Эфаптическая связь — это форма коммуникации в нервной системе , которая отличается от систем прямой коммуникации, таких как электрические синапсы и химические синапсы . Эта фраза может относиться к связыванию соседних (касающихся) нервных волокон, вызванному обменом ионами между клетками, или она может относиться к связыванию нервных волокон в результате локальных электрических полей. [1] В любом случае эфаптическая связь может влиять на синхронизацию и время срабатывания потенциала действия в нейронах. Исследования показывают, что миелинизация может подавлять эфаптические взаимодействия. [2]
Идея о том, что электрическая активность, генерируемая нервной тканью, может влиять на активность окружающей нервной ткани, восходит к концу 19 века. Ранние эксперименты, такие как эксперименты Эмиля дю Буа-Реймона [3] , продемонстрировали, что возбуждение первичного нерва может вызвать возбуждение соседнего вторичного нерва (называемого «вторичным возбуждением»). Однако этот эффект не был количественно исследован до экспериментов Каца и Шмитта [4] в 1940 году, когда они исследовали электрическое взаимодействие двух соседних нервов конечностей краба Carcinus maenas . Их работа продемонстрировала, что прогрессирование потенциала действия в активном аксоне вызывало изменения возбудимости в неактивном аксоне. Эти изменения были приписаны локальным токам , которые формируют потенциал действия. Например, токи, вызывающие деполяризацию (возбуждение) активного нерва, вызывали соответствующую гиперполяризацию (депрессию) соседнего покоящегося волокна. Аналогично, токи, вызывающие реполяризацию активного нерва, вызывали легкую деполяризацию в покоящемся волокне. Кац и Шмитт также наблюдали, что стимуляция обоих нервов может вызывать эффекты интерференции. Одновременная активация потенциала действия вызывала интерференцию и приводила к снижению скорости проведения , в то время как слегка смещенная стимуляция приводила к синхронизации двух импульсов.
В 1941 году Анжелика Арванитаки [5] исследовала ту же тему и предложила использовать термин «ephapse» (от греческого ephapsis и означает «касаться») для описания этого явления и отличия его от синаптической передачи. Со временем термин «ephaptic coupling» стал использоваться не только в случаях электрического взаимодействия между соседними элементами, но и в более общем плане для описания эффектов, вызванных любыми изменениями поля вдоль клеточной мембраны. [6]
Ранние работы, выполненные Кацем и Шмиттом, продемонстрировали, что эфаптическая связь между двумя соседними нервами недостаточна для стимуляции потенциала действия в покоящемся нерве. В идеальных условиях максимальная наблюдаемая деполяризация составляла приблизительно 20% от порогового стимула . [4] Однако условия можно изменять таким образом, чтобы потенциал действия от одного нейрона распространялся на соседний нейрон. Это было достигнуто в одном исследовании в двух экспериментальных условиях: повышенная концентрация кальция, которая снижала пороговый потенциал, или погружение аксонов в минеральное масло, которое увеличивало сопротивление. Хотя эти манипуляции не отражают нормальные условия, они действительно подчеркивают механизмы, лежащие в основе эфаптического возбуждения. [7]
Было также обнаружено, что эфаптическая связь играет важную роль в ингибировании соседних нейронов. В зависимости от местоположения и идентичности нейронов, были обнаружены различные механизмы, лежащие в основе эфаптического торможения. В одном исследовании недавно возбужденные соседние нейроны вмешивались в уже поддерживаемые токи, тем самым снижая внеклеточный потенциал и деполяризуя нейрон по отношению к окружающей среде, эффективно ингибируя распространение потенциала действия. [8]
Исследования эфаптической связи также были сосредоточены на ее роли в синхронизации и хронометрировании потенциалов действия в нейронах. В более простом случае соседних волокон, которые испытывают одновременную стимуляцию, импульс замедляется, поскольку оба волокна ограничены обменом ионами исключительно с интерстициальной жидкостью (увеличивая сопротивление нерва). Слегка смещенные импульсы (скорости проведения различаются менее чем на 10%) способны обмениваться ионами конструктивно, и потенциалы действия распространяются немного не в фазе с той же скоростью.
Однако более поздние исследования были сосредоточены на более общем случае электрических полей, которые влияют на множество нейронов. Было замечено, что локальные полевые потенциалы в корковых нейронах могут служить для синхронизации нейронной активности. [9] Хотя механизм неизвестен, предполагается, что нейроны эфаптически связаны с частотами локального полевого потенциала. Эта связь может эффективно синхронизировать нейроны в периоды повышенной возбудимости (или депрессии) и допускать определенные паттерны синхронизации потенциала действия (часто называемые синхронизацией спайков). Этот эффект был продемонстрирован и смоделирован в различных случаях. [10] [11]
Гипотеза или объяснение механизма - эффект "односторонней", "ведущего-ведомого" или "однонаправленной синхронизации" как математическое и фундаментальное свойство нелинейных динамических систем (осцилляторов, таких как нейроны) синхронизироваться при определенных критериях. Такое явление было предложено и предсказано как возможное между двумя нейронами HR с 2010 года в симуляциях и работах по моделированию Hrg. [12] Было также показано, что такая однонаправленная синхронизация или копирование/вставка переноса нейронной динамики от ведущих к ведомым нейронам может проявляться по-разному. Следовательно, это явление представляет не только фундаментальный интерес, но и применяется от лечения эпилепсии до новых систем обучения. Исследование, проведенное в июле 2023 года, показало, что математические модели эфаптической связи предсказывают данные нейронной активности in vivo. [13] Авторы сравнили электрическое поле с дирижером оркестра, а нейроны - с музыкантами. Затем поле, как дирижер, слушает музыку и соответствующим образом направляет музыкантов. В статье, содержащей мнение, они также предположили, что не только нейроны, но и другие части цитоскелета генерируют электромагнитные поля, которые влияют на отдельные нейроны, и назвали это цитоэлектрической связью. [14] Синхронизация нейронов в принципе является нежелательным поведением, поскольку мозг имел бы нулевую информацию или был бы просто лампочкой, если бы все нейроны синхронизировались. Отсюда гипотеза, что нейробиология и эволюция мозга справились со способами предотвращения такого синхронного поведения в больших масштабах, используя его скорее в других особых случаях.
Поскольку модели функционирования мозга, использующие только нейронные и щелевые соединения, не могут объяснить его сложность, в уравнение добавляется эфаптическая связь, чтобы попытаться объяснить изопотенциальность корковых астроцитов для поддержания биоэлектромагнитных перекрестных помех между нейронами и астроцитами в неокортексе. [15]
Система электропроводности сердца прочно установлена. Однако новые исследования подвергают сомнению некоторые из ранее принятых моделей. Роль эфаптической связи в сердечных клетках становится все более очевидной. Один автор даже заходит так далеко, что говорит: «Раньше эфаптическая связь рассматривалась как возможная альтернатива электротонической связи, но с тех пор ее стали рассматривать как действующую в тандеме с щелевыми контактами, помогая поддерживать проводимость, когда щелевые контакты нарушены». [16] Эфаптические взаимодействия между сердечными клетками помогают заполнить пробелы, которые не могут объяснить одни только электрические синапсы. Было показано, что близость натриевых каналов к бляшкам щелевых контактов связана с их эффективностью в управлении передачей потенциала действия эфаптической связи. [17] Существует также ряд математических моделей, которые теперь включают эфаптическую связь в прогнозы об электропроводности в сердце. [18] Экспериментальные работы показывают, что богатые натриевыми каналами нанодомены, расположенные в местах тесного контакта между сердечными миоцитами, могут представлять собой функциональные единицы эфаптической связи, а избирательное нарушение этих нанодоменов приводит к аритмогенному замедлению проводимости, что указывает на важную роль эфаптической связи в сердце. [19] Потенциальные эфаптические связи в настоящее время рассматриваются в терапии сердца. [20] [21]
Эпилептические припадки происходят, когда в мозге есть синхронность электрических волн. Зная роль, которую играет эфаптическая связь в поддержании синхронности электрических сигналов, имеет смысл искать эфаптические механизмы в этом типе патологии. Одно исследование показало, что корковые клетки представляют собой идеальное место для наблюдения эфаптической связи из-за плотной упаковки аксонов, что позволяет взаимодействовать между их электрическими полями. Они проверили эффекты изменения внеклеточного пространства (которое влияет на локальные электрические поля) и обнаружили, что можно блокировать эпилептическую синхронизацию независимо от химической манипуляции синапсом, просто увеличив пространство между клетками. [22] Позже была создана модель для прогнозирования этого явления и показала сценарии с большим внеклеточным пространством, которые эффективно блокировали эпилептическую синхронизацию в мозге. [23]
Нейроны в обонятельной системе не миелинизированы и плотно упакованы, и поэтому часто небольшие эффекты эфаптической связи более заметны. Ряд исследований показали, как торможение среди нейронов в обонятельной системе работает для тонкой настройки интеграции сигналов в ответ на запах. Было показано, что это торможение происходит только из-за изменений электрических потенциалов. [8] Добавление эфаптической связи к моделям обонятельных нейронов дополнительно подтверждает модель «выделенной линии», в которой каждый обонятельный рецептор посылает свой сигнал одному нейрону. Торможение из-за эфаптической связи поможет объяснить интеграцию сигналов, которая приводит к более тонкому восприятию запахов. [24]
