Семейный аденоматозный полипоз ( САП ) — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, при котором многочисленные аденоматозные полипы формируются преимущественно в эпителии толстого кишечника . Хотя эти полипы изначально доброкачественные , при отсутствии лечения происходит злокачественная трансформация в рак толстой кишки . Известно, что существуют три варианта: FAP и ослабленный FAP (первоначально называемый синдромом наследственной плоской аденомы [1] ) вызваны дефектами гена APC на хромосоме 5, тогда как аутосомно-рецессивный FAP (или MUTYH-ассоциированный полипоз ) вызван дефектами гена MUTYH . на хромосоме 1. Из этих трех САП сам по себе является наиболее тяжелым и наиболее распространенным; хотя во всех трех случаях полипы и рак толстой кишки первоначально ограничиваются стенкой толстой кишки. Обнаружение и удаление до появления метастазов за пределами толстой кишки может значительно снизить, а во многих случаях и полностью исключить распространение рака.
Основной причиной САП считается генетическая мутация — изменение генов-супрессоров опухолей в организме , которые предотвращают развитие опухолей. Это изменение позволяет многочисленным клеткам кишечной стенки превратиться в потенциально раковые полипы, когда они обычно достигают конца своей жизни; неизбежно один или несколько из них в конечном итоге прогрессируют и приводят к раку (риск 7% к 21 году, возрастает до 87% к 45 годам и 93% к 50 годам). Эти генные изменения не вызывают рак, а, скорее, снижают способность организма предотвращать превращение клеток в раковые. Даже при изменении гена может пройти некоторое время, прежде чем действительно разовьется клетка, которая в результате станет раковой, и в некоторых случаях ген все еще может частично контролировать опухоли, поэтому рак из-за FAP развивается в течение многих лет и почти всегда заболевание, начинающееся во взрослом возрасте.
Вторая форма FAP, известная как ослабленный семейный аденоматозный полипоз, имеет функциональный ген APC , но слегка нарушенный. Поэтому он в некоторой степени может работать как обычно. Ослабленный FAP по-прежнему представляет высокий 70%-ный риск развития рака в течение жизни (по оценкам), но обычно проявляется гораздо меньшим количеством полипов (обычно 30), а не сотнями или тысячами, обычно обнаруживаемыми при FAP, [2] и возникает в возрасте, когда FAP обычно больше не считается вероятным — обычно в возрасте от 40 до 70 лет (в среднем 55 [3] ), а не более обычных 30 лет и старше. Поскольку полипов гораздо меньше, варианты лечения могут быть разными. [2]
Третий вариант, аутосомно-рецессивный семейный аденоматозный полипоз или MUTYH-ассоциированный полипоз , также более мягкий и, как следует из названия, требует, чтобы оба родителя были «носителями» для проявления заболевания.
В некоторых случаях САП может проявляться в толстой кишке выше, чем обычно (например, в восходящей ободочной кишке , [ нужна ссылка ] или проксимальнее селезеночного изгиба , или в желудке или двенадцатиперстной кишке [1] ), где симптомы не проявляются до тех пор, пока не появится рак. и значительно продвинутый. Мутации APC связаны с некоторыми другими видами рака, такими как рак щитовидной железы . Поскольку мутация, вызывающая ФАП, является аутосомно-доминантной, она может быть унаследована непосредственно от любого родителя ребенку. Существует генетический анализ крови на ген APC , который может определить, присутствует ли он, и, следовательно, может предсказать возможность САП. Лицам из группы риска (из-за семейных связей или генетического тестирования) обычно предлагается плановый мониторинг кишечного тракта каждые 1–3 года на протяжении всей жизни, начиная с полового созревания при САП и в раннем взрослом возрасте при ослабленных формах. Операция по резекции толстой кишки рекомендуется при обнаружении многочисленных полипов толстой кишки из-за высокого риска ранней смерти от рака толстой кишки. Существуют международные реестры полипоза, которые отслеживают известные случаи дефектов генов FAP или APC для исследовательских и клинических целей. Мутация APC также часто встречается в случаях колоректальной карциномы, что подчеркивает ее важность при этой форме рака.
