stringtranslate.com

Алипоген типарвовец

Генная терапия с использованием вектора AAV . Новый ген вставляется в клетку с помощью оболочки белка AAV. Попав внутрь ядра, новый ген производит функциональный белок для лечения заболевания.

Alipogene tiparvovec , продаваемый под торговой маркой Glybera , представляет собой генную терапию, разработанную для устранения дефицита липопротеинлипазы (LPLD), редкого рецессивного расстройства, вызванного мутациями в LPL , которое может вызвать тяжелый панкреатит . [1] Препарат был рекомендован к одобрению Европейским агентством по лекарственным средствам в июле 2012 года и одобрен Европейской комиссией в ноябре того же года. Это было первое разрешение на продажу генной терапии в Европейском союзе или Соединенных Штатах. [2] [3]

Лекарство вводится посредством серии инъекций в мышцы ног. [4]

Glybera получил дурную славу как «лекарство на миллион долларов» и оказался коммерчески неудачным по ряду причин. [4] [5] Его стоимость для пациентов и плательщиков, а также редкость LPLD, высокие затраты на техническое обслуживание для его производителя uniQure и неспособность получить одобрение в США привели к тому, что uniQure отозвала препарат после двух лет на рынке ЕС. По состоянию на 2018 год только 31 человек во всем мире когда-либо принимали Glybera, и uniQure не планирует продавать препарат в США или Канаде. [4] [5]

История

Glybera разрабатывалась в течение десятилетий исследователями из Университета Британской Колумбии (UBC) . [4] В 1986 году Майкл Р. Хейден и Джон Кастелеин начали исследования в UBC, подтвердив гипотезу о том, что LPLD была вызвана мутацией гена. Годы спустя, в 2002 году, Хейден и Колин Росс успешно провели генную терапию на подопытных мышах для лечения LPLD; их результаты были представлены на обложке Human Gene Therapy за сентябрь 2004 года . Затем Росс и Хейден преуспели в лечении кошек таким же образом с помощью Бойса Джонса. [4]

Испытания и одобрение

Тем временем Кастелейн, который к 1998 году стал международным экспертом в области нарушений липидного обмена, стал соучредителем компании Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), которая приобрела права на исследования Хейдена с целью выпуска препарата в Европе.

Поскольку LPLD является редким заболеванием (распространенность во всем мире составляет 1–2 на миллион), соответствующие клинические тесты и испытания включали необычно малые размеры когорт. Первое основное испытание (CT-AMT-011-01) включало всего 14 субъектов, [6] а к 2015 году в тестировании фазы III приняли участие в общей сложности 27 человек. [7] Вторая фаза тестирования была сосредоточена на субъектах, живущих вдоль реки Сагеней в Квебеке , где LPLD поражает людей с самой высокой частотой в мире (до 200 на миллион) из-за эффекта основателя .

Цена

После более чем двух лет испытаний препарат Glybera был одобрен в Европейском Союзе в 2012 году. [8] Однако, потратив миллионы евро на одобрение препарата Glybera, компания AMT обанкротилась, а ее активы были приобретены компанией uniQure. [4]

Ожидалось, что стоимость лечения препаратом Alipogene tiparvovec в 2012 году составит около 1,6 млн долларов США [9] , а в 2015 году она была пересмотрена до 1 млн долларов США [10] , что сделало его самым дорогим лекарством в мире на тот момент. [11] Однако заместительная терапия, аналогичное лечение, может стоить более 300 000 долларов США в год на всю жизнь. [4]

В 2015 году компания uniQure отказалась от своих планов по одобрению в США и передала эксклюзивные лицензионные права на продажу препарата в Европе компании Chiesi Farmaceutici за 31 миллион евро . [8] [4]

По состоянию на 2016 год только один человек получил препарат вне рамок клинического испытания. [8]

В апреле 2017 года компания Chiesi прекратила продажу препарата Glybera, а компания uniQure объявила, что не будет добиваться продления разрешения на продажу в Европейском союзе, срок действия которого истекал в октябре того же года, из-за отсутствия спроса. [12] После этого три оставшиеся дозы из запасов компании Chiesi были введены трем пациентам по цене 1 евро каждая. [4]

Механизм

Вирусный вектор аденоассоциированного вируса серотипа 1 (AAV1) доставляет неповрежденную копию гена человеческой липопротеинлипазы (LPL) в мышечные клетки. Ген LPL не встраивается в хромосомы клетки, а остается в виде свободно плавающей ДНК в ядре. Инъекция сопровождается иммуносупрессивной терапией для предотвращения иммунных реакций на вирус. [3]

Данные клинических испытаний показывают, что концентрация жира в крови снизилась в период от 3 до 12 недель после инъекции почти у всех пациентов. Преимущества AAV включают явное отсутствие патогенности, доставку в неделящиеся клетки и гораздо меньший риск внедрения [13] по сравнению с ретровирусами , которые демонстрируют случайное внедрение с сопутствующим риском рака . AAV также демонстрирует очень низкую иммуногенность , в основном ограниченную выработкой нейтрализующих антител , и небольшой четко определенный цитотоксический ответ . [14] [15] [16] Клонирующая способность вектора ограничена заменой 4,8-килобазного генома вируса.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Поллак А. (20 июля 2012 г.). «Европейское агентство поддерживает одобрение генной терапии». The New York Times .
  2. ^ Gallagher J (2 ноября 2012 г.). «Генная терапия: Glybera одобрена Европейской комиссией». BBC News . Получено 15 декабря 2012 г.
  3. ^ ab Richards S (5 ноября 2012 г.). «Генная терапия приходит в Европу». The Scientist . Получено 16 ноября 2012 г.
  4. ^ abcdefghi Кроу К. «Лекарство на миллион долларов». CBC News . Получено 18 ноября 2018 г.
  5. ^ ab Warner E (20 апреля 2017 г.). «Прощай, Глибера! Первая в мире генная терапия будет отозвана». Labiotech . Получено 23 июня 2019 г. .
  6. ^ Stroes ES, Nierman MC, Meulenberg JJ, Franssen R, Twisk J, Henny CP и др. (декабрь 2008 г.). «Внутримышечное введение AAV1-липопротеинлипазы S447X снижает уровень триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 28 (12): 2303–2304. doi : 10.1161/ATVBAHA.108.175620 . PMID  18802015.
  7. ^ Скотт Л. Дж. (февраль 2015 г.). «Алипоген типарвовец: обзор его использования у взрослых с семейным дефицитом липопротеинлипазы». Лекарственные средства . 75 (2): 175–182. doi :10.1007/s40265-014-0339-9. PMID  25559420. S2CID  31609061.
  8. ^ abc Regalado A (4 мая 2016 г.). «Самое дорогое лекарство в мире — провал». MIT Technology Review . Получено 31 июля 2020 г.
  9. ^ Whalen J (2 ноября 2012 г.). «Одобрение генной терапии знаменует собой важную веху». The Wall Street Journal .
  10. ^ Morrison C (3 марта 2015 г.). «Установлена ​​цена в 1 миллион долларов для генной терапии Glybera». TradeSecrets . 33 (3): 217–218. doi :10.1038/nbt0315-217. PMID  25748892. S2CID  205266596.
  11. ^ Harris L (5 ноября 2012 г.). «Генная терапия впервые одобрена в Европе». Пенсакола, Флорида: BioNews. Архивировано из оригинала 4 января 2014 г.
  12. ^ Sagonowsky E (20 апреля 2017 г.). «С провалом своего запуска uniQure отказывается от генной терапии Glybera стоимостью более 1 млн долларов». FiercePharma . Архивировано из оригинала 1 сентября 2017 г. Получено 7 августа 2017 г.
  13. ^ Valdmanis PN, Lisowski L, Kay MA (ноябрь 2012 г.). «rAAV-опосредованный опухолегенез: все еще нерешенный после атаки AAV». Molecular Therapy . 20 (11): 2014–2017. doi :10.1038/mt.2012.220. PMC 3498811. PMID 23131853  . 
  14. ^ Чирмул Н., Проперт К., Магосин С., Цянь Ю, Цянь Р., Уилсон Дж. (сентябрь 1999 г.). «Иммунные реакции на аденовирус и аденоассоциированный вирус у человека». Генная терапия . 6 (9): 1574–1583. дои : 10.1038/sj.gt.3300994. PMID  10490767. S2CID  35335515.
  15. ^ Hernandez YJ, Wang J, Kearns WG, Loiler S, Poirier A, Flotte TR (октябрь 1999 г.). «Латентная аденоассоциированная вирусная инфекция вызывает гуморальные, но не клеточно-опосредованные иммунные ответы в модели нечеловеческих приматов». Journal of Virology . 73 (10): 8549–8558. doi :10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999. PMC 112875 . PMID  10482608. 
  16. ^ Ponnazhagan S, Mukherjee P, Yoder MC, Wang XS, Zhou SZ, Kaplan J, et al. (апрель 1997 г.). «Аденоассоциированный вирус 2-опосредованный перенос генов in vivo: органный тропизм и экспрессия трансдуцированных последовательностей у мышей». Gene . 190 (1): 203–210. doi :10.1016/S0378-1119(96)00576-8. PMID  9185868.