stringtranslate.com

Аденоматозный полипоз толстой кишки

Аденоматозный полипоз толстой кишки ( APC ), также известный как удаленный в полипозе 2.5 ( DP2.5 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном APC . [4] Белок APC является отрицательным регулятором , который контролирует концентрацию бета-катенина и взаимодействует с E-кадгерином , который участвует в клеточной адгезии . Мутации в гене APC могут привести к колоректальному раку и десмоидным опухолям . [5] [6]

APC классифицируется как ген-супрессор опухолей . Гены-супрессоры опухолей предотвращают неконтролируемый рост клеток, который может привести к раковым опухолям. Белок, вырабатываемый геном APC, играет важную роль в нескольких клеточных процессах, которые определяют, может ли клетка развиться в опухоль. Белок APC помогает контролировать частоту деления клетки, ее прикрепление к другим клеткам в ткани, поляризацию клетки и морфогенез трехмерных структур [7] или перемещение клетки в пределах ткани или от нее. Этот белок также помогает гарантировать правильность числа хромосом в клетках, полученных в результате деления клетки. Белок APC выполняет эти задачи в основном посредством ассоциации с другими белками, особенно с теми, которые участвуют в прикреплении и передаче сигналов к клеткам. Активность одного белка, в частности, бета-катенина , контролируется белком APC (см.: Сигнальный путь Wnt ). Регулирование бета-катенина предотвращает слишком частое включение генов, стимулирующих деление клеток, и предотвращает чрезмерный рост клеток.

Ген APC человека расположен на длинном (q) плече хромосомы 5 в полосе q22.2 (5q22.2). Было показано, что ген APC содержит внутренний сайт входа рибосомы . Ортологи APC [8] также были идентифицированы у всех млекопитающих , для которых доступны полные данные о геноме.

Структура

Полноразмерный человеческий белок состоит из 2843 аминокислот с (предсказываемой) молекулярной массой 311646 Да. Несколько N-концевых доменов были структурно выяснены в уникальных атомистических сложных структурах высокого разрешения. Большая часть белка, как предполагается, внутренне неупорядочена. Неизвестно, сохраняется ли эта большая предсказанная неструктурированная область от аминокислоты 800 до 2843 in vivo или будет образовывать стабилизированные комплексы – возможно, с еще не идентифицированными взаимодействующими белками. [9] Недавно было экспериментально подтверждено, что область кластера мутаций вокруг центра APC внутренне неупорядочена in vitro . [10]

Роль в раке

Наиболее распространенной мутацией при раке толстой кишки является инактивация APC. При отсутствии мутаций, инактивирующих APC, рак толстой кишки обычно несет активирующие мутации в бета-катенине или инактивирующие мутации в RNF43 . [11] Мутации в APC могут передаваться по наследству или возникать спорадически в соматических клетках, часто в результате мутаций в других генах, которые приводят к неспособности восстанавливать мутации в ДНК. Для развития рака должны мутировать оба аллеля (копии гена APC). Мутации в APC или β-катенине должны сопровождаться другими мутациями, чтобы стать раковыми; однако у носителей мутации, инактивирующей APC, риск колоректального рака к 40 годам составляет почти 100%. [5]

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) вызывается наследственной инактивирующей мутацией в гене APC. [12] Более 800 мутаций [ требуется ссылка ] в гене APC были выявлены в семьях с классическими и ослабленными типами семейного аденоматозного полипоза. Большинство этих мутаций вызывают выработку белка APC, который является аномально коротким и предположительно нефункциональным. Этот короткий белок не может подавлять клеточный рост, который приводит к образованию полипов, которые могут стать раковыми. Наиболее распространенной мутацией при семейном аденоматозном полипозе является делеция пяти оснований в гене APC . Эта мутация изменяет последовательность аминокислот в полученном белке APC, начиная с позиции 1309. Было также обнаружено, что мутации в гене APC приводят к развитию десмоидных опухолей у пациентов с FAP. [6]

Другая мутация встречается примерно у 6 процентов [ требуется ссылка ] людей ашкеназского (восточно- и центральноевропейского) еврейского происхождения. Эта мутация приводит к замене аминокислоты лизина на изолейцин в позиции 1307 в белке APC (также обозначается как I1307K или Ile1307Lys). Было показано, что это изменение связано с повышенным риском рака толстой кишки [ 13] с умеренным размером эффекта [14 ]. APC I1307K также был вовлечен в качестве фактора риска для некоторых других видов рака [14] .