Начиная с раннего подросткового возраста, у пациентов с этим заболеванием постепенно (и большую часть времени бессимптомно) развиваются сотни и тысячи колоректальных полипов (а иногда и полипов в других местах ) — небольших аномалий на поверхности кишечного тракта , особенно в толстой кишке , включая толстую или толстую кишку. прямая кишка . Они могут кровоточить, что приводит к появлению крови в стуле. Если крови не видно, у больного все равно возможно развитие анемии из-за постепенно развивающегося дефицита железа. Если развивается злокачественное новообразование, это может проявляться потерей веса , изменением работы кишечника или даже метастазами в печень или другие места. САП также может развиваться «тихо» у некоторых людей, проявляя мало признаков или вообще не проявляя их, пока не перерастет в запущенный колоректальный рак . [ нужна цитата ]
Поскольку семейный полипоз развивается очень постепенно в течение многих лет, а также может проявляться в «ослабленной» форме еще более постепенно, полипы, возникающие в результате САП, могут привести к развитию рака в любой момент, от подросткового возраста до старости. [ нужна цитата ]
В зависимости от характера дефекта гена APC, а также от того, является ли он полной или ослабленной формой, семейный полипоз может проявляться в виде полипов в толстой кишке или двенадцатиперстной кишке или в любой их комбинации. Следовательно, отсутствие полипов, например, в прямой кишке, само по себе может быть недостаточным для подтверждения отсутствия полипов. Может возникнуть необходимость рассмотреть и визуально осмотреть другие возможные отделы кишечного тракта. В этом отношении колоноскопия предпочтительнее ректороманоскопии , поскольку она обеспечивает лучшее наблюдение за частым правосторонним расположением полипов. [1]
Генетическая детерминанта семейного полипоза может также предрасполагать носителей к другим злокачественным новообразованиям, например двенадцатиперстной кишки и желудка (особенно ампулярной аденокарциноме). Другими признаками, которые могут указывать на САП, являются развитие фибромы Гарднера и десмоидных опухолей (доброкачественные опухоли кожи, которые могут проявляться раньше других признаков САП), [ 4] пигментных поражений сетчатки («CHRPE — врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки). «), кисты челюстей, сальные кисты и остеомы (доброкачественные опухоли костей). Сочетание полипоза, остеом, фибром и кист сальных желез называется синдромом Гарднера (с аномальным рубцеванием или без него). [5]
Семейный аденоматозный полипоз может иметь разные закономерности наследования и разные генетические причины. Когда это состояние возникает в результате мутации гена APC , оно наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. Частота злокачественных новообразований в этих случаях приближается к 100%. В большинстве случаев у пострадавшего есть один из родителей с этим заболеванием. [ нужна цитата ]
APC — это ген-супрессор опухоли , ответственный за выработку аденоматозного полипоза coli (APC), большого многофункционального белка, подавляющего опухоль, который действует как «привратник», предотвращая развитие опухолей. (APC регулирует β-катенин , белок, который играет решающую роль в клеточной коммуникации, передаче сигналов, росте и контролируемом разрушении, но который, если его не контролировать, также приводит к многочисленным видам рака [1] ). Изъян в гене APC означает, что APC не так эффективен, как должен быть, и вполне вероятно, что со временем некоторые клетки, которые должны были контролироваться APC, перестанут контролироваться и вместо этого продолжат развиваться и станут раковыми. При знакомом полипозе они обычно проявляются в виде полипов — небольших аномалий на поверхности кишечного тракта . [ нужна цитата ]
Хотя полипы по своей природе доброкачественные, первый шаг гипотезы двух ударов уже произошел: унаследованная мутация APC. Часто оставшийся «нормальный» аллель мутирует или удаляется, что ускоряет образование полипов. Дальнейшие мутации (например, в p53 или kRAS ) в APC-мутированных клетках с гораздо большей вероятностью приведут к раку, чем в немутированных эпителиальных клетках. [ нужна цитата ]
Нормальная функция продукта гена APC все еще исследуется; он присутствует как в ядре клетки , так и в мембране. Канонической опухолесупрессорной функцией APC является подавление β-катенина, но другие опухолесупрессорные функции APC могут быть связаны с адгезией клеток и организацией цитоскелета .
Мутация APC также часто встречается в случаях колоректальной карциномы, что подчеркивает ее важность при этой форме рака.
MUTYH кодирует фермент репарации ДНК MYH гликозилазу. Во время нормальной клеточной деятельности гуанин иногда изменяется под действием кислорода , что приводит к его соединению с аденином вместо цитозина . Гликозилаза MYH исправляет эти ошибки путем вырезания оснований , так что мутации не накапливаются в ДНК и не приводят к образованию опухоли. Когда гликозилаза MYH не функционирует правильно, могут накапливаться ошибки ДНК, инициирующие онкогенез с клинической картиной, аналогичной таковой у пациентов с мутациями APC. [ нужна цитата ]
Мутации в гене MUTYH наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для того, чтобы человек заболел этим заболеванием, необходимо изменить две копии гена. Чаще всего родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием не страдают, но являются носителями одной копии измененного гена.
Мышиная модель « Apc Min » была описана в 1990 году и несет аллель Apc со стоп-кодоном в положении 850. Гетерозиготность по этой мутации приводит к полностью проникающему фенотипу на большинстве генетических фонов, при этом у мышей на чувствительном фоне развивается более 100 опухолей в кишечный тракт. Количество и расположение опухолей кишечника модифицируются несвязанными генами. С тех пор появилось множество других моделей, в том числе модель аттенуированного FAP (модель 1638N) и несколько условных мутантов, которые позволяют тканеспецифическую или временную абляцию функции гена. Для получения дополнительной информации см. мышиные модели колоректального и кишечного рака . [ нужна цитата ]
В 2007 году крысиная модель «ApcPirc» была выделена со стоп-кодоном в положении 1137. [6] В отличие от мышиных моделей, где >90% опухолей образуются в тонком кишечнике, у крыс Pirc опухоли образуются преимущественно (>60% ) в толстом кишечнике, аналогично клинической картине человека.
Постановка диагноза САП до развития рака толстой кишки важна не только для человека, но и для других членов семьи, которые могут быть затронуты. Существуют два метода диагностики: [ нужна ссылка ]
NCBI заявляет, что врачи должны убедиться, что они понимают «риски, преимущества и ограничения» любого генетического теста, проведенного с 1997 года, «почти для трети людей, прошедших обследование на ФАП, врачи неверно истолковали результаты теста». [7]
После установления диагноза САП необходимо тщательное колоноскопическое наблюдение с полипэктомией .
Пренатальное тестирование возможно, если у пораженного члена семьи выявлена мутация, вызывающая заболевание; однако пренатальное тестирование на расстройства, возникающие, как правило, у взрослых, проводится редко и требует тщательного генетического консультирования .
УЗИ брюшной полости и анализы крови , оценивающие функцию печени , часто проводятся, чтобы исключить метастазы в печень.
Из-за того, как развивается семейный полипоз, можно иметь генетическое заболевание и, следовательно, подвергаться риску, но пока не иметь полипов или проблем. Таким образом, у человека может быть диагностирован «риск» САП, и ему потребуется регулярное наблюдение, но он (пока) на самом деле не имеет ФАП (т. е. несет дефектный ген, но, похоже, пока не имеет каких-либо реальных медицинских проблем в результате этого). ). Клиническое ведение может охватывать несколько областей :
NCBI заявляет, что «хотя у большинства людей с диагнозом полипоза, связанного с АПК, есть пораженный родитель, семейный анамнез может оказаться отрицательным из-за неспособности распознать заболевание у членов семьи, ранней смерти родителя до появления симптомов, или позднее начало заболевания у пострадавшего родителя». [2] Кроме того, около 20% случаев являются мутациями de novo , а из тех, у кого есть очевидная мутация APC de novo (т.е. при отсутствии известной семейной истории), 20% имеют соматический мозаицизм . [8] Также известно, что существуют бессимптомные люди (и, следовательно, бессимптомные члены семьи). [2]
Мониторинг включает проведение амбулаторной колоноскопии и иногда эзофагогастродуоденоскопии верхних отделов желудка (ЭГДС для выявления предраковых заболеваний желудка или двенадцатиперстной кишки [1] ), обычно один раз в 1–3 года, и/или генетический анализ крови для окончательного подтверждения или опровержения. восприимчивость. Небольшое количество полипов часто можно иссечь (удалить) во время процедуры, если они обнаружены, но если есть более серьезные признаки или количества, может потребоваться стационарное хирургическое вмешательство . [ нужна цитата ]
NCBI заявляет, что, когда у человека выявляется наличие САП или мутаций, приводящих к САП: «Уместно оценить родителей больного человека (а) с помощью молекулярно-генетического тестирования АПК, если мутация, вызывающая заболевание, известна в пробанд [человек, у которого впервые выявлено это заболевание] или (b) для клинических проявлений состояний полипоза, связанных с АПК». [2]
Лечение САП зависит от генотипа . У большинства людей с мутацией APC рак толстой кишки развивается к 40 годам, хотя менее распространенная ослабленная версия обычно проявляется в более позднем возрасте (40–70 лет). Соответственно, во многих случаях профилактическое хирургическое вмешательство может быть рекомендовано в возрасте до 25 лет или при обнаружении заболевания при активном наблюдении. Существует несколько хирургических вариантов, которые включают удаление толстой кишки или прямой и толстой кишки.
Профилактическая колэктомия показана при наличии более ста полипов, при наличии сильно диспластических полипов или при наличии множественных полипов размером более 1 см.
Лечение двух более легких форм САП может существенно отличаться от более обычного варианта, поскольку количество полипов гораздо меньше, что дает больше возможностей.
Исследуются различные лекарства для замедления злокачественного перерождения полипов, в первую очередь нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Было показано, что НПВП значительно уменьшают количество полипов, но обычно не меняют тактику лечения, поскольку полипов все еще слишком много, чтобы их можно было отслеживать и лечить эндоскопически. Препарат эфлорнитин , ингибитор орнитиндекарбоксилазы, обычно используемый для лечения трипаносомоза , исследуется в качестве потенциального профилактического препарата в сочетании с НПВП целекоксибом для лечения САП. Еще один исследуемый агент — сулиндак , также используемый в сочетании с НПВП. [9] [10] [11]
До достижения поздних стадий колоректального рака полипы ограничиваются внутренней стенкой и толщиной кишечного тракта и не метастазируют и не «распространяются». Таким образом, при условии обнаружения и контроля САП либо на предраковой стадии, либо когда раковые полипы все еще находятся внутри кишечного тракта, хирургическое вмешательство имеет очень высокий уровень успеха в предотвращении или удалении рака без рецидива, поскольку места, вызывающие рак, физически полностью удаляются хирургическим путем. [ нужна цитата ]
После операции, если была выполнена частичная колэктомия , необходимо колоноскопическое наблюдение за оставшейся толстой кишкой, поскольку у человека все еще существует риск развития рака толстой кишки. Однако, если бы это произошло, это был бы новый случай полипов, вновь развивающихся в неудаленной части толстой кишки после операции, а не возвращение или метастазирование любого рака, удаленного первоначальной операцией.
Десмоидные опухоли с их инфильтративным характером и потенциальной близостью к жизненно важным структурам являются второй по значимости причиной смерти. [12]
Частота мутации составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 рождений. К возрасту 35 лет у 95% лиц с САП (>100 аденом) наблюдаются полипы. Без колэктомии рак толстой кишки практически неизбежен. Средний возраст рака толстой кишки у нелеченых лиц составляет 39 лет (диапазон 34–43 года). [13]
Ослабленный FAP возникает, когда APC неисправен, но все еще функционирует. В результате он сохраняет часть своей способности подавлять полипы. Таким образом, ослабленный САП проявляется как колоректальный рак необычно поздно (в возрасте 40–70 лет, в среднем = 55 [3] ) и обычно с небольшим количеством или, по крайней мере, гораздо меньшим количеством полипов (обычно 30 [2] ), чем более обычная версия САП. , в возрасте, когда FAP больше не считается большой вероятностью или риском согласно обычной эпидемиологии FAP.
В этой таблице сравниваются различные подтипы ФАП: [2] [1]
Из-за генетической природы ФАП во всем мире созданы реестры полипоза. Целью этих реестров является расширение знаний о заразности ФАП, а также документирование, отслеживание и уведомление членов семей заболевших лиц. Одно исследование показало, что использование реестра для уведомления членов семьи (вызовов) значительно снижает смертность по сравнению с пробандами . [15] Реестр полипоза Святого Марка является старейшим в мире, он был основан в 1924 году, и в настоящее время существует множество других реестров полипоза .