Синапсы обычно образуются там, где два нейрона оказываются в непосредственной близости. Таким образом, эфаптическая связь может возникать через синаптическую щель . Яркими примерами являются клетка Маутнера у рыб , [25] цилиарный ганглий цыпленка , [26] синапс мозжечка млекопитающих, [27] и развивающаяся чашечка синапса Хельда у млекопитающих . [28]
Из-за очень малых электрических полей, создаваемых нейронами, математические модели часто используются для проверки ряда манипуляций. Теория кабеля является одним из важнейших математических уравнений в нейронауке. [29] Она вычисляет электрический ток, используя емкость и сопротивление в качестве переменных, и была основной основой для многих предсказаний об эфаптической связи в нейронах. Однако многие авторы работали над созданием более совершенных моделей, чтобы более точно представлять среду нервной системы. Например, многие авторы предложили модели для сердечной ткани, которые включают дополнительные переменные, учитывающие уникальную структуру и геометрию сердечных клеток, [18] различные масштабы размера, [30] или трехмерную электродиффузию. [31]
Вычислительные модели эфаптической связи в белом веществе, основанные на принципах теории кабелей, предполагают, что эфаптические взаимодействия могут формировать синхронность и синхронизацию спайков, проходящих по пучкам аксональных волокон в мозге, что может быть связано с «розовым шумом» или логарифмически линейным спектром мощности 1/f, наблюдаемым в многочисленных измерениях активности мозга [32]
В 1978 году были проведены основные тесты на гигантских аксонах кальмара с целью найти доказательства эфаптических событий. Было показано, что потенциал действия одного аксона может распространяться на соседний аксон. Уровень передачи варьировался от подпороговых изменений до инициации потенциала действия в соседней клетке, но во всех случаях было очевидно, что существуют последствия эфаптической связи, которые имеют физиологическое значение. [7]
В одном исследовании проверялись эффекты эфаптической связи с использованием как антагонистов нейротрансмиттеров для блокирования химических синапсов, так и блокаторов щелевых контактов для блокирования электрических синапсов. Было обнаружено, что ритмический электрический разряд, связанный с фетальными нейронами в спинном и продолговатом мозге крысы, все еще сохранялся. Это говорит о том, что связи между нейронами все еще существуют и работают для распространения сигналов даже без традиционных синапсов. Эти результаты подтверждают модель, в которой эфаптическая связь работает вместе с каноническими синапсами для распространения сигналов по нейронным сетям. [33]
Один из немногих известных случаев функциональной системы, в которой эфаптическая связь ответственна за наблюдаемое физиологическое событие, — это клетки Пуркинье мозжечка крысы. [27] В этом исследовании было продемонстрировано, что корзинчатые клетки , которые инкапсулируют некоторые области волокон Пуркинье, могут оказывать ингибирующее воздействие на клетки Пуркинье. Возбуждение этих корзинчатых клеток, которое происходит быстрее, чем в клетках Пуркинье, проводит ток через клетку Пуркинье и генерирует пассивный гиперполяризующий потенциал, который ингибирует активность клетки Пуркинье. Хотя точная функциональная роль этого ингибирования до сих пор неясна, оно вполне может иметь синхронизирующий эффект в клетках Пуркинье, поскольку эфаптический эффект будет ограничивать время возбуждения.
Подобный эфаптический эффект был изучен в клетках Маутнера костистых рыб . [34]
Хотя идея несинаптических взаимодействий между нейронами существует с 19 века, в области нейронауки исторически существовал значительный скептицизм. Многие люди считали, что микроэлектрические поля, создаваемые самими нейронами, были настолько малы, что ими можно было пренебречь. [24] Хотя многие сторонники теории эфаптической связи пытались доказать ее существование с помощью экспериментов, которые блокируют как химические, так и электрические синапсы, некоторые противники в этой области все еще выражают осторожность. Например, в 2014 году один ученый опубликовал обзор, в котором изложил свой скептицизм относительно идеи эфаптической связи, заявив: «Согласие между их симуляциями и данными Ползинга впечатляет, но мне понадобится более определенное экспериментальное подтверждение, прежде чем я смогу принять эфаптическую гипотезу». [35] Он основывает свою осторожность на желании большего различия между распространением заряда щелевыми контактами и истинной эфаптической связью. Будь то действительное отсутствие доказательств или просто упрямство перед лицом перемен, многие специалисты в этой области до сих пор не до конца убеждены в наличии однозначных доказательств существования эфаптической связи.
Исследования продолжаются, и в 2018 году был опубликован, по-видимому, окончательный эксперимент. [36] Процесс распространения медленной волны в мозге со скоростью около 0,1 м в секунду был продемонстрирован in vivo . Распространение медленной волны также было зафиксировано путем вставки двух электродов в два конца кусочка мозга мыши, взятого у недавно убитой мыши. Затем ткань разрезали между двумя положениями электродов, разрывая любую возможную связь нейронами или щелевыми соединениями между двумя электродами. Медленная волна продолжала распространяться и могла быть остановлена только путем разделения двух кусочков ткани зазором в 400 микрон. Предполагая воспроизводимость этого эксперимента, скептики эфаптической связи должны быть удовлетворены, что это реальное явление, и исследования теперь будут сосредоточены на его механизмах и роли, а не на его существовании.