организме на сегодняшний день, [3] [4] хотя циркулирующие уровни эстриола аналогичны уровням других эстрогенов из-за относительно высокой скорости метаболизма и экскреции . [4] [5] По сравнению с эстрадиолом, как эстриол, так и эстрон обладают гораздо более слабой активностью в качестве эстрогенов. [1]

Помимо своей роли естественного гормона, эстриол используется в качестве лекарственного средства , например, в менопаузальной гормональной терапии ; для получения информации об эстриоле как лекарственном средстве см. статью Эстриол (лекарство) .

Биологическая активность

Эстриол — это эстроген, в частности, агонист рецепторов эстрогена ERα и ERβ . [1] [6] [7] Это гораздо менее сильный эстроген, чем эстрадиол, и, как таковой, является относительно слабым эстрогеном. [1] [7] [8] [9] Согласно одному исследованию in vitro , относительное сродство связывания (ОСС) эстриола с человеческими ERα и ERβ составило 11,3% и 17,6% от такового эстрадиола соответственно, а относительная трансактивационная способность эстриола на ERα и ERβ составила 10,6% и 16,6% от таковой эстрадиола соответственно. [7] Однако, согласно другому исследованию in vitro , RBA эстриола для ERα и ERβ составляли 14% и 21% от RBA эстрадиола соответственно [10], что позволяет предположить, что в отличие от эстрадиола и эстрона, эстриол может иметь преимущественное сродство к ERβ. [6]

Хотя эстриол является эффективным агонистом ER, сообщается, что он имеет смешанную агонистическую-антагонистическую ( частичную агонистическую ) активность в ER; сам по себе он слабо эстрогенен, но в присутствии эстрадиола он антиэстрогенен . [8] [9] Введенный подкожной инъекцией мышам, эстрадиол примерно в 10 раз более эффективен, чем эстрон, и примерно в 100 раз более эффективен, чем эстриол. [11] [12] Примечательно, что в отличие от эстриола, эстрон может метаболизироваться в эстрадиол, и большая часть его активности in vivo фактически обусловлена ​​преобразованием в эстрадиол. [1]

Помимо действия в качестве агониста ядерных ER , эстриол в высоких концентрациях (~1000–10000 нМ ) также действует как антагонист GPER , мембранного рецептора эстрогена , где, наоборот, эстрадиол действует как агонист. [13] [8] [6] [14] Эстрадиол увеличивает рост клеток рака молочной железы посредством активации GPER (в дополнение к ER), и было обнаружено, что эстриол ингибирует вызванную эстрадиолом пролиферацию клеток трижды негативного рака молочной железы посредством блокады GPER. [14]

Биохимия

Стероидогенез человека , эстриол показан внизу справа. [15] По сути, он следует пути от дегидроэпиандростерона или ДГЭА (слева), но с модифицированным ДГЭА с дополнительной ОН-группой.

Биосинтез

У небеременных женщин

У небеременных женщин эстриол вырабатывается лишь в очень малых количествах, а его циркулирующие уровни едва поддаются обнаружению. [3] В отличие от эстрадиола и эстрона, эстриол не синтезируется и не секретируется яичниками, [16] а вместо этого образуется в основном, если не исключительно, в результате 16α- гидроксилирования эстрадиола и эстрона ферментами цитохрома P450 (например, CYP3A4 ), главным образом в печени . [17] [18] Эстриол быстро выводится из кровообращения у небеременных женщин, поэтому его циркулирующие уровни очень низкие, но концентрации эстриола в моче относительно высокие. [17]

Хотя уровень эстриола в крови вне беременности очень низок, у рожавших женщин уровень эстриола в некоторой степени выше, чем у нерожавших женщин. [8]

У беременных женщин

Эстриол вырабатывается в количествах, которые заметны только во время беременности . [3] Уровень эстриола увеличивается в 1000 раз во время беременности, [8] тогда как уровень эстрадиола и эстрона увеличивается в 100 раз, [12] и эстриол составляет 90% эстрогенов в моче беременных женщин. [5] В сроке беременности ежедневное производство эстриола плацентой составляет от 35 до 45 мг, [12] а уровень в кровотоке матери составляет от 8 до 13 нг/дл. [3]

Плацента вырабатывает прегненолон и прогестерон из циркулирующего холестерина . [4] Прегненолон поглощается надпочечниками плода и преобразуется в дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который затем сульфатируется стероидной сульфотрансферазой в дегидроэпиандростеронсульфат (ДГЭА-С). [ требуется цитирование ] ДГЭА-С гидроксилируется высокой экспрессией и активностью CYP3A7 в 16α-гидрокси-ДГЭА-С (16α-ОН-ДГЭА-С) в печени плода и в ограниченной степени в надпочечниках плода. [3] [19] Затем 16α-ОН-ДГЭА-С поглощается плацентой. [3] Из-за высокой экспрессии стероидной сульфатазы в плаценте 16α-ОН-ДГЭА-С быстро расщепляется на 16α-ОН-ДГЭА . [3] Затем 16α-OH-DHEA преобразуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I (3β-HSD1) в 16α-гидроксиандростендион (16α-OH-A4), а 16α-OH-A4 преобразуется ароматазой в 16α-гидроксиэстрон (16α-OH-E1), [20] который впоследствии преобразуется в эстриол 17β-гидроксистероиддегидрогеназой и затем секретируется преимущественно в материнский кровоток. [3] [17] Примерно 90% предшественников в образовании эстриола происходят от плода. [17]

