stringtranslate.com

Альфа-1 антитрипсин

Альфа-1-антитрипсин или α 1 -антитрипсин ( A1AT , α 1 AT , A1A или AAT ) — это белок, принадлежащий к суперсемейству серпинов . Он кодируется у людей геном SERPINA1 . Ингибитор протеазы , он также известен как ингибитор альфа -1 -протеиназы ( A1PI ) или альфа- 1 -антипротеиназа ( A1AP ), поскольку он ингибирует различные протеазы (не только трипсин ). [5] Как тип ингибитора ферментов , он защищает ткани от ферментов воспалительных клеток , особенно нейтрофильной эластазы .

Когда кровь содержит недостаточное или дефектное A1AT (как при дефиците альфа-1-антитрипсина ), нейтрофильная эластаза может чрезмерно расщеплять эластин , что приводит к потере эластичности легких . Это приводит к респираторным проблемам , таким как хроническая обструктивная болезнь легких , у взрослых. Обычно A1AT вырабатывается в печени и попадает в системный кровоток . Однако дефектный A1AT может накапливаться в печени, потенциально вызывая цирроз как у взрослых, так и у детей .

A1AT не только связывается с эластазой нейтрофилов из воспалительных клеток, но и с эластазой на поверхности клеток. В этой последней роли эластаза действует как сигнальная молекула для движения клеток, а не как фермент. [6] Помимо клеток печени, A1PI также вырабатывается в костном мозге, лимфоидной ткани и клетках Панета кишечника. [7]

Инактивация A1AT другими ферментами во время воспаления или инфекции может остановить миграцию Т-клеток именно в месте патологического повреждения. Это говорит о том, что α1PI играет ключевую роль в движении лимфоцитов и иммунном надзоре, особенно в ответ на инфекцию. [8] A1AT является как эндогенным ингибитором протеазы, так и экзогенным, используемым в качестве лекарства . Фармацевтическая форма очищается из крови донора человека и продается под непатентованным названием ингибитор альфа -1 -протеиназы (человеческий) и под различными торговыми наименованиями (включая Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C и Zemaira). Рекомбинантные версии также доступны, но в настоящее время они используются в медицинских исследованиях больше, чем в качестве лекарства.

Номенклатура

Первоначально белок был назван «антитрипсином» из-за его способности связывать и необратимо инактивировать фермент трипсин in vitro ковалентно . Трипсин, тип пептидазы , является пищеварительным ферментом, активным в двенадцатиперстной кишке и других местах. В старой биомедицинской литературе его иногда называли сывороточным ингибитором трипсина (STI, устаревшая терминология), поскольку его способность как ингибитора трипсина была отличительной чертой его раннего изучения.

Термин альфа-1 относится к поведению белка при электрофорезе белков . При электрофорезе белковый компонент крови разделяется электрическим током . Существует несколько кластеров , первый из которых — альбумин , второй — альфа , третий — бета и четвертый — гамма ( иммуноглобулины ). Неальбуминовые белки называются глобулинами .

Альфа - регион можно разделить на два подрегиона, называемых «1» и «2». Альфа-1-антитрипсин является основным белком альфа -глобулинового региона 1.

Другое используемое название — ингибитор альфа-1-протеиназы (α 1 -ИП).

Генетика

Ген расположен на длинном плече хромосомы 14 (14q32.1).

Более 100 различных вариантов α 1 -антитрипсина были описаны в различных популяциях. Северо-западные европейцы наиболее подвержены риску носительства одной из наиболее распространенных мутантных форм A1AT, мутации Z (Glu342Lys на M1A, rs28929474). [9]

Структура

A1AT представляет собой одноцепочечный гликопротеин, состоящий из 394 аминокислот в зрелой форме и имеющий множество гликоформ . Три сайта гликозилирования, связанных с N, в основном оснащены так называемыми диантенными N- гликанами . Однако один конкретный сайт демонстрирует значительную гетерогенность, поскольку три- и даже тетраантенные N- гликаны могут быть присоединены к аспарагину 107 ( номенклатура аминокислот UniProtKB ). Эти гликаны несут разное количество отрицательно заряженных сиаловых кислот; это вызывает гетерогенность, наблюдаемую в нормальном A1AT при анализе с помощью изоэлектрического фокусирования . Кроме того, было показано, что фукозилированные триантенные N-гликаны имеют фукозу как часть так называемого эпитопа Sialyl Lewis x , [10], который может придавать этому белку особые свойства распознавания белка клеткой. Обнаружено, что единственный остаток цистеина A1AT в позиции 256 ( номенклатура UniProtKB ) ковалентно связан со свободным единственным цистеином дисульфидным мостиком . [ 10]

Функция

A1AT представляет собой серпин массой 52 кДа и в медицине считается наиболее известным серпином; термины α1-антитрипсин и ингибитор протеазы ( P i ) часто используются взаимозаменяемо.

