Внутренняя активность

Мера относительной реакции на препарат

Спектр эффективности лигандов рецепторов.

Внутренняя активность ( IA ) и эффективность относятся к относительной способности комплекса лекарственного средства - рецептора вызывать максимальный функциональный ответ. Это следует отличать от сродства , которое является мерой способности лекарственного средства связываться со своей молекулярной мишенью, и EC50 , _{которая} является мерой силы препарата и которая пропорциональна как эффективности, так и сродству. Такое использование слова «эффективность» было введено Стивенсоном (1956) ^[1] для описания способа, которым агонисты различаются по вызываемому ими ответу, даже если они занимают одинаковое количество рецепторов. Агонисты высокой эффективности могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Существует различие между эффективностью и внутренней активностью. ^{[ необходимо разъяснение ]}

Механизм действия

Агонисты с меньшей эффективностью не столь эффективны в создании ответа от связанного с препаратом рецептора, стабилизируя активную форму связанного с препаратом рецептора. Поэтому они могут не быть в состоянии произвести тот же максимальный ответ, даже когда они занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность преобразования неактивной формы комплекса препарат-рецептор в активный комплекс препарат-рецептор может быть недостаточно высокой, чтобы вызвать максимальный ответ. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без резерва рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называются частичными агонистами. ^[2] Однако стоит иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут выглядеть как полные агонисты в другой системе/экспериментальной установке, поскольку при увеличении числа рецепторов может быть достаточно комплексов препарат-рецептор для создания максимального ответа, даже при индивидуально низкой эффективности преобразования ответа. На самом деле существует относительно немного истинных полных агонистов или молчаливых антагонистов; многие соединения, обычно считающиеся полными агонистами (такие как DOI ), точнее описать как высокоэффективные частичные агонисты, поскольку частичный агонист с эффективностью более ≈80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Аналогично многие антагонисты (такие как налоксон ) на самом деле являются частичными агонистами или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, считающиеся частичными агонистами, как правило, имеют эффективность между этим диапазоном. Другой случай представлен молчаливыми агонистами ^[3] , которые являются лигандами, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с небольшой или отсутствующей видимой активацией, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерическим модулятором. ^[4]

Внутренняя активность

Внутренняя активность тестового агониста определяется как:

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{maximal response to the test agonist}}{\text{maximal response to full agonist}}}}$^{[5] : 24}

Эффективность Стивенсона

RP Stephenson (1925–2004) был британским фармакологом. ^[6] Эффективность исторически рассматривалась как константа пропорциональности между связыванием препарата и возникновением биологического ответа. ^[7] Stephenson определил эффективность как:

${\displaystyle S=ep}$^{[5] : 25}

где — доля рецепторов, связанных с агонистом (задается уравнением Хилла ), а — стимул для биологической системы. ^[8] Ответ генерируется неизвестной функцией , которая, как предполагается, является гиперболической . ^[8] Эта модель, возможно, была несовершенна, поскольку не учитывала равновесие между инактивированным рецептором, связанным с агонистом, и активированным рецептором, связанным с агонистом, которое показано в модели дель Кастильо-Каца. ${\displaystyle p}$ ${\displaystyle S}$ ${\displaystyle f(S)}$

Эффективность Ферчготта

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стивенсона, определив эффективность, e, как

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$^[8]

где — внутренняя эффективность , — общая концентрация рецепторов. ${\displaystyle \varepsilon }$ ${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$

Модели эффективности Стивенсона и Фурчготта подверглись критике, и было разработано множество других. Модели эффективности показаны в Bindslev (2008). ^{[9] [10]}

Ссылки

1. Stephenson RP (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 11 (4): 379–393. doi : 10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x. PMC  1510558. PMID  13383117.
2. "In vitro pharmacology: concentrate-response curves". Glaxo Wellcome pharmacology guide . Архивировано из оригинала 2019-07-26 . Получено 2009-07-11 .
3. Chojnacka K, Papke RL, Horenstein NA (июль 2013 г.). «Синтез и оценка условно-молчащего агониста для никотинового ацетилхолинового рецептора α7». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (14): 4145–4149. doi :10.1016/j.bmcl.2013.05.039. PMC 3882203. PMID  23746476 . 
4. Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C и др. (август 2017 г.). «Идентификация молчащих агонистов никотинового ацетилхолинового рецептора α7 на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркаса: синтез и электрофизиологическая оценка». ChemMedChem . 12 (16): 1335–1348. doi :10.1002/cmdc.201700162. PMC 5573630 . PMID  28494140. 
5. Foreman JC, Johansen T, Gibb AJ (2009). Учебник фармакологии рецепторов (второе издание). CRC Press. ISBN 9781439887578.
6. "RP ('Steve') Stephenson". Зал славы фармакологии . Британское фармакологическое общество. 2 июня 2016 г.
7. Брантон Л., Чабнер Б.А., Кноллман Б. (2011). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). стр. 46.
8. Linderman JJ (2000). "Подходы кинетического моделирования к пониманию эффективности лиганда". В Kenakin T, Angus JA (ред.). Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем . Берлин: Springer. стр. 120. ISBN 978-3-540-66124-5.
9. Bindslev N (2008). "Глава 1: Простой агонизм". Взаимодействие лекарств и акцепторов: моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия . Лондон: CRC Press. стр. 19–20. doi : 10.4324/9781315159782 . ISBN 978-91-977071-0-7.
10. Kirkeby H (2017). «Взаимодействия лекарств и акцепторов — теоретические инструменты моделирования для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия (рецензия на книгу)». Микробная экология в здоровье и болезнях . 20 (4). Лондон: Routledge: 213. doi : 10.1080/08910600802431931 . ISBN 978-1-351-66057-0. S2CID  83584731.