Аменорея – отсутствие менструации у женщины, достигшей репродуктивного возраста. [1] Физиологические состояния аменореи чаще всего наблюдаются во время беременности и лактации ( грудного вскармливания ). [1] Вне репродуктивного возраста менструации отсутствуют в детстве и после менопаузы . [1]
Аменорея – симптом, имеющий множество потенциальных причин. [2] Первичная аменорея определяется как отсутствие вторичных половых признаков к 13 годам без менархе или нормальных вторичных половых признаков, но без менархе к 15 годам. [3] Это может быть вызвано проблемами развития, такими как врожденное отсутствие матки, неспособность яичника получать или поддерживать яйцеклетки или задержка полового развития. [4] Вторичная аменорея, прекращение менструального цикла после менархе, определяется как отсутствие менструаций в течение трех месяцев у женщин с ранее нормальными менструациями или шести месяцев у женщин с олигоменореей в анамнезе . [3] Это часто вызвано гормональными нарушениями гипоталамуса и гипофиза , преждевременной менопаузой , образованием внутриутробных рубцов или расстройствами пищевого поведения . [5] [6] [7]
Хотя аменорея имеет множество потенциальных причин, в конечном итоге она является результатом гормонального дисбаланса или анатомической аномалии. [8]
Физиологически менструация контролируется выбросом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса. [8] ГнРГ действует на гипофиз, стимулируя высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). [8] Затем ФСГ и ЛГ действуют на яичники, стимулируя выработку эстрогена и прогестерона, которые, соответственно, контролируют пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла . [8] Пролактин также влияет на менструальный цикл, поскольку подавляет высвобождение ЛГ и ФСГ из гипофиза. [9] Аналогичным образом, гормон щитовидной железы также влияет на менструальный цикл. [9] Низкий уровень гормонов щитовидной железы стимулирует высвобождение ТРГ из гипоталамуса, что, в свою очередь, увеличивает высвобождение как ТТГ, так и пролактина. [9] Увеличение пролактина подавляет высвобождение ЛГ и ФСГ посредством механизма отрицательной обратной связи. [9] Аменорея может быть вызвана любым механизмом, который нарушает работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, будь то гормональный дисбаланс или нарушение механизмов обратной связи.
Аменорея классифицируется как первичная и вторичная. [10]
Первичной аменореей считается отсутствие менструации у женщины к 16 годам. [11] Первичной аменореей считают и женщин, не достигших менархе в 14 лет и не имеющих признаков вторичных половых признаков ( телархе или пубархе ). [12] Примеры аменореи включают конституциональную задержку полового созревания, синдром Тернера и синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (MRKH). [13] [14]
Это приводит к появлению вторичных половых признаков, к которым относятся появление волос на лобке и подмышками, развитие груди и отсутствие четкости структуры женского тела, например талии и бедер.
Вторичная аменорея определяется как отсутствие менструаций в течение трех месяцев у женщины с регулярными циклическими кровотечениями в анамнезе или шести месяцев у женщин с нерегулярными менструациями в анамнезе. [15] Примеры вторичной аменореи включают гипотиреоз, гипертиреоз, гиперпролактинемию, синдром поликистозных яичников, первичную недостаточность яичников и функциональную гипоталамическую аменорею. [16] [17]
Синдром Тернера , моносомия 45ХО, представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся отсутствием или частичным отсутствием Х-хромосомы. [18] Синдром Тернера связан с широким спектром особенностей, которые варьируются в каждом случае. [18] Однако одной общей особенностью этого синдрома является недостаточность яичников из-за дисгенезии гонад. [18] [19] Большинство людей с синдромом Тернера испытывают недостаточность яичников в течение первых нескольких лет жизни, до менархе. [18] Таким образом, у большинства пациентов с синдромом Тернера будет первичная аменорея. [18] Однако частота спонтанного полового созревания колеблется в пределах 8–40% в зависимости от того, имеется ли полное или частичное отсутствие Х-хромосомы. [18]
Синдром МРХ (Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера) является второй по частоте причиной первичной аменореи. [20] Синдром характеризуется мюллеровой агенезией . [21] При синдроме MRKH мюллеровы протоки развиваются аномально, что приводит к отсутствию матки и шейки матки. [21] Несмотря на то, что пациентки с МРХ имеют функционирующие яичники и, следовательно, имеют вторичные половые признаки, у них наблюдается первичная аменорея, поскольку нет функционирующей матки. [21]
У лиц с женским фенотипом может наблюдаться первичная аменорея из-за синдрома полной нечувствительности к андрогенам (CAIS), дефицита 5-альфа-редуктазы 2 , чистой дисгенезии гонад , дефицита 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и смешанной дисгенезии гонад . [22] [23]
