Адреналин , также известный как адреналин , представляет собой гормон и лекарственный препарат [7] [8] , который участвует в регуляции висцеральных функций (например, дыхания). [7] [9] Выглядит как белые микрокристаллические гранулы. [10] Адреналин обычно вырабатывается надпочечниками и небольшим количеством нейронов продолговатого мозга . [11] Он играет важную роль в реакции «бей или беги» , увеличивая приток крови к мышцам, сердечный выброс , воздействуя на узел SA , [12] реакцию расширения зрачков и уровень сахара в крови . [13] [14] Он делает это путем связывания с альфа- и бета-рецепторами . [14] Он обнаружен у многих животных, включая человека, и некоторых одноклеточных организмов . [15] [16] Он также был выделен из растения Scoparia dulcis , обнаруженного в Северном Вьетнаме. [17]
В качестве лекарства он используется для лечения нескольких состояний, включая анафилаксию аллергических реакций , остановку сердца и поверхностное кровотечение. [5] Для облегчения симптомов крупа можно использовать ингаляции адреналина . [18] Его также можно использовать при астме , когда другие методы лечения не эффективны. Его вводят внутривенно , в мышцу , ингаляционно или под кожу . [5] Общие побочные эффекты включают дрожь, беспокойство и потливость. Может возникнуть учащенное сердцебиение и высокое кровяное давление. Иногда это может привести к нарушению сердечного ритма . Хотя безопасность его использования во время беременности и грудного вскармливания неясна, необходимо принимать во внимание пользу для матери. [5]
Были приведены аргументы в пользу использования инфузии адреналина вместо широко распространенного лечения инотропами у недоношенных детей с клиническими сердечно-сосудистыми нарушениями. Хотя достаточно данных настоятельно рекомендует вливания адреналина в качестве эффективного метода лечения, необходимы дополнительные исследования, чтобы окончательно определить, что эти вливания успешно снижают заболеваемость и смертность среди недоношенных детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. [19]
Адреналин также можно использовать для лечения открытоугольной глаукомы, поскольку было обнаружено, что он снижает отток водянистой влаги в глазу. Это снижает внутриглазное давление в глазу и, таким образом, помогает в лечении. [20]
Мозговое вещество надпочечников вносит основной вклад в общее количество циркулирующих катехоламинов ( L -ДОФА имеет более высокую концентрацию в плазме ), [21] , хотя на его долю приходится более 90% циркулирующего адреналина. Небольшое количество адреналина обнаруживается в других тканях, главным образом в рассеянных хромаффинных клетках и в небольшом количестве нейронов , использующих адреналин в качестве нейромедиатора . [22] После адреналэктомии уровень адреналина в кровотоке снижается ниже предела обнаружения. [23]
Фармакологические дозы адреналина стимулируют α1 , α2 , β1 , β2 и β3 - адренорецепторы симпатической нервной системы . Симпатические нервные рецепторы классифицируются как адренергические в зависимости от их реакции на адреналин. [24] Термин «адренергический» часто неправильно интерпретируется, поскольку основным симпатическим нейромедиатором является норадреналин , а не адреналин, как это было обнаружено Ульфом фон Эйлером в 1946 году. [25] [26] Адреналин оказывает опосредованное β2 - адренорецепторами влияние на метаболизм . и дыхательные пути , без прямой нейронной связи между симпатическими ганглиями и дыхательными путями . [27] [28] [29]
Уолтер Брэдфорд Кэннон первоначально предложил концепцию мозгового вещества надпочечников и симпатической нервной системы , участвующих в реакции бегства, борьбы и испуга. [30] Но мозговое вещество надпочечников, в отличие от коры надпочечников, не требуется для выживания. У пациентов с адреналэктомией гемодинамические и метаболические реакции на такие раздражители, как гипогликемия и физическая нагрузка, остаются нормальными. [31] [32]
Одним из физиологических стимулов секреции адреналина являются физические упражнения. Впервые это было продемонстрировано путем измерения расширения (денервированного) зрачка кошки на беговой дорожке [33] позже подтверждено с помощью биологического анализа образцов мочи. [34] Биохимические методы измерения катехоламинов в плазме были опубликованы с 1950 года. [35] Хотя было опубликовано много ценных работ с использованием флуориметрических анализов для измерения общих концентраций катехоламинов, этот метод слишком неспецифичен и нечувствителен для точного определения очень малых количеств адреналина в плазме. Развитие методов экстракции и радиоферментного анализа фермент-изотопных производных (РЭА) позволило снизить чувствительность анализа до 1 пг для адреналина. [36] Ранние анализы плазмы REA показали, что уровень адреналина и общего количества катехоламинов повышается в конце тренировки, в основном, когда начинается анаэробный метаболизм. [37] [38] [39]
Во время физических упражнений концентрация адреналина в крови повышается частично из-за увеличения секреции мозгового слоя надпочечников и частично из-за снижения метаболизма адреналина из-за уменьшения притока крови к печени. [40] Вливание адреналина для воспроизведения концентрации адреналина в крови при физической нагрузке у субъектов в состоянии покоя имеет небольшой гемодинамический эффект, за исключением небольшого β2 - опосредованного падения диастолического артериального давления. [41] [42] Вливание адреналина в физиологических пределах подавляет гиперреактивность дыхательных путей человека в достаточной степени, чтобы противодействовать констрикторному эффекту вдыхаемого гистамина. [43]
Связь между симпатической нервной системой и легкими была показана в 1887 году, когда Гроссман показал, что стимуляция ускорительных нервов сердца устраняет сужение дыхательных путей, вызванное мускарином. [44] В экспериментах на собаках, где симпатическая цепь была перерезана на уровне диафрагмы, Джексон показал, что не было прямой симпатической иннервации легких, но бронхоконстрикция была обращена вспять за счет выброса адреналина из мозгового слоя надпочечников. [45] У пациентов с адреналэктомией не сообщалось о повышении заболеваемости астмой; люди с предрасположенностью к астме будут иметь некоторую защиту от гиперреактивности дыхательных путей благодаря заместительной терапии кортикостероидами. Упражнения вызывают прогрессивное расширение дыхательных путей у здоровых людей, что коррелирует с рабочей нагрузкой и не предотвращается бета-блокаторами. [46] Прогрессирующее расширение дыхательных путей при увеличении нагрузки опосредовано прогрессивным снижением тонуса блуждающего нерва в состоянии покоя. Бета-блокада пропранололом вызывает восстановление сопротивления дыхательных путей после тренировки у нормальных людей в течение того же периода времени, что и бронхоспазм, наблюдаемый при астме, вызванной физической нагрузкой. [47] Уменьшение сопротивления дыхательных путей во время физических упражнений уменьшает работу дыхания. [48]
Каждая эмоциональная реакция имеет поведенческий, вегетативный и гормональный компоненты. Гормональный компонент включает выброс адреналина — адреномедуллярную реакцию на стресс, контролируемую симпатической нервной системой . Основная эмоция, изучаемая в связи с адреналином, — это страх. В ходе эксперимента испытуемые, которым вводили адреналин, выражали больше негативных и меньше позитивных выражений лица в ответ на страх перед фильмами по сравнению с контрольной группой. Эти испытуемые также сообщили о более сильном страхе перед фильмами и большей средней интенсивности негативных воспоминаний, чем контрольные испытуемые. [49] Результаты этого исследования показывают, что существуют изученные связи между негативными чувствами и уровнем адреналина. В целом, большее количество адреналина положительно коррелирует с возбужденным состоянием отрицательных эмоций . Эти результаты могут быть отчасти следствием того, что адреналин вызывает физиологические симпатические реакции, включая учащенное сердцебиение и дрожь в коленях, что можно объяснить чувством страха, независимо от фактического уровня страха, вызванного видео. Хотя исследования обнаружили определенную связь между адреналином и страхом, другие эмоции не дали таких результатов. В том же исследовании испытуемые не выражали ни большего удовольствия от развлекательного фильма, ни большего гнева по поводу гневного фильма. [49] Подобные результаты были также подтверждены в исследовании, в котором участвовали грызуны, которые либо были способны, либо не могли вырабатывать адреналин. Результаты подтверждают идею о том, что адреналин способствует кодированию эмоционально возбуждающих событий, способствуя повышению уровня возбуждения из-за страха. [50]
Было обнаружено, что адренергические гормоны, такие как адреналин, могут вызывать ретроградное усиление долговременной памяти у людей. Выброс адреналина из-за эмоционально стрессовых событий (эндогенный адреналин) может модулировать консолидацию памяти о событиях, обеспечивая силу памяти, пропорциональную важности памяти. Адреналиновая активность после обучения также зависит от степени возбуждения, связанного с начальным кодированием. [51] Есть данные, свидетельствующие о том, что адреналин действительно играет роль в долгосрочной адаптации к стрессу и, в частности, в кодировании эмоциональной памяти. Адреналин также может играть роль в повышении возбуждения и памяти о страхе при определенных патологических состояниях, включая посттравматическое стрессовое расстройство . [50] В целом, «обширные данные указывают на то, что адреналин (EPI) модулирует консолидацию памяти при выполнении эмоционально возбуждающих задач у животных и людей». [52] Исследования также показали, что память узнавания, связанная с адреналином, зависит от механизма, который зависит от β-адренорецепторов. [52] Адреналин с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому его влияние на консолидацию памяти, по крайней мере, частично инициируется β-адренорецепторами на периферии. Исследования показали, что соталол , антагонист β-адренорецепторов , который также не легко проникает в мозг, блокирует усиливающее воздействие периферически введенного адреналина на память. [53] Эти данные свидетельствуют о том, что β-адренорецепторы необходимы для воздействия адреналина на консолидацию памяти. [ нужна цитата ]
Повышенная секреция адреналина наблюдается при феохромоцитоме , гипогликемии , инфаркте миокарда и, в меньшей степени, при эссенциальном треморе (также известном как доброкачественный, семейный или идиопатический тремор). Общее повышение активности симпатической нервной системы обычно сопровождается усилением секреции адреналина, однако имеется избирательность при гипоксии и гипогликемии, когда соотношение адреналина и норадреналина значительно увеличивается. [54] [55] [56] Следовательно, должна быть некоторая автономия мозгового слоя надпочечников от остальной части симпатической системы.
Инфаркт миокарда связан с высоким уровнем циркулирующего адреналина и норадреналина, особенно при кардиогенном шоке. [57] [58]
Доброкачественный семейный тремор (BFT) реагирует на периферические β-адреноблокаторы, а β 2 -стимуляция, как известно, вызывает тремор. Было обнаружено, что у пациентов с BFT повышен уровень адреналина в плазме, но не норадреналина. [59] [60]
Низкие концентрации адреналина или его отсутствие могут наблюдаться при автономной нейропатии или после адреналэктомии. Недостаточность коры надпочечников, как и при болезни Аддисона , может подавлять секрецию адреналина, поскольку активность синтезирующего фермента фенилэтаноламин- N -метилтрансферазы зависит от высокой концентрации кортизола, который оттекает из коры в мозговое вещество. [61] [62] [63]
В 1901 году Дзёкичи Такамине запатентовал очищенный экстракт надпочечников , который был зарегистрирован как торговая марка Parke, Davis & Co в США. [64] Утвержденное в Великобритании название и термин Европейской фармакопеи для этого препарата — адреналин (от латинского ad — «он» и rēnālis — «почка»). [65]
Однако фармаколог Джон Абель уже подготовил экстракт надпочечников еще в 1897 году и придумал для его описания название адреналин (от древнегреческого ἐπῐ́́ ( epí ), «на» и νεφρός ( нефрос ), «почка». ). [64] Поскольку термин «Адреналин» был зарегистрированной торговой маркой в США, [64] и из-за убеждения, что экстракт Абеля был таким же, как и экстракт Такамина (в настоящее время это мнение оспаривается), адреналин вместо этого стал [ когда? ] непатентованное название, используемое в США [64] и остающееся названием, принятым в США, и международным непатентованным названием фармацевтического препарата (хотя часто используется название «адреналин» [66] ).
Терминология в настоящее время является одним из немногих различий между системами наименований МНН и БАН. [67] Хотя европейские медицинские работники и ученые предпочитают использовать термин « адреналин» , среди американских медицинских работников и ученых наблюдается обратное. Тем не менее, даже среди последних рецепторы этого вещества называются адренергическими рецепторами или адренорецепторами , а фармацевтические препараты, имитирующие его действие, часто называют адренергическими средствами . Рао рассматривает историю адреналина и адреналина. [68]
Как гормон адреналин действует практически на все ткани организма, связываясь с адренергическими рецепторами . Его воздействие на различные ткани зависит от типа ткани и экспрессии конкретных форм адренергических рецепторов . Например, высокий уровень адреналина вызывает расслабление гладких мышц дыхательных путей, но вызывает сокращение гладких мышц, выстилающих большинство артериол .
Адреналин является неселективным агонистом всех адренергических рецепторов , включая основные подтипы α1 , α2 , β1 , β2 и β3 . [69] Связывание адреналина с этими рецепторами вызывает ряд метаболических изменений. Связывание с α-адренергическими рецепторами ингибирует секрецию инсулина поджелудочной железой , стимулирует гликогенолиз в печени и мышцах [70] , а также стимулирует гликолиз и ингибирует опосредованный инсулином гликогенез в мышцах. [71] [72] Связывание β-адренергических рецепторов запускает секрецию глюкагона в поджелудочной железе, увеличение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом и усиление липолиза жировой тканью . В совокупности эти эффекты повышают уровень глюкозы в крови и жирных кислот , обеспечивая субстраты для производства энергии в клетках по всему организму. [72] Связывание β-адренергических рецепторов также увеличивает выработку циклического АМФ. [73]
Адреналин заставляет клетки печени выделять глюкозу в кровь, действуя через альфа- и бета-адренергические рецепторы, стимулируя гликогенолиз. Адреналин связывается с β2 - рецепторами на клетках печени, что меняет конформацию и помогает Gs , гетеротримерному G-белку , обменивать GDP на GTP. Этот тримерный G-белок диссоциирует на субъединицы G - альфа и G - бета/гамма. G s альфа стимулирует аденилатциклазу , превращая тем самым аденозинтрифосфат в циклический аденозинмонофосфат (АМФ). Циклический АМФ активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А фосфорилирует и частично активирует киназу фосфорилазы . Адреналин также связывается с α1 - адренергическими рецепторами, вызывая увеличение количества инозитолтрифосфата , индуцируя проникновение ионов кальция в цитоплазму. Ионы кальция связываются с кальмодулином , что приводит к дальнейшей активации киназы фосфорилазы. Киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу , которая затем расщепляет гликоген , что приводит к образованию глюкозы. [74]
Адреналин также оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Он увеличивает периферическое сопротивление посредством вазоконстрикции , зависящей от рецептора α1 , и увеличивает сердечный выброс за счет связывания с рецепторами β1 . Целью снижения периферического кровообращения является повышение коронарного и церебрального перфузионного давления и, следовательно, увеличение кислородного обмена на клеточном уровне. [75] [76] Хотя адреналин действительно увеличивает давление кровообращения в аорте, мозге и сонных артериях, он снижает кровоток в сонных артериях и уровни CO 2 или ET CO 2 в конце выдоха . Похоже, что адреналин улучшает макроциркуляцию за счет капиллярного русла, где происходит перфузия. [77]
Адреналин можно определить количественно в крови, плазме или сыворотке в качестве диагностической помощи, для контроля терапевтического введения или для идентификации возбудителя у потенциальной жертвы отравления. Концентрация эндогенного адреналина в плазме у покоящихся взрослых обычно составляет менее 10 нг/л, но может увеличиваться в 10 раз во время физических упражнений и в 50 и более раз во время стресса. У пациентов с феохромоцитомой уровень адреналина в плазме часто составляет 1000–10 000 нг/л. Парентеральное введение адреналина кардиологическим пациентам неотложной помощи может привести к концентрации в плазме от 10 000 до 100 000 нг/л. [78] [79]
С химической точки зрения адреналин принадлежит к группе моноаминов , называемых катехоламинами . Адреналин синтезируется в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников и небольшом количестве нейронов продолговатого мозга головного мозга посредством метаболического пути , который превращает аминокислоты фенилаланин и тирозин в ряд промежуточных продуктов метаболизма и, в конечном итоге, адреналин. [7] [9] [80] Тирозин сначала окисляется до L - ДОФА тирозингидроксилазой ; это шаг, ограничивающий скорость. Затем он декарбоксилируется с образованием дофамина под действием ДОФА-декарбоксилазы ( декарбоксилазы ароматических L -аминокислот ). Затем дофамин преобразуется в норадреналин с помощью дофамин-бета-гидроксилазы , которая использует аскорбиновую кислоту ( витамин С ) и медь. Заключительным этапом биосинтеза адреналина является метилирование первичного амина норадреналина. Эта реакция катализируется ферментом фенилэтаноламин- N -метилтрансферазой (PNMT), который использует S -аденозилметионин (SAMe) в качестве донора метила . [81] Хотя PNMT обнаруживается в основном в цитозоле эндокринных клеток мозгового слоя надпочечников (также известных как хромаффинные клетки ), его низкие уровни обнаруживаются как в сердце , так и в мозге . [82]
Основные физиологические триггеры выброса адреналина связаны со стрессами , такими как физическая угроза, волнение, шум, яркий свет и высокая или низкая температура окружающей среды. Все эти стимулы обрабатываются в центральной нервной системе . [86]
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и симпатическая нервная система стимулируют синтез предшественников адреналина за счет повышения активности тирозингидроксилазы и дофамин-β-гидроксилазы , двух ключевых ферментов, участвующих в синтезе катехоламинов. [ нужна цитация ] АКТГ также стимулирует кору надпочечников высвобождать кортизол , который увеличивает экспрессию PNMT в хромаффинных клетках, усиливая синтез адреналина. Чаще всего это делается в ответ на стресс. [ нужна цитата ] Симпатическая нервная система, действуя через висцеральные нервы на мозговое вещество надпочечников, стимулирует выброс адреналина. Ацетилхолин , высвобождаемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые рецепторы ацетилхолина , вызывая деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы . Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул и, таким образом, выброс адреналина (и норадреналина) в кровоток. [ нужна цитация ] Чтобы на норадреналин воздействовал PNMT в цитозоле, его сначала необходимо вывести из гранул хромаффинных клеток. Это может происходить через обменник катехоламинов-H + VMAT1 . VMAT1 также отвечает за транспортировку вновь синтезированного адреналина из цитозоля обратно в хромаффинные гранулы для подготовки к высвобождению. [87]
В отличие от многих других гормонов, адреналин (как и другие катехоламины) не оказывает отрицательной обратной связи , подавляя собственный синтез. Аномальные уровни адреналина могут возникать при различных состояниях, таких как тайное введение адреналина, феохромоцитома и другие опухоли симпатических ганглиев .
Его действие прекращается обратным захватом в нервные окончания, некоторым минутным разведением и метаболизмом моноаминоксидазой [88] и катехол- О -метилтрансферазой в 3,4-дигидроксиминдальную кислоту и метанефрин .
Экстракты надпочечников были впервые получены польским физиологом Наполеоном Цибульским в 1895 году. [89] Эти экстракты, которые он назвал nadnerczyna («адреналин»), содержали адреналин и другие катехоламины. [90] Американский офтальмолог Уильям Х. Бейтс открыл использование адреналина при операциях на глазах до 20 апреля 1896 года. [91] В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857–1938), отец современной фармакологии, обнаружил натуральное вещество, вырабатываемое надпочечниками. железы, которые он назвал адреналином. Будучи первым гормоном, который был идентифицирован, он остается важнейшим средством первой линии лечения остановки сердца, тяжелых аллергических реакций и других состояний. В 1901 году Джокичи Такамине успешно выделил и очистил гормон из надпочечников овец и быков. [92] Адреналин был впервые синтезирован в лаборатории Фридрихом Штольцем и Генри Дрисдейлом Дакином независимо друг от друга в 1904 году. [93]
Хотя секретин упоминается как первый гормон, адреналин является первым гормоном с тех пор, как в 1895 году было обнаружено влияние экстракта надпочечников на кровяное давление, прежде чем открытие секретина в 1902 году . [68] В 1895 году Джордж Оливер (1841–1915) , врач общей практики из Северного Йоркшира, и Эдвард Альберт Шефер (1850–1935), физиолог из Университетского колледжа Лондона, опубликовали статью о том, что активный компонент экстракта надпочечников, вызывающий повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, исходит из мозгового вещества, но не кора надпочечников. [94] В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857–1938) из Университета Джонса Хопкинса , первый председатель первого факультета фармакологии США, обнаружил соединение под названием адреналин с молекулярной формулой C 17 H 15 NO 4 . [68] Абель утверждал, что его принцип из экстракта надпочечников был активным.
В 1900 году японский химик Дзёкичи Такамине (1854–1922) вместе со своим помощником Кэйзо Уэнака Фридрихом Штольцем (1860–1936) в 1904 году. Оба они полагали, что что соединение Такамине было активным началом, а соединение Абеля было неактивным. [ нужна цитация ] Штольц синтезировал адреналин из его кетоновой формы (адреналон). [95]
(1876–1960) работал над очисткой надпочечников от вещества, в 2000 раз более активного, чем адреналин, названного адреналин с молекулярная формула C 10 H 15 NO 3 . [68] [94] Кроме того, в 1900 году Томас Олдрич из научной лаборатории Парк-Дэвис также независимо очистил адреналин. Позже, в 1901 году, Такамине и Парк-Дэвис получили патент на адреналин. Борьба за терминологию между адреналином и адреналином не прекращалась до первого структурного открытия адреналина Германом Паули (1870–1950) в 1903 году и первого синтеза адреналина немецким химикомАдреналиновый наркоман - это тот, кто занимается поиском сенсаций посредством «погони за новыми и интенсивными впечатлениями, не принимая во внимание физический, социальный, юридический или финансовый риск». [96] К таким видам деятельности относятся экстремальные и рискованные виды спорта, злоупотребление психоактивными веществами, небезопасный секс и преступность. Этот термин относится к увеличению уровня циркулирующего адреналина во время физиологического стресса . [97] Такое увеличение циркулирующей концентрации адреналина является вторичным по отношению к активации симпатических нервов, иннервирующих мозговое вещество надпочечников, поскольку оно происходит быстро и не наблюдается у животных, у которых надпочечник был удален. [98] Хотя такой стресс вызывает выброс адреналина, он также активирует многие другие реакции в системе вознаграждения центральной нервной системы , которая управляет поведенческими реакциями; хотя концентрация циркулирующего адреналина присутствует, она может не влиять на поведение. Тем не менее, введение адреналина само по себе повышает бдительность [99] и оказывает влияние на мозг, включая усиление консолидации памяти. [97]
Адреналин участвует в подвигах огромной силы, часто происходящих во времена кризиса. Например, есть истории о том, как родитель поднимал часть автомобиля, когда его ребенок оказался зажатым под ним. [100] [101]
Адреналин встречается лишь в небольшом количестве центральных нейронов, все они расположены в мозговом веществе. Адреналин участвует во висцеральных функциях, таких как контроль дыхания. Он также вырабатывается мозговым веществом надпочечников.
Прочтите на секции офтальмологии Нью-Йоркской медицинской академии, 20 апреля 1896 г.
{{cite book}}
: |work=
игнорируется ( помощь )