Во время беременности от 90 до 95% эстриола в кровотоке матери конъюгируется в форме эстриолглюкуронида и эстриолсульфата , а уровни неконъюгированного эстриола немного ниже, чем у неконъюгированного эстрадиола, и аналогичны уровням неконъюгированного эстрона. [5] Таким образом, целевые ткани, вероятно, будут подвергаться воздействию схожих количеств свободного эстриола, эстрадиола и эстрона во время беременности. [5]

Эстрон и эстрадиол также вырабатываются в плаценте во время беременности. [3] Однако в случае эстрона и эстрадиола DHEA-S поглощается плацентой и расщепляется стероидсульфатазой в дегидроэпиандростерон (DHEA), DHEA преобразуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I в андростендион , а андростендион ароматизируется в эстрон. [3] Затем плацентарная 17β-гидроксистероиддегидрогеназа взаимопревращает эстрон и эстрадиол, и два гормона секретируются в материнский кровоток. [3] DHEA-S, поглощаемый плацентой, в основном вырабатывается надпочечниками плода. [3]

Распределение

Эстриол плохо связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), [21] с гораздо более низкой аффинностью связывания с этим белком по сравнению с эстрадиолом, и, следовательно, большей фракцией, доступной для биологической активности . [22]

Метаболизм

Эстриол метаболизируется посредством глюкуронирования и сульфатирования . [23] [24]

Выделение

Было обнаружено, что основными мочевыми метаболитами экзогенного эстриола , вводимого посредством внутривенной инъекции у бабуинов, являются эстриол 16α-глюкуронид (65,8%), эстриол 3-глюкуронид (14,2%), эстриол 3-сульфат (13,4%) и эстриол 3-сульфат 16α-глюкуронид (5,1%). [23] [24] Метаболизм и выделение эстриола у этих животных очень напоминают те, которые наблюдаются у людей. [24] У небеременных женщин выделение эстриола с мочой колеблется от 0,02 до 0,1 мг каждые 24 часа. Для сравнения, у беременных женщин на близком сроке беременности выделение эстриола с мочой колеблется от 50 до 150 мг каждые 24 часа. [25]

Медицинское применение

Эстриол используется в качестве лекарственного средства , в основном в гормональной терапии симптомов менопаузы . [1 ]

Химия

Эстриол, также известный как 16α-гидроксиэстрадиол или как эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α,17β-триол, является природным эстрановым стероидом с двойными связями между положениями C1 и C2, C3 и C4, а также C5 и C10 и гидроксильными группами в положениях C3, C16α и C17β. [26] [27] Название эстриол и аббревиатура E3 произошли от химических терминов estr в (эстра-1,3,5(10)-триен) и triol (три гидроксильные группы).

История

Эстриол был открыт в 1930 году. [28] [29] Он был выделен и очищен из мочи беременных женщин Маррианом и его коллегами. [28] [29]

Использование при скрининге

Эстриол можно измерить в крови или моче матери и использовать в качестве маркера здоровья и благополучия плода. Если уровни неконъюгированного эстриола (uE3 или свободного эстриола) у беременной женщины аномально низкие, это может указывать на хромосомные или врожденные аномалии, такие как синдром Дауна или синдром Эдвардса . Он включен в тройной тест и четверной тест [30] для дородового скрининга аномалий плода.

Поскольку многие патологические состояния у беременной женщины могут вызывать отклонения в уровнях эстриола, эти скрининги часто рассматриваются как менее точные для определения здоровья плода и плаценты, чем нестрессовый тест . Состояния, которые могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты при тестировании эстриола на дистресс плода, включают преэклампсию , анемию и нарушение функции почек . [31]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ↑ Пури (1 января 2005 г.). Учебник биохимии. Elsevier India. стр. 793–. ISBN 978-81-8147-844-3.
  3. ^ abcdefghijklm Strauss JF, Barbieri RL (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йена и Джаффе. Elsevier Health Sciences. стр. 256–. ISBN 978-1-4557-2758-2.
  4. ^ abc H. Maurice Goodman (14 марта 2003 г.). Основы медицинской эндокринологии. Academic Press. стр. 436–. ISBN 978-0-08-048836-3.
  5. ^ abcd Роджер Смит (проф.) (1 января 2001 г.). Эндокринология родов: фундаментальная наука и клиническое применение. Karger Medical and Scientific Publishers. стр. 89–. ISBN 978-3-8055-7195-1.
  6. ^ abc Jaouen G, Salmain M (20 апреля 2015 г.). Биоорганометаллическая химия: применение в разработке лекарств, биокатализе и визуализации. John Wiley & Sons. стр. 45–. ISBN 978-3-527-33527-5.
  7. ^ abc Эсканде А, Пиллон А, Слуга Н, Краведи Дж. П., Ларреа Ф, Мун П., Николя Дж. К., Кавайлес В., Балагер П. (май 2006 г.). «Оценка селективности лиганда с использованием репортерных клеточных линий, стабильно экспрессирующих альфа- или бета-рецептор эстрогена». Биохимическая фармакология . 71 (10): 1459–69. дои : 10.1016/j.bcp.2006.02.002. ПМИД  16554039.
  8. ^ abcde Lappano R, Rosano C, De Marco P, De Francesco EM, Pezzi V, Maggiolini M (май 2010 г.). «Эстриол действует как антагонист GPR30 в клетках рака груди, отрицательных по рецепторам эстрогена». Молекулярная и клеточная эндокринология . 320 (1–2): 162–70. doi :10.1016/j.mce.2010.02.006. PMID  20138962. S2CID  24525995.
  9. ^ ab Kenneth L. Becker (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 932, 1061. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  10. ^ Rubanyi GM, Kauffman R (2 сентября 2003 г.). Эстроген и стенка сосуда. CRC Press. стр. 8–. ISBN 978-0-203-30393-1.
  11. ^ A. Labhart (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. стр. 548–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  12. ^ abc Susan Blackburn (14 апреля 2014 г.). Материнская, фетальная и неонатальная физиология. Elsevier Health Sciences. стр. 39, 93. ISBN 978-0-323-29296-2.
  13. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVII. G-белок-связанный эстрогеновый рецептор и его фармакологические модуляторы». Pharmacol. Rev. 67 ( 3): 505–40. doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID  26023144 . 
  14. ^ ab Girgert R, Emons G, Gründker C (декабрь 2014 г.). «Ингибирование GPR30 эстриолом предотвращает стимуляцию роста клеток тройного негативного рака груди 17β-эстрадиолом». BMC Cancer . 14 (1): 935. doi : 10.1186/1471-2407-14-935 . PMC 4364648 . PMID  25496649. 
  15. ^ Häggström M, Richfield D (2014), «Схема путей стероидогенеза человека», WikiJournal of Medicine , 1 (1), doi : 10.15347/wjm/2014.005 , ISSN  2002-4436
  16. ^ Медицинские расстройства во время беременности – обновление. Jaypee Brothers Publishers. 2006. стр. 4–. ISBN 978-81-8061-711-9.[ постоянная мертвая ссылка ]
  17. ^ abcd Хендерсон BE, Пондер Б, Росс RK (13 марта 2003 г.). Гормоны, гены и рак. Oxford University Press. стр. 25–. ISBN 978-0-19-977158-5.
  18. ^ НС Ассали (3 сентября 2013 г.). Материнский организм. Эльзевир. стр. 341–. ISBN 978-1-4832-6380-9.
  19. ↑ Хироши Ямазаки (23 июня 2014 г.). Пятьдесят лет исследований цитохрома P450. Springer. С. 385–. ISBN 978-4-431-54992-5.
  20. ^ Витамины и гормоны. Academic Press. 7 сентября 2005 г. стр. 282–. ISBN 978-0-08-045978-3.
  21. ^ HJ Бухсбаум (6 декабря 2012 г.). Менопауза. Springer Science & Business Media. стр. 62–. ISBN 978-1-4612-5525-3.
  22. ^ Лоренцо Дж., Горовиц М., Чой И., Такаянаги Х., Шетт Г. (23 сентября 2015 г.). Остеоиммунология: взаимодействие иммунной и скелетной систем. Elsevier Science. стр. 216–. ISBN 978-0-12-800627-6.
  23. ^ ab Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 265–. ISBN 978-3-642-60107-1.
  24. ^ abc Musey PI, Kirdani RY, Bhanalaph T, Sandberg AA (декабрь 1973 г.). «Обмен эстриола у бабуинов: анализ мочевых и желчных метаболитов». Steroids . 22 (6): 795–817. doi :10.1016/0039-128X(73)90054-8. PMID  4203562.
  25. ^ "Эстриол". Fertilitypedia . Получено 1 февраля 2023 г. .
  26. ^ J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 899–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  27. ^ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Taylor & Francis. Январь 2000. С. 407–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  28. ^ ab JB Josimovich (11 ноября 2013 г.). Гинекологическая эндокринология. Springer Science & Business Media. стр. 31–. ISBN 978-1-4613-2157-6.
  29. ^ ab Sartorelli AC, Johns DG (27 ноября 2013 г.). Противоопухолевые и иммунодепрессивные средства. Springer Science & Business Media. стр. 104–. ISBN 978-3-642-65806-8.
  30. ^ "Четырехфакторный скрининг-тест: Медицинская энциклопедия MedlinePlus". medlineplus.gov . Получено 07.11.2018 .
  31. ^ Пагана Т.Дж., Пагана К.Д. (2009). Руководство Мосби по диагностике и лабораторным тестам . Сент-Луис: Мосби. стр. 240. ISBN. 978-0-323-05747-9.

Дальнейшее чтение