Конституциональная задержка полового созревания — это диагноз исключения, который ставится, когда обследование первичной аменореи не выявляет другой причины. [24] Конституциональная задержка полового созревания не обусловлена патологическими причинами. Считается вариантом графика полового созревания. [24] Хотя задержка полового созревания чаще встречается у мальчиков, у девочек с задержкой полового созревания появляются вторичные половые признаки после 14 лет, а также менархе после 16 лет. [25] Это может быть связано с генетикой, как в некоторых случаях конституциональная задержка полового созревания носит семейный характер. [25]
Физиологическая аменорея наблюдается перед менархе, во время беременности и грудного вскармливания, после менопаузы. [3]
Грудное вскармливание или лактационная аменорея также являются частой причиной вторичной аменореи. [26] Лактационная аменорея возникает из-за повышенного уровня пролактина и низкого уровня ЛГ, которые подавляют секрецию гормонов яичников. [27] Грудное вскармливание обычно продлевает послеродовую лактационную аменорею , а продолжительность аменореи варьируется в зависимости от того, как часто женщина кормит грудью. [28] По этой причине грудное вскармливание пропагандируется как метод планирования семьи, особенно в развивающихся странах, где доступ к другим методам контрацепции может быть ограничен. [27]
Нарушения регуляции гормонов щитовидной железы являются известной причиной нарушений менструального цикла, включая вторичную аменорею. [29] [30]
У пациентов с гипотиреозом часто наблюдаются изменения менструального цикла. [29] Предполагается, что это связано с увеличением ТРГ, который стимулирует высвобождение как ТТГ, так и пролактина. [29] Повышенный уровень пролактина подавляет высвобождение ЛГ и ФСГ, которые необходимы для овуляции. [29]
У пациентов с гипертиреозом также может наблюдаться олигоменорея или аменорея. [29] Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, увеличивается при гипертиреоидных состояниях. [29] Это, в свою очередь, повышает общий уровень тестостерона и эстрадиола . [29] Повышенные уровни ЛГ и ФСГ также были зарегистрированы у пациентов с гипертиреозом. [29]
Изменения гипоталамо-гипофизарной системы являются частой причиной вторичной аменореи. [3] ГнРГ высвобождается из гипоталамуса и стимулирует переднюю долю гипофиза высвобождать ФСГ и ЛГ, которые, в свою очередь, стимулируют яичники высвобождать эстроген и прогестерон. [3] Любая патология гипоталамуса или гипофиза может изменить работу этого механизма обратной связи и вызвать вторичную аменорею. [3]
Аденомы гипофиза являются частой причиной аменореи. [31] Аденомы гипофиза, секретирующие пролактин, вызывают аменорею из-за гиперсекреции пролактина, который ингибирует высвобождение ФСГ и ЛГ. [31] Другие объемные поражения гипофиза также могут вызывать аменорею из-за ингибирования дофамина, ингибитора пролактина, из-за сдавления гипофиза. [32]
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенное эндокринное заболевание, которым страдают 4–8% женщин во всем мире. [33] Он характеризуется множественными кистами на яичниках, аменореей или олигоменореей, а также повышенным уровнем андрогенов. [33] Хотя точная причина остается неизвестной, предполагается, что повышенный уровень циркулирующих андрогенов приводит к вторичной аменорее. [34] СПКЯ также может быть причиной первичной аменореи, если доступ к андрогенам присутствует до менархе. [34] Хотя для синдрома характерны множественные кисты на яичниках, это не было отмечено как причина заболевания. [34]
Женщины, которые регулярно выполняют посторонние физические упражнения или значительно теряют вес, подвергаются риску развития гипоталамической аменореи. [35] Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) может быть вызвана стрессом, потерей веса или чрезмерными физическими упражнениями. [35] Многие женщины, соблюдающие диету или интенсивно тренирующиеся, не получают достаточного количества калорий для поддержания нормального менструального цикла. [35] Порог развития аменореи, по-видимому, зависит от низкой доступности энергии, а не от абсолютного веса, поскольку для поддержания регулярных менструальных циклов необходимо критическое минимальное количество накопленной, легко мобилизуемой энергии. [36] Аменорея часто связана с нервной анорексией и другими расстройствами пищевого поведения. [37] Относительный дефицит энергии в спорте , также известный как триада спортсменок, возникает, когда у женщины наблюдается аменорея, нарушение питания и остеопороз . [37]
Энергетический дисбаланс и потеря веса могут нарушить менструальный цикл посредством нескольких гормональных механизмов. [38] Потеря веса может вызвать повышение уровня гормона грелина , который ингибирует гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. [38] Повышенные концентрации грелина изменяют амплитуду импульсов ГнРГ , что приводит к снижению высвобождения гипофизом ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). [39] Низкий уровень гормона лептина также наблюдается у женщин с низкой массой тела. [40] Как и грелин, лептин сигнализирует об энергетическом балансе и запасах жира репродуктивной оси. [3] Снижение уровня лептина тесно связано с низким уровнем жира в организме и коррелирует с замедлением пульсации ГнРГ. [3]
Некоторые лекарства, особенно противозачаточные, могут вызвать аменорею у здоровой женщины. [41] Отсутствие менструаций обычно начинается вскоре после начала приема лекарства и может занять до года, чтобы возобновиться после прекращения его использования. [41] Гормональные контрацептивы, которые содержат только прогестаген, такие как пероральный контрацептив Микронор, и особенно препараты с более высокими дозами, такие как инъекционный Депо-Провера , обычно вызывают этот побочный эффект . [42] [43] Использование комбинированных гормональных контрацептивов в течение длительного цикла также позволяет подавить менструацию. У пациенток, прекративших прием комбинированных пероральных контрацептивов (КОКП), может возникнуть вторичная аменорея как симптом отмены. [43] Эта связь не совсем понятна, поскольку исследования не обнаружили различий в уровнях гормонов между женщинами, у которых после прекращения приема КОК развивается аменорея как симптом отмены, и женщинами, у которых возникает вторичная аменорея по другим причинам. [41] Было показано, что новые противозачаточные таблетки, которые не содержат обычных семи дней приема таблеток плацебо в каждом цикле, увеличивают частоту аменореи у женщин. [42] Исследования показывают, что у женщин чаще всего возникает аменорея после одного года лечения при постоянном использовании OCP. [42]
Также известно, что регулярное употребление опиатов (таких как героин) вызывает аменорею у длительно употребляющих их. [44] [45]
Известно, что антипсихотические препараты, которые обычно используются для лечения шизофрении , также вызывают аменорею. [46] Исследования показывают, что антипсихотические препараты влияют на уровни пролактина, инсулина, ФСГ, ЛГ и тестостерона. [46] Недавние исследования показывают, что добавление дозы метформина к схеме приема антипсихотических препаратов может восстановить менструацию. [46] Было показано, что метформин снижает резистентность к гормону инсулину , а также уровень пролактина, тестостерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ). [46]
Первичная недостаточность яичников (ПНЯ) поражает 1% женщин и определяется как потеря функции яичников в возрасте до 40 лет. [47] Хотя причины ПНЯ могут быть разными, ее связывают с хромосомными аномалиями, химиотерапией и аутоиммунными заболеваниями. . [16] Уровни гормонов при ПНЯ аналогичны уровням менопаузы и характеризуются низким уровнем эстрадиола и высоким уровнем гонадотропинов. [15] Поскольку патогенез ПНЯ включает истощение овариального резерва, восстановление менструального цикла при этой форме вторичной аменореи обычно не происходит. [15]
Первичную аменорею можно диагностировать у девочек до 14 лет, если отсутствуют вторичные половые признаки , такие как увеличение груди и волосы на теле. [15] При отсутствии вторичных половых признаков наиболее частой причиной аменореи является низкий уровень ФСГ и ЛГ, вызванный задержкой полового созревания. [13] Причиной также может быть дисгенезия гонад, часто связанная с синдромом Тернера , или преждевременная недостаточность яичников. [17] Если присутствуют вторичные половые признаки, но нет менструации, первичную аменорею можно диагностировать к 16 годам. [17]
Оценка первичной аменореи начинается с теста на беременность, определения уровней пролактина, ФСГ, ЛГ и ТТГ. [13] Аномальные уровни ТТГ требуют оценки гипер- и гипотиреоза с помощью дополнительных функциональных тестов щитовидной железы. [13] Повышенный уровень пролактина требует проведения МРТ гипофиза для выявления каких-либо образований или злокачественных новообразований. [13] УЗИ органов малого таза также можно провести при первоначальной оценке. [13] Если на УЗИ матка отсутствует, проводится анализ кариотипа и уровень тестостерона для оценки МРХ или синдрома нечувствительности к андрогенам . [48] При наличии матки для постановки диагноза используются уровни ЛГ и ФСГ. [13] Низкие уровни ЛГ и ФСГ предполагают задержку полового созревания или функциональную гипоталамическую аменорею. [13] Повышенные уровни ФСГ и ЛГ предполагают первичную недостаточность яичников, обычно обусловленную синдромом Тернера. [13] Нормальные уровни ФСГ и ЛГ могут указывать на анатомическую обструкцию оттока. [13] [48] [49]
Наиболее распространенными и наиболее легко диагностируемыми причинами вторичной аменореи являются беременность , заболевания щитовидной железы и гиперпролактинемия . [50] Тест на беременность является распространенным первым шагом для диагностики. [50]
Как и при первичной аменорее, оценка вторичной аменореи также начинается с теста на беременность, определения уровней пролактина, ФСГ, ЛГ и ТТГ. [13] Также проводится УЗИ органов малого таза. [13] При изменении уровня ТТГ следует провести обследование щитовидной железы с помощью панели полного тестирования функции щитовидной железы. [13] При повышенном уровне пролактина следует провести МРТ для выявления образований. [51] [13] Если ЛГ и ФСГ повышены, следует предположить менопаузу или первичную недостаточность яичников. [13] Нормальные или низкие уровни ФСГ и ЛГ требуют дальнейшего обследования с учетом анамнеза пациента и физического осмотра. [13] Уровни тестостерона, ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона следует определить, если есть признаки избытка андрогенов, например, гирсутизм или акне. [13] Уровень 17-гидроксипрогестерона повышается при врожденной гиперплазии надпочечников. [13] Повышенный уровень тестостерона и аменорея могут указывать на СПКЯ. [13] [34] Повышенный уровень андрогенов также может присутствовать в опухолях яичников или надпочечников, поэтому также могут потребоваться дополнительные методы визуализации. [13] Расстройство питания или чрезмерные физические нагрузки в анамнезе должны вызывать опасения по поводу гипоталамической аменореи. [52] Головная боль, рвота и изменения зрения могут быть признаками опухоли и нуждаются в обследовании с помощью МРТ. [13] Наконец, история гинекологических процедур должна привести к оценке синдрома Ашермана с помощью гистероскопии или теста на кровотечение отмены прогестерона. [13] [49]
Лечение аменореи варьируется в зависимости от основного заболевания. [53] Лечение направлено не только на восстановление менструации, если это возможно, но и на предотвращение дополнительных осложнений, связанных с основной причиной аменореи. [3]
При первичной аменорее целью является продолжение полового развития, если это возможно. [3] Например, большинство пациентов с синдромом Тернера будут бесплодны из-за дисгенезии гонад. [54] Однако пациентам часто назначают терапию гормоном роста и добавки эстрогена для достижения более высокого роста и предотвращения остеопороза. [54] В других случаях, например, при МРХ, назначение гормонов не требуется, поскольку яичники могут нормально функционировать. [55] Пациенты с конституциональной задержкой полового созревания могут находиться под наблюдением эндокринолога, но радикальное лечение может не потребоваться, поскольку в конечном итоге произойдет прогрессирование до нормального полового созревания. [56]
Лечение вторичной аменореи сильно различается в зависимости от первопричины. Функциональную гипоталамическую аменорею обычно лечат увеличением веса за счет увеличения потребления калорий и снижения их расходования. [7] Рекомендуется мультидисциплинарное лечение под наблюдением врача, диетолога и консультанта по психическому здоровью , а также поддержка семьи, друзей и тренеров. [7] Хотя пероральные контрацептивы могут вызвать возобновление менструации, пероральные контрацептивы не должны быть первоначальным лечением, поскольку они могут замаскировать основную проблему и позволить другим последствиям расстройства пищевого поведения, таким как остеопороз , продолжать развиваться. [7]
Пациенток с гиперпролактинемией часто лечат агонистами дофамина для снижения уровня пролактина и восстановления менструации. [51] Хирургическое вмешательство и лучевая терапия также могут быть рассмотрены, если агонисты дофамина, такие как каберголин и бромокриптин, неэффективны. [51] Как только уровень пролактина снижается, возникшая вторичная аменорея обычно проходит. [51] Аналогичным образом, лечение нарушений щитовидной железы часто разрешает связанную с ними аменорею. [57] Например, введение тироксина пациентам с низким уровнем щитовидной железы восстановило нормальную менструацию у большинства пациентов. [57]
Хотя в настоящее время не существует окончательного лечения СПКЯ, для восстановления более частых овуляций у пациенток используются различные вмешательства. [34] Потеря веса и физические упражнения были связаны с возвращением овуляции у пациентов с СПКЯ из-за нормализации уровня андрогенов. [34] Недавно также изучалось применение метформина для нормализации менструального цикла у пациентов с СПКЯ. [34] Хотя точный механизм до сих пор остается неизвестным, предполагается, что это связано со способностью метформина повышать чувствительность организма к инсулину. [34] Антиандрогенные препараты, такие как спиронолактон, также можно использовать для снижения уровня андрогенов в организме и восстановления менструации. [34] Пероральные контрацептивы также часто назначают пациенткам с вторичной аменореей, вызванной СПКЯ, с целью нормализации менструального цикла, хотя это связано с подавлением овуляции. [34]