Регулирование пролиферации

Белок APC (Adenomatous Polyposis Coli) обычно создает «комплекс разрушения» с гликогенсинтазой киназой 3-альфа и/или бета ( GSK-3α/β ) и Axin посредством взаимодействия с 20 повторами AA и SAMP. [15] [16] [17] Затем этот комплекс способен связывать β-катенины в цитоплазме, которые диссоциировали от адгезионных контактов между клетками. С помощью казеинкиназы 1 ( CK1 ), которая осуществляет начальное фосфорилирование β-катенина , GSK-3β способен фосфорилировать β-катенин во второй раз. Это нацеливает β-катенин на убиквитинирование и деградацию клеточными протеасомами . Это предотвращает его транслокацию в ядро, где он действует как фактор транскрипции для генов пролиферации. [18] Также считается, что APC нацеливается на микротрубочки через домен связывания PDZ , стабилизируя их. [19] Деактивация белка APC может происходить после запуска определенных цепных реакций в цитоплазме, например, через сигналы Wnt, которые разрушают конформацию комплекса. [ необходима цитата ] В ядре он образует комплексы с legless/ BCL9 , TCF и Pygo . [ необходима цитата ]

Способность APC связывать β-катенин классически считалась неотъемлемой частью механистической функции белка в комплексе разрушения, наряду со связыванием с Аксином через повторы SAMP. [20] Эти модели были подтверждены наблюдениями, что общие мутации потери функции APC в области кластера мутаций часто удаляют несколько участков связывания β-катенина и повторов SAMP. Однако недавние доказательства от Ямуллы и коллег напрямую проверили эти модели и подразумевают, что основные механистические функции APC могут не требовать прямого связывания с β-катенином, но требуют взаимодействия с Аксином. [21] Исследователи выдвинули гипотезу, что многочисленные участки связывания β-катенина APC повышают эффективность белка при разрушении β-катенина, но не являются абсолютно необходимыми для механистической функции белка. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для выяснения точной механистической функции APC в комплексе разрушения.

Мутации

Семейный аденоматозный полипоз кишечника

Мутации в APC часто возникают на ранних стадиях рака, например, рака толстой кишки. [9] У пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP) наблюдаются мутации зародышевой линии , 95% из которых являются бессмысленными мутациями/мутациями со сдвигом рамки считывания, приводящими к преждевременным стоп-кодонам. 33% мутаций происходят между аминокислотами 1061–1309. При соматических мутациях более 60% происходят в области кластера мутаций (1286–1513), вызывая потерю сайтов связывания аксинов во всех, кроме одного, из 20-аминокислотных повторов. Мутации в APC приводят к потере регуляции β-катенина, изменению миграции клеток и нестабильности хромосом. [11]

Неврологическая роль

Розенберг и др. обнаружили, что APC управляет сборкой холинергических синапсов между нейронами, что имеет значение для автономных невропатий, болезни Альцгеймера, возрастной потери слуха и некоторых форм эпилепсии и шизофрении. [22] (29)

Взаимодействия

Было показано, что APC (ген) взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000005871 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Nishisho I, Nakamura Y, Miyoshi Y, Miki Y, Ando H, Horii A и др. (август 1991 г.). «Мутации генов хромосомы 5q21 у пациентов с FAP и колоректальным раком». Science . 253 (5020): 665–669. Bibcode :1991Sci...253..665N. doi :10.1126/science.1651563. PMID  1651563.
  5. ^ ab Markowitz SD, Bertagnolli MM (декабрь 2009 г.). «Молекулярное происхождение рака: молекулярная основа колоректального рака». The New England Journal of Medicine . 361 (25): 2449–2460. doi :10.1056/NEJMra0804588. PMC 2843693. PMID  20018966 . 
  6. ^ ab Howard JH, Pollock RE (июнь 2016 г.). «Десмоидный фиброматоз внутрибрюшной полости и брюшной стенки». Онкология и терапия . 4 (1): 57–72. doi :10.1007/s40487-016-0017-z. PMC 5315078. PMID  28261640 . 
  7. ^ Lesko AC, Goss KH, Yang FF, Schwertner A, Hulur I, Onel K, Prosperi JR (март 2015 г.). «Супрессор опухолей APC необходим для поляризации эпителиальных клеток и трехмерного морфогенеза». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (3): 711–723. doi :10.1016/j.bbamcr.2014.12.036. PMC 4327896. PMID  25578398 . 
  8. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность APC».[ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ ab Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (август 2011 г.). «Нарушение порядка: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухолей APC приводят к раку?». Molecular Cancer . 10 : 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID  21859464 . 
  10. ^ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). «Большая степень расстройства при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты сигнализации Wnt от точечных мутаций». PLOS ONE . ​​8 (10): e77257. Bibcode :2013PLoSO...877257M. doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID  24130866. 
  11. ^ ab Bugter JM, Fenderico N, Maurice MM (январь 2021 г.). «Мутации и механизмы супрессоров опухолей пути WNT при раке». Nature Reviews. Cancer . 21 (1): 5–21. doi :10.1038/s41568-020-00307-z. PMID  33097916. S2CID  225058221.
  12. ^ "Семейный аденоматозный полипоз". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 22 июля 2021 г.
  13. ^ Liang J, Lin C, Hu F, Wang F, Zhu L, Yao X и др. (июнь 2013 г.). «Полиморфизмы APC и риск колоректальной неоплазии: обзор HuGE и метаанализ». American Journal of Epidemiology . 177 (11): 1169–1179. doi : 10.1093/aje/kws382 . PMID  23576677.
  14. ^ ab Forkosh E, Bergel M, Hatchell KE, Nielsen SM, Heald B, Benson AA и др. (ноябрь 2022 г.). «Ашкенази-евреи и другие белые носители APC I1307K подвержены более высокому риску множественных раковых заболеваний». Cancers . 14 (23): 5875. doi : 10.3390/cancers14235875 . PMC 9740723 . PMID  36497357. 5875. 
  15. ^ Rubinfeld B, Albert I, Porfiri E, Fiol C, Munemitsu S, Polakis P (май 1996). «Связывание GSK3beta с комплексом APC-бета-катенин и регулирование сборки комплекса». Science . 272 ​​(5264): 1023–1026. Bibcode :1996Sci...272.1023R. doi :10.1126/science.272.5264.1023. PMID  8638126. S2CID  84899068.
  16. ^ Кисида С., Ямамото Х., Икеда С., Кисида М., Сакамото И., Кояма С., Кикучи А. (май 1998 г.). «Аксин, отрицательный регулятор сигнального пути wnt, напрямую взаимодействует с аденоматозным полипозом толстой кишки и регулирует стабилизацию бета-катенина». Журнал биологической химии . 273 (18): 10823–10826. doi : 10.1074/jbc.273.18.10823 . PMID  9556553.
  17. ^ ab Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, Akiyama T (июнь 1998 г.). «Axin, ингибитор сигнального пути Wnt, взаимодействует с бета-катенином, GSK-3beta и APC и снижает уровень бета-катенина». Genes to Cells . 3 (6): 395–403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID  9734785.
  18. ^ Leber MF, Efferth T (апрель 2009 г.). «Молекулярные принципы инвазии и метастазирования рака (обзор)». International Journal of Oncology . 34 (4): 881–895. doi : 10.3892/ijo_00000214 . PMID  19287945.
  19. ^ Wen Y, Eng CH, Schmoranzer J, Cabrera-Poch N, Morris EJ, Chen M и др. (сентябрь 2004 г.). «EB1 и APC связываются с mDia для стабилизации микротрубочек ниже по течению от Rho и способствуют миграции клеток». Nature Cell Biology . 6 (9): 820–830. doi :10.1038/ncb1160. PMID  15311282. S2CID  29214110.
  20. ^ Stamos JL, Weis WI (январь 2013 г.). «Комплекс разрушения β-катенина». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (1): a007898. doi :10.1101/cshperspect.a007898. PMC 3579403. PMID 23169527  . 
  21. ^ Yamulla RJ, Kane EG, Moody AE, Politi KA, Lock NE, Foley AV, Roberts DM (август 2014 г.). «Тестирование моделей взаимодействия супрессора опухолей APC/β-катенина меняет наше представление о комплексе разрушения в сигнальной системе Wnt». Genetics . 197 (4): 1285–1302. doi :10.1534/genetics.114.166496. PMC 4125400 . PMID  24931405. 
  22. ^ Rosenberg MM, Yang F, Mohn JL, Storer EK, Jacob MH (август 2010 г.). «Мультипротеиновый комплекс постсинаптического аденоматозного полипоза толстой кишки (APC) необходим для локализации нейролигина и нейрексина в нейрональных никотиновых синапсах in vivo». The Journal of Neuroscience . 30 (33): 11073–11085. doi :10.1523/JNEUROSCI.0983-10.2010. PMC 2945243 . PMID  20720115. 
  23. ^ Кавасаки Ю., Сенда Т., Исидате Т., Кояма Р., Моришита Т., Иваяма Ю. и др. (август 2000 г.). «Асеф, связь между супрессором опухоли APC и передачей сигналов G-белка». Наука . 289 (5482): 1194–1197. Бибкод : 2000Sci...289.1194K. дои : 10.1126/science.289.5482.1194. ПМИД  10947987.
  24. ^ Kaplan KB, Burds AA, Swedlow JR, Bekir SS, Sorger PK, Näthke IS (апрель 2001 г.). «Роль белка Adenomatous Polyposis Coli в сегрегации хромосом». Nature Cell Biology . 3 (4): 429–432. doi :10.1038/35070123. PMID  11283619. S2CID  12645435.
  25. ^ ab Su LK, Vogelstein B, Kinzler KW (декабрь 1993 г.). "Ассоциация белка-супрессора опухолей APC с катенинами". Science . 262 (5140): 1734–1737. Bibcode :1993Sci...262.1734S. doi :10.1126/science.8259519. PMID  8259519.
  26. ^ Куцерова Д, Слонцова Е, Тугачкова З, Войтехова М, Совова В (декабрь 2001 г.). «Экспрессия и взаимодействие различных катенинов в клетках колоректальной карциномы». Международный журнал молекулярной медицины . 8 (6): 695–698. дои : 10.3892/ijmm.8.6.695. ПМИД  11712088.
  27. ^ Tickenbrock L, Kössmeier K, Rehmann H, Herrmann C, Müller O (март 2003 г.). «Различия между взаимодействием бета-катенина с нефосфорилированными и одиночно имитированными фосфорилированными повторами 20-аминокислотных остатков белка APC». Журнал молекулярной биологии . 327 (2): 359–367. doi :10.1016/S0022-2836(03)00144-X. PMID  12628243.
  28. ^ Davies G, Jiang WG, Mason MD (апрель 2001 г.). «Взаимодействие между бета-катенином, GSK3beta и APC после межклеточной диссоциации, индуцированной мотогеном, и их участие в путях передачи сигнала при раке простаты». International Journal of Oncology . 18 (4): 843–847. doi :10.3892/ijo.18.4.843. PMID  11251183.
  29. ^ Ryo A, Nakamura M, Wulf G, Liou YC, Lu KP (сентябрь 2001 г.). «Pin1 регулирует оборот и субклеточную локализацию бета-катенина, ингибируя его взаимодействие с APC». Nature Cell Biology . 3 (9): 793–801. doi :10.1038/ncb0901-793. PMID  11533658. S2CID  664553.
  30. ^ abc Homma MK, Li D, Krebs EG, Yuasa Y, Homma Y (апрель 2002 г.). "Ассоциация и регуляция активности казеинкиназы 2 белком аденоматозного полипоза кишечной палочки". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (9): 5959–5964. Bibcode : 2002PNAS...99.5959K. doi : 10.1073/pnas.092143199 . PMC 122884. PMID  11972058 . 
  31. ^ Satoh K, Yanai H, Senda T, Kohu K, Nakamura T, Okumura N и др. (июнь 1997 г.). «DAP-1, новый белок, который взаимодействует с доменами hDLG и PSD-95, подобными гуанилаткиназе». Genes to Cells . 2 (6): 415–424. doi : 10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x . PMID  9286858.
  32. ^ Eklof Spink K, Fridman SG, Weis WI (ноябрь 2001 г.). «Молекулярные механизмы распознавания бета-катенина аденоматозным полипозом толстой кишки, выявленные структурой комплекса APC-бета-катенин». The EMBO Journal . 20 (22): 6203–6212. doi :10.1093/emboj/20.22.6203. PMC 125720 . PMID  11707392. 
  33. ^ ab Daniel JM, Reynolds AB (сентябрь 1995 г.). «Субстрат тирозинкиназы p120cas связывается непосредственно с E-кадгерином, но не с белком аденоматозного полипоза кишечной палочки или альфа-катенином». Молекулярная и клеточная биология . 15 (9): 4819–4824. doi :10.1128/mcb.15.9.4819. PMC 230726. PMID  7651399. 
  34. ^ Макино К, Кувахара Х, Масуко Н, Нишияма Й, Морисаки Т, Сасаки Дж и др. (май 1997 г.). «Клонирование и характеристика NE-dlg: новый человеческий гомолог белка-супрессора опухолей Drosophila discs large (dlg) взаимодействует с белком APC». Онкоген . 14 (20): 2425–2433. doi : 10.1038/sj.onc.1201087 . PMID  9188857.
  35. ^ Джимбо Т, Кавасаки Й, Кояма Р, Сато Р, Такада С, Харагучи К, Акияма Т (апрель 2002 г.). «Идентификация связи между супрессором опухолей APC и суперсемейством кинезинов». Nature Cell Biology . 4 (4): 323–327. doi :10.1038/ncb779. PMID  11912492. S2CID  10745049.
  36. ^ Su LK, Burrell M, Hill DE, Gyuris J, Brent R, Wiltshire R и др. (Июль 1995 г.). «APC связывается с новым белком EB1». Cancer Research . 55 (14): 2972–2977. PMID  7606712.
  37. ^ Nakamura M, Zhou XZ, Lu KP (июль 2001 г.). «Критическая роль взаимодействия EB1 и APC в регуляции полимеризации микротрубочек». Current Biology . 11 (13): 1062–1067. Bibcode :2001CBio...11.1062N. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00297-4 . PMID  11470413. S2CID  14122895.
  38. ^ Shibata T, Gotoh M, Ochiai A, Hirohashi S (август 1994). «Связь плакоглобина с APC, продуктом гена-супрессора опухолей, и ее регуляция фосфорилированием тирозина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 203 (1): 519–522. doi :10.1006/bbrc.1994.2213. PMID  8074697.
  39. ^ Liu J, Stevens J, Rote CA, Yost HJ, Hu Y, Neufeld KL и др. (май 2001 г.). «Siah-1 опосредует новый путь деградации бета-катенина, связывающий p53 с белком аденоматозного полипоза кишечной палочки». Molecular Cell . 7 (5): 927–936. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00241-6 . PMID  11389840.
  40. ^ Ли Кью, Дэшвуд Р. Х. (октябрь 2004 г.). «Активаторный белок 2альфа ассоциируется с аденоматозным полипозом кишечной палочки/бета-катенином и ингибирует транскрипционную активность бета-катенина/T-клеточного фактора в клетках колоректального рака». Журнал биологической химии . 279 (44): 45669–45675. doi : 10.1074/jbc.M405025200 . PMC 2276578. PMID  15331612 . 
  41. ^ Zumbrunn J, Kinoshita K, Hyman AA, Näthke IS (январь 2001 г.). «Связывание белка аденоматозного полипоза кишечной палочки с микротрубочками увеличивает стабильность микротрубочек и регулируется фосфорилированием GSK3 бета». Current Biology . 11 (1): 44–49. Bibcode :2001CBio...11...44Z. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00002-1 . PMID  11166179. S2CID  15004529.
  42. ^ Tickenbrock L, Cramer J, Vetter IR, Muller O (август 2002 г.). «Спиральная область (аминокислоты 129-250) белка-супрессора опухолей аденоматозного полипоза толстой кишки (APC). Ее структура и ее взаимодействие с областью поддержания хромосом 1 (Crm-1)». Журнал биологической химии . 277 (35): 32332–32338. doi : 10.1074/jbc.M203990200 . PMID  12070164.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки