Янус-киназа ( JAK ) — это семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ , которые передают сигналы, опосредованные цитокинами, через путь JAK-STAT . Первоначально они были названы « просто еще одной киназой » 1 и 2 (так как они были всего лишь двумя из многих открытий в скрининге киназ на основе ПЦР ), [1], но в конечном итоге были опубликованы как «Янус-киназа». Название взято от двуликого римского бога начал, концов и двойственности, Януса , потому что JAK обладают двумя почти идентичными доменами переноса фосфата. Один домен проявляет киназную активность, в то время как другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Четыре члена семьи JAK:
Трансгенные мыши, не экспрессирующие JAK1, имеют дефектные ответы на некоторые цитокины, такие как интерферон-гамма . [2] JAK1 и JAK2 участвуют в передаче сигналов интерферона II типа (интерферон-гамма), тогда как JAK1 и TYK2 участвуют в передаче сигналов интерферона I типа . У мышей, не экспрессирующих TYK2, нарушена функция естественных клеток-киллеров . [3]
Поскольку члены семейств рецепторов цитокинов типа I и типа II не обладают каталитической киназной активностью, они полагаются на семейство тирозинкиназ JAK для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их путях передачи сигнала . Рецепторы существуют в виде парных полипептидов, таким образом, демонстрируя два внутриклеточных домена передачи сигнала.
JAK связываются с богатой пролином областью в каждом внутриклеточном домене, которая примыкает к клеточной мембране и называется областью box1/box2. После того, как рецептор связывается с соответствующим ему цитокином / лигандом , он претерпевает конформационное изменение, в результате чего два JAK оказываются достаточно близко друг к другу для фосфорилирования друг друга. Автофосфорилирование JAK вызывает конформационное изменение внутри него самого, что позволяет ему передавать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции , называемых STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, или Signal Transduction And Transcription) . [4] Активированные STAT диссоциируют от рецептора и образуют димеры перед тем, как транслоцироваться в ядро клетки , где они регулируют транскрипцию выбранных генов .
Некоторые примеры молекул, которые используют сигнальный путь JAK/STAT, это колониестимулирующий фактор , пролактин , гормон роста и многие цитокины . Также сообщалось, что янус-киназы играют роль в поддержании инактивации Х-хромосомы . [5]
Ингибиторы JAK используются для лечения атопического дерматита и ревматоидного артрита . Они также изучаются при псориазе , истинной полицитемии , алопеции , эссенциальной тромбоцитемии , язвенном колите , миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго . [6] [7] Примерами являются тофацитиниб , барицитиниб , упадацитиниб и филготиниб . [8]
В 2014 году исследователи обнаружили, что ингибиторы JAK, принимаемые внутрь, могут восстанавливать рост волос у некоторых субъектов, а нанесение на кожу эффективно стимулирует рост волос. [9]
JAK имеют размер от 120 до 140 кДа и имеют семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса 1–7 (JH1–7). JH1 — это домен киназы, важный для ферментативной активности JAK, и содержит типичные черты тирозинкиназы, такие как консервативные тирозины, необходимые для активации JAK (например, Y1038/Y1039 в JAK1, Y1007/Y1008 в JAK2, Y980/Y981 в JAK3 и Y1054/Y1055 в Tyk2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям в белке JAK, что облегчает связывание субстрата . JH2 — это домен псевдокиназы , домен, структурно похожий на тирозинкиназу и необходимый для нормальной активности киназы, но лишенный ферментативной активности. Этот домен может быть вовлечен в регуляцию активности JH1 и, вероятно, является дупликацией домена JH1, который подвергся мутации после дупликации. Домены JH3-JH4 JAKs имеют гомологию с доменами Src-гомологии -2 ( SH2 ). Аминоконцевой (NH 2 ) конец (JH4-JH7) Jaks называется доменом FERM (сокращение от band 4.1 , ezrin , radixin и moesin ); этот домен также обнаружен в семействе киназ фокальной адгезии (FAK) и участвует в ассоциации JAKs с рецепторами цитокинов и/или другими киназами. [4]
