Альтернативный путь — один из трех дополнительных путей, которые опсонизируют и убивают патогены. Путь запускается, когда белок C3b напрямую связывается с микробом . Он также может быть запущен инородными материалами и поврежденными тканями.
Сигнальный каскад
Это изменение формы позволяет связывать плазменный белок фактор B , что позволяет фактору D расщеплять фактор B на Ba и Bb.
Bb остается связанным с C3(H 2 O) с образованием C3(H 2 O)Bb. Этот комплекс также известен как C3-конвертаза жидкой фазы . Эта конвертаза, C3-конвертаза альтернативного пути, хотя и производится только в небольших количествах, может расщеплять несколько белков C3 на C3a и C3b. Считается, что комплекс нестабилен, пока он не свяжется с пропердином , сывороточным белком. Добавление пропердина образует комплекс C3bBbP, стабильное соединение, которое может связывать дополнительный C3b с образованием C5-конвертазы альтернативного пути.
C5-конвертаза альтернативного пути состоит из (C3b) 2 BbP (иногда называемого C3b 2 Bb). После создания C5-конвертазы (либо как (C3b) 2 BbP, либо как C4b2a3b из классического пути) система комплемента следует по тому же пути независимо от способа активации (альтернативный, классический или лектин). C5-конвертаза расщепляет C5 на C5a и C5b. C5b последовательно связывается с C6, C7, C8, а затем с несколькими молекулами C9, образуя комплекс атаки мембраны .
Регулирование
Поскольку C3b свободен и присутствует в плазме в изобилии, он может связываться как с клеткой-хозяином, так и с поверхностью патогена. Чтобы предотвратить активацию комплемента на клетке-хозяине, существует несколько различных видов регуляторных белков, которые нарушают процесс активации комплемента:
Рецептор комплемента 1 (CR1 или CD35 ) и DAF ( фактор ускорения распада, также известный как CD55 ) конкурируют с фактором B за связывание с C3b на поверхности клетки и могут даже удалять Bb из уже сформированного комплекса C3bBb
Образование конвертазы C3 также может быть предотвращено, когда плазменная протеаза, называемая фактором комплемента I, расщепляет C3b на его неактивную форму, iC3b. Фактору I требуется кофактор связывания белка C3b, такой как фактор комплемента H, CR1 или мембранный кофактор протеолиза (MCP или CD46 ).
Фактор комплемента H может ингибировать образование конвертазы C3, конкурируя с фактором B за связывание с C3b; [1] ускорять распад конвертазы C3; [2] и действовать как кофактор для расщепления C3b, опосредованного фактором I. [3] Фактор комплемента H преимущественно связывается с клетками позвоночных (из-за сродства к остаткам сиаловой кислоты), обеспечивая преимущественную защиту клеток хозяина (в отличие от бактериальных) от повреждения, опосредованного комплементом.
CFHR5 (белок 5, связанный с фактором комплемента H) способен связываться с фактором I и действовать в качестве кофактора, обладает способностью ускорять распад и способен связываться преимущественно с C3b на поверхности хозяина. [4]
Роль в заболевании
Нарушение регуляции системы комплемента было связано с несколькими заболеваниями и патологиями, включая атипичный гемолитико-уремический синдром , при котором нарушается функция почек. В настоящее время считается, что возрастная макулярная дегенерация (ВМД) вызвана, по крайней мере частично, чрезмерной активацией комплемента в тканях сетчатки . [5] Альтернативный путь активации также играет важную роль в комплемент-опосредованных почечных расстройствах, таких как атипичный гемолитико-уремический синдром, гломерулопатия C3 и гломерулонефрит C3 (болезнь плотных депозитов или MPGN II типа). [5]
^ Conrad DH, Carlo JR, Ruddy S (июнь 1978 г.). «Взаимодействие бета1H-глобулина с клеточно-связанным C3b: количественный анализ связывания и влияние компонентов альтернативного пути на связывание». Журнал экспериментальной медицины . 147 (6): 1792–1805. doi :10.1084/jem.147.6.1792. PMC 2184316. PMID 567241 .
^ Weiler JM, Daha MR, Austen KF, Fearon DT (сентябрь 1976 г.). «Контроль амплификации конвертазы комплемента плазменным белком beta1H». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 73 (9): 3268–72. Bibcode : 1976PNAS...73.3268W. doi : 10.1073 /pnas.73.9.3268 . PMC 431003. PMID 1067618.
^ Pangburn MK, Schreiber RD, Müller-Eberhard HJ (июль 1977 г.). «Инактиватор комплемента C3b человека: изоляция, характеристика и демонстрация абсолютной потребности в сывороточном белке beta1H для расщепления C3b и C4b в растворе». Журнал экспериментальной медицины . 146 (1): 257–70. doi :10.1084/jem.146.1.257. PMC 2180748. PMID 301546 .
^ McRae JL, Duthy TG, Griggs KM, Ormsby RJ, Cowan PJ, Cromer BA, McKinstry WJ, Parker MW, Murphy BF, Gordon DL (май 2005 г.). «Человеческий фактор H-связанный белок 5 имеет кофакторную активность, ингибирует активность конвертазы C3, связывает гепарин и С-реактивный белок и ассоциируется с липопротеином». Журнал иммунологии . 174 (10): 6250–6. doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6250 . PMID 15879123.
^ ab Tzoumas, Nikolaos; Hallam, Dean; Harris, Claire L.; Lako, Majlinda; Kavanagh, David; Steel, David HW (ноябрь 2020 г.). «Пересмотр роли фактора H в возрастной макулярной дегенерации: выводы из комплемент-опосредованного заболевания почек и редких генетических вариантов». Survey of Ophthalmology . 66 (2): 378–401. doi : 10.1016/j.survophthal.2020.10.008. ISSN 0039-6257. PMID 33157112. S2CID 226274874.
Дальнейшее чтение
Janeway, Charles A. (2005). "Система комплемента и врожденный иммунитет". Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4101-7.
