stringtranslate.com

Аннексин

Аннексин — общее название группы клеточных белков . Они в основном встречаются в эукариотических организмах (животных, растениях и грибах).

У людей аннексины находятся внутри клетки . Однако некоторые аннексины (аннексин А1, аннексин А2 и аннексин А5) могут секретироваться из цитоплазмы во внеклеточную среду, например, в кровь.

Аннексин также известен как липокортин . [1] Липокортины подавляют фосфолипазу А2 . [2] Повышенная экспрессия гена, кодирующего аннексин-1, является одним из механизмов, посредством которых глюкокортикоиды (такие как кортизол ) подавляют воспаление .

Введение

Семейство белков аннексинов продолжало расти с тех пор, как в 1977 году впервые было сообщено об их связи с внутриклеточными мембранами. [3] Признание того, что эти белки являются членами большого семейства, впервые пришло из сравнения последовательностей белков и их перекрестной реактивности с антителами. [4] Один из этих исследователей (Гейзов) вскоре после этого придумал название Аннексины . [5]

По состоянию на 2002 год было идентифицировано 160 белков аннексина у 65 различных видов. [6] Критерии, которым должен соответствовать белок, чтобы его можно было классифицировать как аннексин, следующие: он должен быть способен связывать отрицательно заряженные фосфолипиды в зависимости от кальция и должен содержать последовательность из 70 аминокислот, называемую повтором аннексина. Несколько белков состоят из аннексина с другими доменами, такими как гельсолин. [7]

Базовая структура аннексина состоит из двух основных доменов. Первый расположен на конце COOH и называется областью «ядра». Второй расположен на конце NH2 и называется областью «головы». [6] Область ядра состоит из альфа-спирального диска. Выпуклая сторона этого диска имеет сайты связывания кальция типа 2. Они важны для обеспечения взаимодействия с фосфолипидами на плазматической мембране . [8] N-концевая область расположена на вогнутой стороне области ядра и важна для предоставления сайта связывания для цитоплазматических белков. В некоторых аннексинах она может стать фосфорилированной и может вызвать изменения сродства к кальцию в области ядра или изменить взаимодействие цитоплазматических белков.

Аннексины играют важную роль в различных клеточных и физиологических процессах, таких как обеспечение мембранного каркаса, что имеет отношение к изменениям формы клетки. Также было показано, что аннексины участвуют в транспортировке и организации везикул , экзоцитозе , эндоцитозе , а также в образовании кальциевых ионных каналов . [9] Аннексины также были обнаружены вне клетки во внеклеточном пространстве и были связаны с фибринолизом , коагуляцией , воспалением и апоптозом . [10]

Первое исследование по идентификации аннексинов было опубликовано Крейтцем и др. (1978). [11] Эти авторы использовали надпочечники быка и идентифицировали кальций-зависимый белок, который отвечал за агрегацию гранул друг с другом и плазматической мембраной. Этот белок получил название синексин, которое происходит от греческого слова «synexis», означающего «встреча».

Структура

Несколько подсемейств аннексинов были идентифицированы на основе структурных и функциональных различий. Однако все аннексины имеют общую организационную тему, которая включает в себя две различные области, ядро ​​аннексина и амино (N)-конец. [9] Ядро аннексина высоко консервативно во всем семействе аннексинов, а N-конец сильно варьируется. [6] Изменчивость N-конца является физической конструкцией для вариаций между подсемействами аннексинов.

Ядро аннексина из 310 аминокислот имеет четыре повтора аннексина, каждый из которых состоит из 5 альфа-спиралей. [9] Исключением является аннексин A-VI, который имеет два домена ядра аннексина, соединенных гибким линкером. [9] A-VI был получен путем дупликации и слияния генов AV и AX и поэтому не будет обсуждаться подробно. Четыре повтора аннексина производят изогнутый белок и допускают функциональные различия на основе структуры кривой. [6] Вогнутая сторона ядра аннексина взаимодействует с N-концом и цитозольными вторичными мессенджерами , в то время как выпуклая сторона аннексина содержит сайты связывания кальция. [12] Каждое ядро ​​аннексина содержит один тип II, также известный как тип аннексина, сайт связывания кальция; эти сайты связывания являются типичным местом ионных мембранных взаимодействий. [6] Однако возможны и другие методы мембранных соединений. Например, AV выставляет остаток триптофана при связывании кальция, который может взаимодействовать с углеводородными цепями липидного бислоя . [12]

Разнообразная структура N-конца придает специфичность внутриклеточной сигнализации аннексина. Во всех аннексинах N-конец, как полагают, находится внутри вогнутой стороны ядра аннексина и сворачивается отдельно от остальной части белка. [6] Структуру этой области можно разделить на две большие категории: короткие и длинные N-концы. Короткий N-конец, как показано в A-III, может состоять из 16 или менее аминокислот и перемещается вдоль вогнутого ядра белка, взаимодействуя посредством водородных связей . [9] Считается, что короткие N-концы стабилизируют комплекс аннексина, чтобы увеличить связывание кальция, и могут быть участками для посттрансляционных модификаций. [9] Длинные N-концы могут содержать до 40 остатков и играть более сложную роль в сигнализации аннексина. [6] Например, в AI N-конец сворачивается в амфипатическую альфа-спираль и вставляется в ядро ​​белка, вытесняя спираль D повтора аннексина III. [6] Однако, когда кальций связывается, N-конец выталкивается из ядра аннексина из-за конформационных изменений внутри белка. [9] Таким образом, N-конец может взаимодействовать с другими белками, в частности, с семейством белков S-100 , и включает участки фосфорилирования , которые обеспечивают дальнейшую передачу сигналов. [9] A-II также может использовать свой длинный N-конец для образования гетеротримера между белком S100 и двумя периферическими аннексинами. [9] Структурное разнообразие аннексинов является основой функционального диапазона этих сложных внутриклеточных мессенджеров.

Локализация на уровне клеток

Мембрана

Аннексины характеризуются своей кальций-зависимой способностью связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами (т.е. стенками мембран). [13] Они расположены на некоторых, но не на всех мембранных поверхностях внутри клетки, что может быть свидетельством гетерогенного распределения Ca 2+ внутри клетки. [9]

Ядра

Виды аннексина (II, V, XI) были обнаружены внутри мембран. [9] Было показано, что активность тирозинкиназы увеличивает концентрацию аннексинов II, V внутри ядра. [9] Аннексин XI преимущественно находится внутри ядра и отсутствует в ядрышках. [14] Во время профазы аннексин XI будет перемещаться в ядерную оболочку. [14]

Кость

Аннексины в изобилии присутствуют в везикулах матрикса кости и, как предполагается, играют роль во входе Ca 2+ в везикулы во время образования гидроксиапатита . [15] Эта тема не была тщательно изучена, однако предполагалось, что аннексины могут участвовать в закрытии шейки матриксной везикулы, когда она эндоцитируется. [9]

Роль в везикулярном транспорте

Экзоцитоз

Было обнаружено, что аннексины играют роль в экзоцитозном пути, особенно на поздних стадиях, вблизи или на плазматической мембране. [13] Доказательства того, что аннексины или аннексиноподобные белки участвуют в экзоцитозе, были обнаружены у низших организмов, таких как Paramecium . [13] Благодаря распознаванию антителами, есть доказательства того, что аннексиноподобные белки участвуют в позиционировании и прикреплении секреторных органелл в организме Paramecium . [13]

Аннексин VII был первым аннексином, который был обнаружен при поиске белков, способствующих контакту и слиянию хромаффинных гранул . [9] Однако исследования in vitro показали, что аннексин VII не способствует слиянию мембран, а только их тесному прикреплению друг к другу. [11]

Эндоцитоз

Было обнаружено, что аннексины участвуют в транспортировке, а также в сортировке эндоцитозных событий. Аннексин один является субстратом тирозинкиназы EGF ( эпидермального фактора роста ) , которая фосфорилируется на своем N-конце, когда рецептор интернализуется. [13] Уникальные последовательности нацеливания эндосом были обнаружены на N-конце аннексинов I и II, что может быть полезно при сортировке эндоцитозных везикул. [9] Аннексин присутствует в нескольких различных эндоцитозных процессах. Считается, что аннексин VI участвует в событиях почкования, покрытых клатрином , в то время как аннексин II участвует как в интернализации эфира холестерина , так и в биогенезе многовезикулярных эндосом. [9]

Мембранные леса

Аннексины могут функционировать как белки-подложки для закрепления других белков на клеточной мембране. Аннексины собираются в тримеры, [8] где этому образованию тримера способствует приток кальция и эффективное связывание с мембраной. Эта сборка тримера часто стабилизируется другими связанными с мембраной ядрами аннексина поблизости. В конце концов, достаточное количество тримеров аннексина соберется и свяжется с клеточной мембраной. Это вызовет образование связанных с мембраной сетей аннексина. Эти сети могут вызывать вдавливание и почкование везикул во время события экзоцитоза. [16]

В то время как различные типы аннексинов могут функционировать как мембранные каркасы, аннексин AV является наиболее распространенным мембранно-связанным аннексиновым каркасом. Аннексин AV может образовывать двумерные сети при связывании с фосфатидилсериновой единицей мембраны. [17] Аннексин AV эффективен в стабилизации изменений формы клеток во время эндоцитоза и экзоцитоза, а также других процессов клеточной мембраны. Альтернативно, аннексины AI и A-II связывают фосфатидилсериновые и фосфатидилхолиновые единицы в клеточной мембране и часто образуют однослойные кластеры, не имеющие определенной формы. [18]

Кроме того, было показано, что аннексины AI и A-II связывают PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат) в клеточной мембране и облегчают сборку актина вблизи мембраны. [9] Совсем недавно функции каркаса аннексина были связаны с медицинским применением. Эти медицинские последствия были обнаружены в исследованиях in vivo, где путь оплодотворенной яйцеклетки отслеживался до матки. После оплодотворения яйцеклетка должна войти в канал, отверстие которого в пять раз меньше диаметра яйца. Как только оплодотворенная яйцеклетка прошла через отверстие, считается, что аннексины способствуют складыванию мембраны в виде гармошки, чтобы вернуть растянутую мембрану в ее первоначальную форму. Хотя это было обнаружено в аннексине нематоды NEX-1, считается, что аналогичный механизм имеет место у людей и других млекопитающих. [19]

Мембранная организация и транспортировка

Было показано, что несколько аннексинов играют активную роль в организации мембраны. Аннексин A-II был широко изучен в этом аспекте функции аннексина и, как отмечено, активно участвует в организации липидов в бислое вблизи участков сборки актинового цитоскелета . Аннексин A-II может связывать PIP2 в клеточной мембране in vivo с относительно высокой аффинностью связывания. [20]

Кроме того, Аннексин A-II может связывать другие мембранные липиды, такие как холестерин , где это связывание становится возможным благодаря притоку ионов кальция. [21] Связывание Аннексина A-II с липидами в бислое организует организацию липидных рафтов в бислое в местах сборки актина . Фактически, Аннексин A-II сам по себе является актин-связывающим белком, и поэтому он может образовывать область взаимодействия с актином посредством своих нитевидных свойств актина. В свою очередь, это обеспечивает дальнейшие взаимодействия между клетками между монослоями клеток, таких как эпителиальные и эндотелиальные клетки . [22] В дополнение к Аннексину A-II, также было показано, что Аннексин A-XI организует свойства клеточной мембраны. Считается, что Аннексин A-XI принимает активное участие в последней стадии митоза : цитокинезе . Именно на этой стадии дочерние клетки отделяются друг от друга, потому что Аннексин A-XI вставляет новую мембрану, которая, как полагают, необходима для отделения. Без аннексина A-XI считается, что дочерние клетки не полностью разделяются и могут подвергаться апоптозу . [23]

Клиническое значение

Апоптоз и воспаление

Аннексин AI, по-видимому, является одним из наиболее активно участвующих аннексинов в противовоспалительных реакциях. При инфекции или повреждении тканей аннексин AI, как полагают, уменьшает воспаление тканей, взаимодействуя с рецепторами аннексина AI на лейкоцитах . В свою очередь, активация этих рецепторов функционирует, чтобы направить лейкоциты к месту инфекции и нацелить их непосредственно на источник воспаления. [24] В результате это ингибирует экстравазацию лейкоцитов (в частности, нейтрофилов ) и снижает регуляцию величины воспалительной реакции. Без аннексина AI в качестве посредника этой реакции экстравазация нейтрофилов является высокоактивной и ухудшает воспалительную реакцию в поврежденных или инфицированных тканях. [25]

Аннексин AI также участвует в апоптотических механизмах в клетке. При экспрессии на поверхности нейтрофилов аннексин AI стимулирует проапоптотические механизмы. С другой стороны, при экспрессии на поверхности клетки аннексин AI способствует удалению клеток, подвергшихся апоптозу. [26] [27]

Более того, аннексин AI имеет дополнительные медицинские применения в лечении рака . Аннексин AI может быть использован в качестве белка клеточной поверхности для маркировки некоторых форм опухолей , на которые могут быть направлены различные виды иммунотерапии с использованием антител против аннексина AI. [28]

Коагуляция

Аннексин AV является основным игроком, когда речь заходит о механизмах коагуляции . Как и другие типы аннексинов, аннексин AV также может быть выражен на поверхности клетки и может функционировать для формирования 2-мерных кристаллов для защиты липидов клеточной мембраны от участия в механизмах коагуляции. [9] С медицинской точки зрения, фосфолипиды часто могут быть задействованы в аутоиммунных реакциях, чаще всего наблюдаемых в случаях потери плода во время беременности. В таких случаях антитела против аннексина AV разрушают его 2-мерную кристаллическую структуру и раскрывают фосфолипиды в мембране, делая их доступными для участия в различных механизмах коагуляции. [29]

Фибринолиз

Хотя несколько аннексинов могут быть вовлечены в механизмы фибринолиза , аннексин A-II является наиболее заметным в опосредовании этих реакций. Считается, что экспрессия аннексина A-II на поверхности клетки служит рецептором для плазминогена , который функционирует для производства плазмина . Плазмин инициирует фибринолиз, разрушая фибрин . Разрушение фибрина является естественной профилактической мерой, поскольку оно предотвращает образование тромбов фибриновыми сетями. [30]

Аннексин А-II имеет медицинское значение, поскольку его можно использовать при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний , которые развиваются за счет свертывания крови через фибриновые сети.

Типы/подсемейства

Белки человека, содержащие этот домен

ANXA1 ; ANXA10; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8; ANXA8L1; ANXA8L2 ; ANXA9 ;

Ссылки

  1. ^ Аннексины в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  2. ^ "lipocortin definition". Архивировано из оригинала 2007-06-14 . Получено 2007-03-10 .
  3. ^ Donnelly SR, Moss SE (июнь 1997 г.). «Аннексины в секреторном пути». Cell. Mol. Life Sci . 53 (6): 533–8. doi :10.1007/s000180050068. PMC 11147375. PMID 9230932.  S2CID 36108081  . 
  4. ^ Geisow MJ, Fritsche U, Hexham JM, Dash B, Johnson T (апрель 1986 г.). «Консенсусная последовательность повтора в Torpedo и кальций-зависимых мембранных связывающих белках млекопитающих». Nature . 320 (6063): 636–38. doi :10.1038/320636a0. PMID  2422556. S2CID  4361070.
  5. ^ Geisow MJ, Walker JH, Boustead C, Taylor W (апрель 1987 г.). «Аннексины – новое семейство фосфолипид-связывающих белков, регулируемых Ca 2+ ». Biosci. Rep . 7 (4): 289–98. doi :10.1007/BF01121450. PMID  2960386. S2CID  20709760.
  6. ^ abcdefgh Gerke V, Moss S (2002). «Аннексины: от структуры к функции». Physiol. Rev. 82 ( 2): 331–71. doi :10.1152/physrev.00030.2001. PMID  11917092.
  7. ^ Ghoshdastider, U; Popp, D; Burtnick, LD; Robinson, RC (2013). «Расширяющееся суперсемейство белков домена гомологии гельзолина». Cytoskeleton . 70 (11): 775–95. doi :10.1002/cm.21149. PMID  24155256. S2CID  205643538.
  8. ^ ab Олинг Ф., Сантос Дж.С., Говорухина Н., Мазер-Дюбю С., Бергсма-Шуттер В., Остергетель Г., Кигстра В., Ламберт О., Левит-Бентли А., Бриссон А. (декабрь 2000 г.). «Структура мембраносвязанных тримеров аннексина А5: гибридное крио-ЭМ – рентгеноструктурное исследование». Дж. Мол. Биол . 304 (4): 561–73. дои : 10.1006/jmbi.2000.4183. ПМИД  11099380.
  9. ^ abcdefghijklmnopqr Gerke V, Creutz CE, Moss SE (июнь 2005 г.). «Аннексины: связывание сигнализации Ca2+ с динамикой мембраны». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 6 (6): 449–61. doi :10.1038/nrm1661. PMID  15928709. S2CID  37526262.
  10. ^ van Genderen HO, Kenis H, Hofstra L, Narula J, Reutelingsperger CP (июнь 2008 г.). «Внеклеточный аннексин A5: функции связывания фосфатидилсерина и двумерной кристаллизации». Biochim. Biophys. Acta . 1783 (6): 953–63. doi : 10.1016/j.bbamcr.2008.01.030 . PMID  18334229.
  11. ^ ab Creutz Carl E.; Pazoles Christopher J.; Pollard Harvey B. (апрель 1978 г.). «Идентификация и очистка белка мозгового вещества надпочечников (синексина), вызывающего кальций-зависимую агрегацию изолированных хромаффинных гранул». Журнал биологической химии . 253 (8): 2858–66. doi : 10.1016/S0021-9258(17)40901-X . PMID  632306.
  12. ^ ab Concha NO, Head JF, Kaetzel MA, Dedman JR, Seaton BA (сентябрь 1993 г.). "Кристаллическая структура крысиного аннексина V: конформационные изменения, вызванные Ca(2+)". Science . 261 (5126): 1321–4. Bibcode :1993Sci...261.1321C. doi :10.1126/science.8362244. PMID  8362244.
  13. ^ abcde Gerke V, Moss SE (июнь 1997). «Аннексины и динамика мембран». Biochim. Biophys. Acta . 1357 (2): 129–54. doi : 10.1016/S0167-4889(97)00038-4 . PMID  9223619.
  14. ^ ab Tomas A, Moss S (2003). «Связь аннексина 11 с ядерной оболочкой, зависящая от кальция и клеточного цикла». J. Biol. Chem. 278 (22): 20210–20216. doi : 10.1074/jbc.M212669200 . hdl : 10044/1/42329 . PMID  12601007.
  15. ^ Genge BR, Wu LN, Wuthier RE (март 1990). «Дифференциальное фракционирование белков матричных везикул. Дальнейшая характеристика кислых фосфолипид-зависимых Ca2+–связывающих белков». J. Biol. Chem . 265 (8): 4703–10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39619-X . PMID  2155235.
  16. ^ Кенис Х., ван Гендерен Х., Беннагмуш А., Риния Х.А., Фредерик П., Нарула Дж., Хофстра Л., Ройтелингспергер CP (декабрь 2004 г.). «Фосфатидилсерин и аннексин А5, экспрессируемые на клеточной поверхности, открывают новый вход в клетки». Ж. Биол. Хим . 279 (50): 52623–9. дои : 10.1074/jbc.M409009200 . ПМИД  15381697.
  17. ^ Pigault C, Follenius-Wund A, Schmutz M, Freyssinet JM, Brisson A (февраль 1994 г.). «Формирование двумерных массивов аннексина V на липосомах, содержащих фосфатидилсерин». J. Mol. Biol . 236 (1): 199–208. doi :10.1006/jmbi.1994.1129. PMID  8107105.
  18. ^ Janshoff A, Ross M, Gerke V, Steinem C (август 2001 г.). «Визуализация связывания аннексина I с кальций-индуцированными фосфатидилсериновыми доменами». ChemBioChem . 2 (7–8): 587–90. doi :10.1002/1439-7633(20010803)2:7/8<587::AID-CBIC587>3.0.CO;2-Q. PMID  11828493. S2CID  23310803.
  19. ^ Creutz CE, Snyder SL, Daigle SN, Redick J (март 1996 г.). «Идентификация, локализация и функциональные последствия обильного аннексина нематод». J. Cell Biol . 132 (6): 1079–92. doi :10.1083/jcb.132.6.1079. PMC 2120750. PMID  8601586 . 
  20. ^ Rescher U, Ruhe D, Ludwig C, Zobiack N, Gerke V (июль 2004 г.). «Аннексин 2 — это белок, связывающий фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат, который привлекается к участкам сборки актина на клеточных мембранах». J. Cell Sci . 117 (Pt 16): 3473–80. doi : 10.1242/jcs.01208 . PMID  15226372.
  21. ^ Решер У., Герке В. (июнь 2004 г.). «Аннексины — уникальные мембраносвязывающие белки с разнообразными функциями». J. Cell Sci . 117 (Pt 13): 2631–9. doi : 10.1242/jcs.01245 . PMID  15169834.
  22. ^ Hayes MJ, Rescher U, Gerke V, Moss SE (август 2004 г.). «Взаимодействие аннексина и актина». Traffic . 5 (8): 571–6. doi : 10.1111/j.1600-0854.2004.00210.x . PMID  15260827. S2CID  11551148.
  23. ^ Tomas A, Futter C, Moss SE (2004). «Аннексин 11 необходим для формирования среднего тела и завершения терминальной фазы цитокинеза». J. Cell Biol . 165 (6): 813–822. doi :10.1083/jcb.200311054. PMC 2172404. PMID  15197175 . 
  24. ^ Prossnitz ER, Ye RD (1997). «Рецептор N-формилпептида: модель для изучения структуры и функции хемоаттрактантного рецептора». Pharmacol. Ther . 74 (1): 73–102. doi :10.1016/S0163-7258(96)00203-3. PMID  9336017.
  25. ^ Hannon R, Croxtall JD, Getting SJ, Roviezzo F, Yona S, Paul-Clark MJ, Gavins FN, Perretti M, Morris JF, Buckingham JC, Flower RJ (февраль 2003 г.). «Аберрантное воспаление и устойчивость к глюкокортикоидам у мышей с аннексином 1-/-». FASEB J . 17 (2): 253–5. doi : 10.1096/fj.02-0239fje . PMID  12475898. S2CID  18895764.
  26. ^ Arur S, Uche UE, Rezaul K, Fong M, Scranton V, Cowan AE, Mohler W, Han DK (апрель 2003 г.). «Аннексин I — эндогенный лиганд, опосредующий поглощение апоптотических клеток». Dev. Cell . 4 (4): 587–98. doi : 10.1016/S1534-5807(03)00090-X . PMID  12689596.
  27. ^ Arur, S.; et al. (2003). «Аннексин I — эндогенный лиганд, опосредующий поглощение апоптотических клеток». Dev. Cell . 4 (4): 587–598. doi : 10.1016/S1534-5807(03)00090-X . PMID  12689596.
  28. ^ Oh P, Li Y, Yu J, Durr E, Krasinska KM, Carver LA, Testa JE, Schnitzer JE (июнь 2004 г.). «Субтрактивное протеомное картирование эндотелиальной поверхности легких и солидных опухолей для тканеспецифической терапии». Nature . 429 (6992): 629–35. Bibcode :2004Natur.429..629O. doi :10.1038/nature02580. PMID  15190345. S2CID  4386303.
  29. ^ Rand JH (сентябрь 2000 г.). «Нарушение антифосфолипидного антитела, опосредованное антитромботическим щитом аннексина-V: тромбогенный механизм антифосфолипидного синдрома». J. Autoimmun . 15 (2): 107–11. doi :10.1006/jaut.2000.0410. PMID  10968894.
  30. ^ Линг К., Яковина А.Т., Деора А., Феббрайо М., Симантов Р., Сильверстайн Р.Л., Хемпстед Б., Марк В.Х., Хаджар К.А. (январь 2004 г.). «Аннексин II регулирует гомеостаз фибрина и неоангиогенез in vivo». Дж. Клин. Инвестируйте . 113 (1): 38–48. дои : 10.1172/JCI19684. ПМК 300771 . ПМИД  14702107. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки