stringtranslate.com

Аденозиновый рецептор А1


Аденозиновый рецептор A1 (A1AR) [5] является одним из членов группы аденозиновых рецепторов , связанных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда .

Биохимия

Рецепторы A1 участвуют в продвижении сна путем ингибирования холинергических нейронов , способствующих бодрствованию, в базальном отделе переднего мозга . [ 6 ] Рецепторы A1 также присутствуют в гладких мышцах сосудистой системы. [7]

Было обнаружено, что аденозиновый рецептор А1 присутствует повсеместно по всему организму. [ нужна цитата ]

Сигнализация

Активация рецептора аденозина А 1 агонистом вызывает связывание белка G i1 / 2/3 или Go . Связывание G i1/2/3 вызывает ингибирование аденилатциклазы и, следовательно, снижение концентрации цАМФ . Увеличение концентрации инозитолтрифосфата / диацилглицерина вызвано активацией фосфолипазы C , тогда как повышенный уровень арахидоновой кислоты опосредован DAG-липазой , которая расщепляет DAG с образованием арахидоновой кислоты. Активируются несколько типов калиевых каналов , но кальциевые каналы N-, P- и Q-типа ингибируются. [8]

Эффект

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в отношении большинства тканей, в которых он находится. В мозге он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. В синапсе нейрона он уменьшает высвобождение синаптических пузырьков . [ нужна цитата ]

Лиганды

Было обнаружено, что кофеин , а также теофиллин являются антагонистами рецепторов А 1 и А 2А в головном мозге. [ нужна цитата ]

Агонисты

((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)-9H-пурин-9-ил)-тетрагидрофуран3,4-диол) [9]

ПАМ

Антагонисты

Неселективный
Селективный

В сердце

В сердце рецепторы А1 играют роль в электрической стимуляции ( хронотропия и дромотропия ), балансе жидкости, местной симпатической регуляции и метаболизме. [9]

При связывании аденозина рецепторы А 1 ингибируют импульсы, генерируемые в наджелудочковой ткани ( СА-узел , АВ-узел ) и пучке Гиса / системы Пуркинье , что приводит к отрицательной хронотропии (замедлению сердечного ритма). [9] В частности, активация рецептора A1 приводит к инактивации внутреннего выпрямляющего тока K + и ингибированию внутреннего тока Ca2 + ( ICa ) и «забавного» тока, активируемого гиперполяризацией ( If ) . [17] Аденозиновый агонизм A1AR также ингибирует высвобождение норадреналина из сердечных нервов. [18] Норадреналин является положительным хронотропом, инотропом и дромотропом благодаря агонизму β-адренергических рецепторов на пейсмейкерных клетках и миоцитах желудочков. [19] [20]

В совокупности эти механизмы приводят к угнетающему действию на миокард за счет уменьшения проводимости электрических импульсов и подавления функции пейсмекерных клеток , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердцебиения. Этот эффект на рецептор А1 также объясняет, почему возникает краткий момент остановки сердца при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечной реанимации . [ нужна цитата ] Быстрая инфузия вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.

В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при нарушении сердечной функции, например, при гипоперфузии , вызванной гипотонией , сердечном приступе или остановке сердца , вызванной неперфузионной брадикардией , аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать церебральную перфузию. [ нужна цитата ]

Метаболически активация A1AR эндогенным аденозином в организме снижает уровни глюкозы , лактата и инсулина в плазме , однако активация A2aR увеличивает уровни глюкозы и лактата в большей степени, чем влияние A1AR на глюкозу и лактат. [21] Таким образом, внутрисосудистое введение аденозина увеличивает количество глюкозы и лактата, доступных в крови для кардиомиоцитов. Активация A1AR также частично ингибирует гликолиз , замедляя его скорость для согласования с окислительным метаболизмом, что ограничивает постишемические повреждения за счет снижения образования H + . [22]

В состоянии гипертрофии и ремоделирования миокарда увеличиваются интерстициальный аденозин и экспрессия рецептора A1AR. Однако после перехода к сердечной недостаточности сверхэкспрессия A1AR больше не наблюдается. [23] Избыточная экспрессия A1AR может вызывать кардиомиопатию, дилатацию сердца и гипертрофию сердца. [24] Сердечная недостаточность может включать повышенную экспрессию A1AR и снижение аденозина в физических моделях сердечной перегрузки и дисфункции, вызванной TNFα. [25] Сердечная недостаточность часто связана с секрецией предсердного натрийуретического пептида для компенсации снижения почечной перфузии и, следовательно, секреции электролитов. Активация A1AR также увеличивает секрецию предсердного натрийуретического пептида из предсердных миоцитов. [26] [27]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000163485 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042429 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Таунсенд-Николсон А., Бейкер Э., Шофилд П.Р., Сазерленд Г.Р. (март 1995 г.). «Локализация гена подтипа рецептора аденозина А1 (ADORA1) на хромосоме 1q32.1». Геномика . 26 (2): 423–425. дои : 10.1016/0888-7543(95)80236-F. ПМИД  7601478.
  6. ^ Эльменхорст Д., Мейер П.Т., Винц О.Г., Матуш А., Эрмерт Дж., Коенен Х.Х. и др. (февраль 2007 г.). «Лишение сна увеличивает связывание аденозиновых рецепторов А1 в человеческом мозге: исследование позитронно-эмиссионной томографии». Журнал неврологии . 27 (9): 24:10–24:15. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5066-06.2007 . ПМК 6673478 . ПМИД  17329439. 
  7. ^ Тауфик Х.Э., Шнерманн Дж., Ольденбург П.Дж., Мустафа С.Дж. (март 2005 г.). «Роль аденозиновых рецепторов А1 в регуляции сосудистого тонуса». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 288 (3): H1411–H1416. дои : 10.1152/ajpheart.00684.2004. PMID  15539423. S2CID  916788.
  8. ^ Фредхольм Б.Б., Эйзерман А.П., Джейкобсон К.А., Клотц К.Н., Линден Дж. (декабрь 2001 г.). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Фармакологические обзоры . 53 (4): 527–552. ПМЦ 9389454 . ПМИД  11734617. 
  9. ^ abcde Хедрик Дж. П., Пирт Дж. Н., Райхельт М. Е., Хаселер Л. Дж. (май 2011 г.). «Аденозин и его рецепторы в сердце: регуляция, возмездие и адаптация». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (5): 1413–1428. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.11.016. hdl : 10072/35871 . ПМИД  21094127.
  10. ^ Уолл М.Дж., Хилл Э., Хакстепп Р., Баркан К., Деганутти Г., Лейенбергер М. и др. (июль 2022 г.). «Селективная активация Gαob агонистом аденозинового рецептора А1 вызывает аналгезию без кардиореспираторной депрессии». Природные коммуникации . 13 (1): 4150. Бибкод : 2022NatCo..13.4150W. дои : 10.1038/s41467-022-31652-2. ПМЦ 9293909 . ПМИД  35851064. 
  11. ^ Романьоли Р., Баральди П.Г., Эйзерман А.П., Массинк А., Круз-Лопес О., Лопес-Кара Л.К. и др. (сентябрь 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка новых аллостерических усилителей аденозинового рецептора А1 на основе 2-амино-3-(4'-хлорбензоил)-4-замещенного-5-арилетинилтиофена». Журнал медицинской химии . 57 (18): 7673–7686. дои : 10.1021/jm5008853. ПМИД  25181013.
  12. ^ Готлиб СС, Брейтер, округ Колумбия, Томас И, Хавранек Э, Бурж Р, Гольдман С и др. (март 2002 г.). «BG9719 (CVT-124), антагонист аденозиновых рецепторов А1, защищает от снижения функции почек, наблюдаемого при терапии диуретиками». Тираж . 105 (11): 1348–1353. дои : 10.1161/hc1102.105264. PMID  11901047. S2CID  14866962.
  13. ^ Гринберг Б., Томас И., Баниш Д., Гольдман С., Хавранек Э., Мэсси Б.М. и др. (август 2007 г.). «Эффекты многократного перорального приема антагониста аденозина А1, BG9928, у пациентов с сердечной недостаточностью: результаты плацебо-контролируемого исследования с увеличением дозы». Журнал Американского колледжа кардиологов . 50 (7): 600–606. дои : 10.1016/j.jacc.2007.03.059. PMID  17692744. S2CID  37858957.
  14. ^ Гивертц М.М., Мэсси Б.М., Филдс Т.К., Пирсон Л.Л., Диттрих Х.К. (октябрь 2007 г.). «Влияние KW-3902, антагониста аденозиновых А1-рецепторов, на диурез и функцию почек у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью или резистентностью к диуретикам». Журнал Американского колледжа кардиологов . 50 (16): 1551–1560. doi : 10.1016/j.jacc.2007.07.019. ПМИД  17936154.
  15. ^ Коттер Дж., Диттрих Х.К., Уэзерли Б.Д., Блумфилд Д.М., О'Коннор К.М., Метра М. и др. (октябрь 2008 г.). «Пилотное исследование PROTECT: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы антагониста аденозиновых рецепторов А1 ролофиллина у пациентов с острой сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью». Журнал сердечной недостаточности . 14 (8): 631–640. doi :10.1016/j.cardfail.2008.08.010. ПМИД  18926433.
  16. ^ Вал С., Родригес-Гарсиа С., Прието-Диас Р., Креспо А., Асуахе Дж., Карбахалес С. и др. (февраль 2022 г.). «Оптимизация 2-амино-4,6-диарилпиримидин-5-карбонитрилов как мощных и селективных антагонистов А1». Журнал медицинской химии . 65 (3): 2091–2106. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c01636. ПМЦ 8842224 . ПМИД  35068155. 
  17. ^ Белардинелли Л., Шрайок Дж.К., Сонг Ю, Ван Д., Шринивас М. (март 1995 г.). «Ионные основы электрофизиологического действия аденозина на кардиомиоциты». Журнал ФАСЭБ . 9 (5): 359–365. дои : 10.1096/fasebj.9.5.7896004 . PMID  7896004. S2CID  26061166.
  18. ^ Лорбар М., Чунг Э.С., Наби А., Скалова К., Фентон Р.А., Добсон Дж.Г. и др. (ноябрь 2004 г.). «Подтипы рецепторов, участвующих в опосредованной аденозином модуляции высвобождения норадреналина из окончаний сердечных нервов». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 82 (11): 1026–1031. дои : 10.1139/y04-108. ПМИД  15644943.
  19. ^ Чан С.А., Васеги М., Клюге Н., Шивкумар К., Арделл Дж.Л., Смит С. (май 2020 г.). «Быстрое определение уровня норадреналина в миокарде in vivo в работающем сердце свиньи». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 318 (5): H1091–H1099. doi : 10.1152/ajpheart.00574.2019. ПМЦ 7346543 . ПМИД  32216617. 
  20. ^ Лакатта Э.Г. (июнь 2004 г.). «За Боудичем: конвергенция сердечной хронотропии и инотропии». Клеточный кальций . 35 (6): 629–642. дои : 10.1016/j.ceca.2004.01.017. ПМИД  15110153.
  21. ^ Маэда Т., Коос Б.Дж. (март 2009 г.). «Аденозиновые рецепторы А1 и А2а модулируют инсулинемию, гликемию и лактатемию у плода овцы». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 296 (3): R693–R701. дои : 10.1152/ajpregu.90363.2008. ПМЦ 2665841 . ПМИД  19118101. 
  22. ^ Фрейзер Х., Лопащук Г.Д., Кланачан А.С. (сентябрь 1999 г.). «Изменение метаболизма гликогена и глюкозы в ишемических и постишемических рабочих сердцах крыс путем стимуляции аденозиновых рецепторов А1». Британский журнал фармакологии . 128 (1): 197–205. дои : 10.1038/sj.bjp.0702765. ПМК 1571606 . ПМИД  10498852. 
  23. ^ Перлини С., Арозио Б., Пармеджиани Л., Сантамброджо Д., Палладини Г., Тоцци Р. и др. (февраль 2007 г.). «Экспрессия рецептора аденозина А1 при переходе от компенсированной гипертрофии перегрузки давлением к сердечной недостаточности». Журнал гипертонии . 25 (2): 449–454. дои : 10.1097/HJH.0b013e3280110de3. PMID  17211253. S2CID  36575444.
  24. ^ Фунакоси Х., Чан Т.О., Гуд Дж.К., Либонати Дж.Р., Пиухола Дж., Чен X и др. (ноябрь 2006 г.). «Регулируемая сверхэкспрессия рецептора аденозина А1 у мышей приводит к неблагоприятным, но обратимым изменениям в морфологии и функции сердца». Тираж . 114 (21): 2240–2250. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.620211 . PMID  17088462. S2CID  37115831.
  25. ^ Фунакоси Х., Захария Л.К., Тан З., Чжан Дж., Ли Л.Л., Гуд Дж.К. и др. (май 2007 г.). «Повышение регуляции аденозиновых рецепторов А1 сопровождает снижение уровня аденозина в миокарде у мышей с дисфункцией левого желудочка». Тираж . 115 (17): 2307–2315. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.694596 . PMID  17438146. S2CID  31096844.
  26. ^ Юань К., Бай Г.И., Пак WH, Ким С.З., Ким Ш. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция секреции ANP с помощью 2-Cl-IB-MECA через рецептор A (3) и CaMKII». Пептиды . 29 (12): 2216–2224. doi :10.1016/j.peptides.2008.09.003. PMID  18838091. S2CID  12321885.
  27. ^ Юань К., Цао С., Хан Дж. Х., Ким С. З., Ким Ш. (декабрь 2005 г.). «Аденозин-стимулируемое высвобождение предсердного натрийуретического пептида через подтип рецептора А1». Гипертония . 46 (6): 1381–1387. doi : 10.1161/01.HYP.0000190041.61737.fd . PMID  16286581. S2CID  21514416.

Внешние ссылки