Большинство серпинов инактивируют ферменты, связываясь с ними ковалентно . Эти ферменты высвобождаются локально в относительно низких концентрациях, где они немедленно очищаются такими белками, как A1AT. В реакции острой фазы требуется дальнейшее повышение, чтобы «ограничить» повреждение, вызванное активированными нейтрофильными гранулоцитами и их ферментом эластазой , который разрушает эластин соединительнотканных волокон .

Помимо ограничения активности эластазы для ограничения деградации тканей, A1PI также действует, индуцируя перемещение лимфоцитов через ткани, включая незрелые Т-клетки через тимус, где незрелые Т-клетки созревают, становясь иммунокомпетентными Т-клетками, которые высвобождаются в ткани для повышения иммунной реактивности. [11]

Как и все ингибиторы сериновой протеазы , A1AT имеет характерную вторичную структуру бета -слоев и альфа-спиралей . Мутации в этих областях могут привести к нефункциональным белкам, которые могут полимеризоваться и накапливаться в печени (инфантильный цирроз печени).

Клиническое значение

Альфа-1-антитрипсин (белый) с выделенной «петлей реактивного центра» (синим) и А-листом (голубым). (PDB: 1QLP)

Нарушения этого белка включают дефицит альфа-1-антитрипсина , аутосомно-кодоминантное наследственное заболевание , при котором дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к хроническому неингибированному распаду тканей. Это вызывает деградацию, особенно легочной ткани, и в конечном итоге приводит к характерным проявлениям эмфиземы легких . [12] Имеются данные [13] , что сигаретный дым может привести к окислению метионина 358 α- 1 -антитрипсина (382 в предварительно обработанной форме, содержащей 24 аминокислоты сигнального пептида), остатка, необходимого для связывания эластазы; считается, что это один из основных механизмов, посредством которого курение сигарет (или пассивное курение) может привести к эмфиземе. Поскольку A1AT экспрессируется в печени, определенные мутации в гене , кодирующем белок, могут вызвать неправильное сворачивание и нарушение секреции, что может привести к циррозу печени .

Крайне редкая форма P i , называемая P i Pittsburgh , функционирует как антитромбин (родственный серпин ) из-за мутации ( Met 358 Arg ). Сообщалось, что один человек с этой мутацией умер от геморрагического диатеза . [14]

Биопсия печени покажет обилие PAS -положительных глобул в перипортальных гепатоцитах.

Было обнаружено, что у пациентов с ревматоидным артритом (РА) вырабатываются аутоантитела к карбамилированной форме A1AT в синовиальной жидкости . Это говорит о том, что A1AT может играть противовоспалительную или защитную роль в тканях за пределами легких. Эти антитела связаны с более тяжелым течением заболевания, могут наблюдаться за годы до начала заболевания и могут предсказывать развитие РА у пациентов с артралгией . Следовательно, карбамилированный A1AT в настоящее время разрабатывается как антигенный биомаркер РА. [15]

Анализ

Референсный диапазон A1AT в крови составляет 0,9–2,3 г/л (в США референсный диапазон выражается в мг/дл или микромолях), но при остром воспалении концентрация может многократно возрасти . [16]

Уровень A1AT в сыворотке чаще всего определяется путем добавления антитела, связывающегося с A1AT, а затем с помощью турбидиметрии для измерения количества присутствующего A1AT. Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментного анализа и радиальной иммунодиффузии.

Для определения фенотипа A1AT используются различные аналитические методы . Поскольку электрофорез белков неточен, фенотип A1AT анализируется с помощью изоэлектрического фокусирования (ИЭФ) в диапазоне pH 4,5-5,5, где белок мигрирует в геле в соответствии со своей изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH .

Нормальный A1AT обозначается как M , поскольку он мигрирует к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и обозначаются как AL и NZ, в зависимости от того, проходят ли они проксимально или дистально по отношению к полосе M. Наличие отклоняющихся полос на IEF может указывать на наличие дефицита альфа-1-антитрипсина . Поскольку количество выявленных мутаций превысило количество букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены нижние индексы, как в описанной выше мутации Pittsburgh.

Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT , гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, проявляющиеся при электрофокусировке, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет демонстрировать только одну полосу.

В результатах анализа крови результаты ИЭФ обозначаются как P i MM, где P i обозначает ингибитор протеазы , а «MM» — это рисунок полос данного пациента.

Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа . Некоторые мутантные формы не сворачиваются должным образом и, таким образом, подвергаются разрушению в протеасоме , тогда как другие имеют тенденцию к полимеризации , оставаясь в эндоплазматическом ретикулуме . Уровни в сыворотке некоторых распространенных генотипов следующие:

Описаны и другие, более редкие формы; всего насчитывается более 80 вариантов.

Медицинское применение

Концентраты альфа-1-антитрипсина готовятся из плазмы крови доноров. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило использование четырех продуктов альфа-1-антитрипсина, полученных из плазмы человека: Prolastin, Zemaira, Glassia и Aralast. [24] [25] [26] [27] [28] [29] Эти продукты для внутривенной аугментационной терапии A1AT могут стоить до 100 000 долларов в год на пациента. [31] Они вводятся внутривенно в дозе 60 мг/кг один раз в неделю; более высокие дозы не обеспечивают дополнительной пользы, хотя их можно использовать в ожидании перерыва в еженедельном приеме, например, во время отпуска. [32]

Ингибитор альфа-1-протеиназы (Respreeza) был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в августе 2015 года. [30] Он показан для поддерживающей терапии, чтобы замедлить прогрессирование эмфиземы у взрослых с документированным тяжелым дефицитом ингибитора альфа-1-протеиназы (например, генотипы PiZZ, PiZ (нуль), Pi (нуль, нуль), PiSZ). [30] Люди должны получать оптимальное фармакологическое и нефармакологическое лечение и иметь признаки прогрессирующего заболевания легких (например, более низкий прогнозируемый объем форсированного выдоха в секунду (ОФВ1), нарушение способности ходить или увеличение числа обострений) по оценке медицинского работника, имеющего опыт лечения дефицита ингибитора альфа-1-протеиназы. [30]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, одышку (затрудненное дыхание) и тошноту. [30] Во время лечения наблюдались аллергические реакции, некоторые из которых были тяжелыми. [30]

Аэрозольно-усиленная терапия A1AT находится на стадии изучения. [ когда? ] Она включает вдыхание очищенного человеческого A1AT в легкие и улавливание A1AT в нижних дыхательных путях. Однако вдыхаемый A1AT может не достичь эластиновых волокон в легких, где происходит повреждение эластазы. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования. [33] Рекомбинантный альфа-1-антитрипсин пока не доступен для использования в качестве лекарства, но находится в стадии разработки. [34]

История

Аксельссон и Лорелл впервые исследовали возможность аллельных вариантов A1AT, приводящих к заболеванию, в 1965 году. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000277377 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000197249, ENSG00000277377 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000071177 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Gettins PG (декабрь 2002 г.). «Структура, механизм и функция серпина». Chemical Reviews . 102 (12): 4751–804. doi :10.1021/cr010170. PMID  12475206.
  6. ^ Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N и др. (февраль 2015 г.). «Острофазный белок α1-антитрипсин: отвлечение вредоносных врожденных и адаптивных иммунных реакций от неаутентичных угроз». Clinical & Experimental Immunology . 179 (2): 161–172. doi :10.1111/cei.12476. PMC 4298394 . PMID  25351931. 
  7. ^ Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horvath A, Lévesque JP (апрель 2005 г.). «Ингибиторы сериновой протеазы serpina1 и serpina3 подавляются в костном мозге во время мобилизации гемопоэтических предшественников». Журнал экспериментальной медицины . 201 (7): 1077–88. doi :10.1084/jem.20042299. PMC 2213124. PMID  15795238 . 
  8. ^ Richler R, Forssmann W, Henschler R (июнь 2017 г.). «Текущие разработки в области мобилизации гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток и их взаимодействие с нишами в костном мозге». Transfus Med Hemother . 44 (3): 151–164. doi :10.1159/000477262. PMC 5473067. PMID  28626366 . 
  9. ^ "NM_001127701.1(SERPINA1):c.1096G>A (p.Glu366Lys)". ClinVar Геномная вариация в ее отношении к здоровью человека . Национальная медицинская библиотека США, Национальные институты здравоохранения. Архивировано из оригинала 13 октября 2022 г. Получено 13 октября 2022 г. Интерпретация : Патогенный фактор риска
  10. ^ ab Kolarich D, Weber A, Turecek PL, Schwarz HP, Altmann F (июнь 2006 г.). «Комплексный гликопротеомный анализ человеческого альфа1-антитрипсина и его зарядовых изоформ». Proteomics . 6 (11): 3369–80. doi :10.1002/pmic.200500751. PMID  16622833. S2CID  25498702.
  11. ^ Lapidot T, Petit I (сентябрь 2012 г.). «Современное понимание мобилизации стволовых клеток: роль хемокинов, протеолитических ферментов, молекул адгезии, цитокинов и стромальных клеток». Exp Hematol . 30 (9): 973–981. doi : 10.1016/s0301-472x(02)00883-4 . PMID  12225788.
  12. ^ DeMeo DL, Silverman EK (март 2004 г.). «Дефицит альфа-1-антитрипсина. 2: генетические аспекты дефицита альфа(1)-антитрипсина: фенотипы и генетические модификаторы риска эмфиземы». Thorax . 59 (3): 259–64. doi :10.1136/thx.2003.006502. PMC 1746953 . PMID  14985567. 
  13. ^ Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, et al. (сентябрь 2000 г.). «Окисление метионина 351 или метионина 358 в альфа-1-антитрипсине приводит к потере активности антинейтрофильной эластазы». Журнал биологической химии . 275 (35): 27258–65. doi : 10.1074/jbc.M004850200 . PMID  10867014.
  14. ^ Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (сентябрь 1983 г.). «Мутация антитрипсина в антитромбин. альфа-1-антитрипсин Питтсбург (358 Met приводит к Arg), фатальное нарушение свертываемости крови». The New England Journal of Medicine . 309 (12): 694–8. doi :10.1056/NEJM198309223091203. PMID  6604220.
  15. ^ Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW и др. (июнь 2017 г.). «Идентификация карбамилированного альфа-1-антитрипсина (A1AT) как антигенной мишени антител к CarP у пациентов с ревматоидным артритом». Журнал аутоиммунитета . 80 : 77–84. doi : 10.1016/j.jaut.2017.02.008. PMID  28291659.
  16. ^ Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H, ред. (1993). "Acute phase response: an overview". Белки острой фазы: молекулярная биология, биохимия и клинические применения . CRC Press. стр. 3–19. ISBN 1-000-14197-7. OCLC  1164833220.
  17. ^ "Ингибитор альфа-1-протеиназы, человеческий". Drugs.com . 4 мая 2020 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  18. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  19. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  20. ^ "Рецептурные лекарства и биологические препараты: ежегодный отчет TGA за 2017 год". Управление по контролю за товарами терапевтического назначения (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 31 марта 2024 г.
  21. ^ "Основные моменты в области продуктов для здоровья 2021: Приложения к продуктам, одобренным в 2021 году". Министерство здравоохранения Канады . 3 августа 2022 г. Получено 25 марта 2024 г.
  22. ^ "Regulatory Decision Summary for Pronextica Liquid". Портал лекарственных средств и товаров для здоровья . 14 ноября 2023 г. Получено 1 апреля 2024 г.
  23. ^ "Respreeza - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc) . 10 октября 2018 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  24. ^ ab "Aralast NP". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 22 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 10 августа 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  25. ^ ab "Aralast". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 22 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 4 августа 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  26. ^ ab "Glassia". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 22 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 1 апреля 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  27. ^ ab "Prolastin". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 5 марта 2018 г. Архивировано из оригинала 28 сентября 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  28. ^ ab "Prolastin-C". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 сентября 2017 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  29. ^ ab "Zemaira". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 22 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 1 апреля 2020 г. Получено 11 мая 2020 г.
  30. ^ abcdef "Respreeza EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2020 г. Получено 11 мая 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  31. ^ Alkins SA, O'Malley P (март 2000 г.). «Должны ли системы здравоохранения оплачивать заместительную терапию у пациентов с дефицитом альфа(1)-антитрипсина? Критический обзор и анализ экономической эффективности». Chest . 117 (3): 875–80. doi :10.1378/chest.117.3.875. PMID  10713018.
  32. ^ Brantly ML, Lascano JE, Shahmohammadi A (ноябрь 2018 г.). «Внутривенная терапия альфа-1-антитрипсином при дефиците альфа-1-антитрипсина: текущее состояние доказательств». Хронические обструктивные заболевания легких . 6 (1): 100–114. doi :10.15326/jcopdf.6.1.2017.0185. PMC 6373587. PMID  30775428 . 
  33. ^ Usmani OS (июль 2020 г.). «Возможность аэрозольного альфа-1-антитрипсина как терапевтического варианта». Chronic Obstr Pulm Dis . 7 (3): 272–9. doi :10.15326/jcopdf.7.3.2019.0179. PMC 7857706. PMID  32726075. 
  34. ^ Bianchera A, Alomari E, Michielon A, Bazzoli G, Ronda N, Pighini G и др. (декабрь 2022 г.). «Рекомбинантный альфа-1-антитрипсин в виде сухого порошка для легочного применения: формульное доказательство концепции». Pharmaceutics . 14 (12): 2754. doi : 10.3390/pharmaceutics14122754 . PMC 9784676 . PMID  36559248. 
  35. ^ Axelsson U, Laurell CB (ноябрь 1965). «Наследственные варианты сывороточного альфа-1-антитрипсина». American Journal of Human Genetics . 17 (6): 466–72. PMC 1932630. PMID  4158556 . [ необходима ссылка ]

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки