stringtranslate.com

Аденозиновый рецептор

Аденозиновые рецепторы (или рецепторы P1 [1] ) представляют собой класс пуринергических рецепторов, связанных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда . [2] У человека известно четыре типа аденозиновых рецепторов: A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ; каждый кодируется различным геном .

Аденозиновые рецепторы широко известны своими антагонистами кофеином , теобромином и теофиллином , действие которых на рецепторы вызывает стимулирующий эффект кофе , чая и шоколада .

Фармакология

Кофеин не дает вам уснуть, блокируя аденозиновые рецепторы.

Каждый тип аденозиновых рецепторов выполняет разные функции, хотя и с некоторым перекрытием. [3] Например, рецепторы А 1 и А 2А играют роль в сердце, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор А 2А также оказывает более широкое противовоспалительное действие на весь организм. [4] Эти два рецептора также играют важную роль в мозге, [5] регулируя высвобождение других нейротрансмиттеров , таких как дофамин и глутамат , [6] [7] [8] в то время как рецепторы A 2B и A 3 расположены в основном на периферии. и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.

Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, неселективны: эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенное сердцебиение) [9] и действует непосредственно, замедляя работу сердца, воздействуя на все четыре аденозиновых рецептора в тканях сердца. , [10] , а также оказывает седативный эффект за счет воздействия на рецепторы А 1 и А 2А в головном мозге. Производные ксантина , такие как кофеин и теофиллин , действуют как неселективные антагонисты рецепторов А 1 и А 2А как в сердце, так и в мозге и поэтому оказывают эффект, противоположный аденозину, вызывая стимулирующий эффект и учащенное сердцебиение. [11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы , что оказывает дополнительный противовоспалительный эффект и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма , но менее подходящими для использования в научных исследованиях. [12]

Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более эффективны и селективны в отношении подтипов и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к созданию нового поколения более селективных препаратов с множеством потенциальных медицинских применений. . Некоторые из этих соединений до сих пор происходят из аденозина или семейства ксантина, но исследователи в этой области также обнаружили множество селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно различны, что открывает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований. [13] [14]

Подтипы

Сравнение

1 аденозиновый рецептор

Было обнаружено, что аденозиновый рецептор А1 присутствует повсеместно по всему организму.

Механизм

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозге он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он уменьшает высвобождение синаптических пузырьков , тогда как постсинаптически он стабилизирует магний на рецепторе NMDA .

Антагонизм и агонизм

Конкретные антагонисты А 1 включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (CPX), тогда как специфические агонисты включают 2-хлор-N(6) -циклопентиладенозин ( CCPA ).

Текаденозон , как и селоденозон, является эффективным агонистом аденозина А 1 .

В сердце

А 1 вместе с А 2А рецепторами эндогенного аденозина играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора А 1 оказывает депрессивное действие на миокард за счет уменьшения проводимости электрических импульсов и подавления функции пейсмекерных клеток, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердцебиения. Этот эффект на рецептор А1 также объясняет, почему возникает краткий момент остановки сердца при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечной реанимации . Быстрая инфузия вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.

В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при нарушении сердечной функции, например, при гипоперфузии , вызванной гипотензией , сердечном приступе или остановке сердца , вызванной неперфузионной брадикардией, аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать церебральную перфузию.

В неонатальной медицине

Антагонисты аденозина широко используются в неонатальной медицине ;

Снижение экспрессии А 1 , по-видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалию и потерю белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада А 1 может иметь клиническую пользу.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Костный гомеостаз

Аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в гомеостазе кости. Было показано, что рецептор А 1 стимулирует дифференцировку и функцию остеокластов . [16] Исследования показали, что блокада рецептора А 1 подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей. [17]

Аденозиновый рецептор 2А

Как и в случае с А1 , рецепторы А2А, как полагают, играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.

Механизм

Активность аденозинового рецептора A 2A , члена семейства рецепторов, связанных с G-белком, опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу . Его много в базальных ганглиях, сосудах и тромбоцитах, и он является основной мишенью кофеина. [18]

Функция

Рецептор А2А отвечает за регуляцию кровотока в миокарде путем расширения коронарных артерий , что увеличивает приток крови к миокарду , но может привести к гипотонии . Как и в случае с рецепторами А1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при изменении сердечной функции.

Агонисты и антагонисты

Специфические антагонисты включают истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261 , а специфические агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e. [19]

Костный гомеостаз

Роль рецептора А2А противоположна роли А1, поскольку он ингибирует дифференцировку остеокластов и активирует остеобласты . [20] Исследования показали, что он эффективен в уменьшении воспалительного остеолиза воспаленной кости. [21] Эта роль может способствовать созданию новых терапевтических методов лечения, способствующих регенерации костей и увеличению их объема.

Аденозиновый рецептор 2B

Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1 , который участвует в удлинении аксонов.

Костный гомеостаз

Подобно рецептору А2А, рецептор А2В способствует дифференцировке остеобластов. [22] Остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), которые также могут дифференцироваться в хондроциты. [23] Передача сигналов в клетках, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференцировки к остеобластам, а не к хондроцитам посредством экспрессии гена Runx2. [23] Потенциальное терапевтическое применение при дегенеративных заболеваниях костей, возрастных изменениях, а также при восстановлении травм.

3 - аденозиновый рецептор

Исследования показали, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Это позволяет ингибировать рост клеток меланомы человека. Специфические антагонисты включают MRS1191 , MRS1523 и MRE3008F20 , тогда как специфические агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558. [19]

Костный гомеостаз

Роль рецептора А3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов . [24] Его функция по отношению к остеобластам остается неоднозначной.

Рекомендации

  1. ^ Фредхольм Б.Б., Аббраккио М.П., ​​Бернсток Г., Дубьяк Г.Р., Харден Т.К., Джейкобсон К.А., Швабе Ю., Уильямс М. (1997). «К пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2». Тренды Фармакол. Наука . 18 (3): 79–82. дои : 10.1016/S0165-6147(96)01038-3. ПМК  4460977 . ПМИД  9133776.
  2. ^ Фредхольм Б.Б., Эйзерман А.П., Джейкобсон К.А., Клотц К.Н., Линден Дж. (2001). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Фармакол. Преподобный . 53 (4): 527–52. ПМИД  11734617.
  3. ^ Гао З.Г., Джейкобсон К.А. (сентябрь 2007 г.). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов». Мнение экспертов о новых лекарствах . 12 (3): 479–92. дои : 10.1517/14728214.12.3.479. ПМИД  17874974.
  4. ^ Хаско Г., Пахер П. (март 2008 г.). «Рецепторы A2A при воспалении и травме: уроки, извлеченные из опыта трансгенных животных». Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 447–55. дои : 10.1189/jlb.0607359. ПМК 2268631 . ПМИД  18160539. 
  5. ^ Калда А, Ю Л, Озтас Э, Чен Дж. Ф. (октябрь 2006 г.). «Новая нейропротекция с помощью антагонистов рецепторов кофеина и аденозина A (2A) на животных моделях болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 248 (1–2): 9–15. дои : 10.1016/j.jns.2006.05.003. ПМИД  16806272.
  6. ^ Фукс К., Ферре С., Генедани С., Франко Р., Агнати Л.Ф. (сентябрь 2007 г.). «Взаимодействие аденозинового рецептора и дофаминового рецептора в базальных ганглиях и их значение для функции мозга». Физиология и поведение . 92 (1–2): 210–7. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.034. ПМИД  17572452.
  7. ^ Шиффманн С.Н., Фисоне Г., Мореско Р., Кунья Р.А., Ферре С. (декабрь 2007 г.). «Аденозиновые рецепторы А2А и физиология базальных ганглиев». Прогресс нейробиологии . 83 (5): 277–92. doi :10.1016/j.pneurobio.2007.05.001. ПМК 2148496 . ПМИД  17646043. 
  8. ^ Кунья Р.А., Ферре С., Вожуа Ж.М., Чен Ж.Ф. (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов А2А при психических расстройствах». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1512–24. дои : 10.2174/138161208784480090. ПМЦ 2423946 . ПМИД  18537674. 
  9. ^ Пирт Дж. Н., Хедрик Дж. П. (май 2007 г.). «Аденозинергическая кардиопротекция: несколько рецепторов, несколько путей». Фармакология и терапия . 114 (2): 208–21. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.02.004. ПМИД  17408751.
  10. ^ Коэн М.В., Дауни Дж.М. (май 2008 г.). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 203–15. дои : 10.1007/s00395-007-0687-7. ПМИД  17999026.
  11. ^ Ферре С. (май 2008 г.). «Обновленная информация о механизмах психостимулирующего действия кофеина». Журнал нейрохимии . 105 (4): 1067–79. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x . ПМИД  18088379.
  12. ^ Осадчий О.Э. (июнь 2007). «Миокардиальные фосфодиэстеразы и регуляция сократительной способности сердца в норме и при сердечных заболеваниях». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 21 (3): 171–94. дои : 10.1007/s10557-007-6014-6. ПМИД  17373584.
  13. ^ Баральди П.Г., Тебризи М.А., Гесси С., Бореа П.А. (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: применение медицинской химии и фармакологии в клинической практике». Химические обзоры . 108 (1): 238–63. дои : 10.1021/cr0682195. ПМИД  18181659.
  14. ^ Кристалли Г., Ламбертуччи С., Маруччи Г., Вольпини Р., Даль Бен Д. (2008). «Аденозиновый рецептор A2A и его модуляторы: обзор лекарственного GPCR, а также анализ взаимосвязи структура-активность и требования к связыванию агонистов и антагонистов». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1525–52. дои : 10.2174/138161208784480081. ПМИД  18537675.
  15. ^ Если иное не указано в полях, ссылка: Senselab. Архивировано 28 февраля 2009 г. на Wayback Machine.
  16. ^ Кара FM, Доти С.Б., Боски А., Голдринг С.. (2010). Аденозиновые рецепторы A1 (A1R) регулируют резорбцию кости II. Блокада или удаление аденозинового A1R увеличивает плотность костной ткани и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Ревматология артрита. 62 (2), 534–541.
  17. ^ Он В., Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2013). «Ролофиллин, антагонист аденозиновых рецепторов А1, ингибирует дифференцировку остеокластов в качестве обратного агониста». Бр Джей Фармакол . 170 (6): 1167–1176. дои : 10.1111/bph.12342. ПМЦ 3838692 . 
  18. ^ «Ген Энтреза: аденозиновый рецептор ADORA2A A2A» .
  19. ^ Аб Джейкобсон К.А., Гао З.Г. (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (3): 247–64. дои : 10.1038/nrd1983. ПМЦ 3463109 . ПМИД  16518376. 
  20. ^ Медьеро А., Френкель С.Р., Уайлдер Т., Хью М.А., Кронштейн Б.Н. (2012). «Активация аденозинового рецептора A2A предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Научный перевод Мед . 4 (135): 135–165.
  21. ^ Медьеро А, Кара Ф.М., Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2012). «Лигирование рецептора аденозина А 2А ингибирует образование остеокластов». Я Джей Патол . 180 (2): 775–786. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.10.017 . ПМЦ 3349861 . 
  22. ^ Коста М.А., Барбоза А., Нето Е., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невес Х.М., Магальяйнс-Кардозу Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли селективных агонистов аденозиновых рецепторов подтипа в пролиферации и остеогенной дифференцировке первичных стромальных клеток костного мозга человека». J Клеточная Физиол . 226 (5): 1353–1366. дои : 10.1002/jcp.22458.
  23. ^ аб Кэрролл С.Х., Равид К. (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: акцент на аденозиновых рецепторах». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 15 . дои : 10.1017/erm.2013.2 .
  24. ^ Рат-Вольфсон Л., Бар-Иегуда С., Мади Л., Охайон А., Коэн С., Забутти А., Фишман П. (2006). «IB-MECA, А». Клин Эксп Ревматол . 24 : 400–406.

Внешние ссылки