stringtranslate.com

Аденозиновый рецептор

Аденозиновые рецепторы (или рецепторы P1 [1] ) представляют собой класс пуринергических рецепторов, сопряженных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда . [2] У человека известно четыре типа аденозиновых рецепторов: A 1 , A 2A , A 2B и A 3 ; каждый из них кодируется отдельным геном .

Рецепторы аденозина широко известны своими антагонистами кофеином , теофиллином и теобромином , действие которых на рецепторы обуславливает стимулирующий эффект кофе , чая и шоколада .

Фармакология

Кофеин не даёт вам заснуть, блокируя аденозиновые рецепторы.

Каждый тип аденозинового рецептора имеет разные функции, хотя и с некоторым совпадением. [3] Например, как рецепторы A 1 , так и A 2A играют роль в сердце, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор A 2A также имеет более широкое противовоспалительное действие по всему организму. [4] Эти два рецептора также играют важную роль в мозге, [5] регулируя высвобождение других нейротрансмиттеров , таких как дофамин и глутамат , [6] [7] [8] в то время как рецепторы A 2B и A 3 расположены в основном периферически и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.

Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, являются неселективными, при этом эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенного сердцебиения) [9] и действует непосредственно на замедление сердца посредством воздействия на все четыре аденозиновых рецептора в сердечной ткани [10] , а также оказывает седативный эффект посредством воздействия на рецепторы A 1 и A 2A в мозге. Производные ксантина, такие как кофеин и теофиллин, действуют как неселективные антагонисты рецепторов A 1 и A 2A как в сердце, так и в мозге и, таким образом, оказывают противоположное действие аденозину, оказывая стимулирующее действие и ускоряя сердечный ритм. [11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы , что производит дополнительные противовоспалительные эффекты и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма , но менее подходящими для использования в научных исследованиях. [12]

Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более эффективны и селективны к подтипам, и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к появлению нового поколения более селективных препаратов с множеством потенциальных медицинских применений. Некоторые из этих соединений по-прежнему производятся из аденозина или из семейства ксантинов, но исследователи в этой области также обнаружили много селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно отличаются, что дает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований. [13] [14]

Подтипы

Сравнение

А1аденозиновый рецептор

Установлено, что аденозиновый рецептор А1 распространен по всему организму.

Механизм

Этот рецептор имеет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозге он замедляет метаболическую активность с помощью комбинации действий. Пресинаптически он снижает высвобождение синаптических везикул , тогда как постсинаптически он, как было обнаружено, стабилизирует магний на рецепторе NMDA источник? .

Антагонизм и агонизм

Специфические антагонисты А1 включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (CPX), тогда как специфические агонисты включают 2-хлор-N(6)-циклопентиладенозин ( CCPA ).

Текаденозон является эффективным агонистом аденозина А1 , как и селоденозон.

В сердце

Рецепторы A 1 вместе с рецепторами A 2A эндогенного аденозина играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора A 1 оказывает депрессивное действие на миокардию, уменьшая проводимость электрических импульсов и подавляя функцию клеток водителя ритма , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердечного ритма. Это воздействие на рецептор A 1 также объясняет, почему существует кратковременный момент остановки сердца, когда аденозин вводится в виде быстрого внутривенного толчка во время сердечной реанимации . Быстрое вливание вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.

В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при измененной сердечной функции, такой как гипоперфузия , вызванная гипотонией , сердечным приступом или остановкой сердца , вызванной неперфузионными брадикардиями (например, фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией без пульса [16] ), аденозин оказывает отрицательное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимые компенсаторные увеличения частоты сердечных сокращений и артериального давления, которые пытаются поддерживать церебральную перфузию.

В неонатальной медицине

Антагонисты аденозина широко используются в неонатальной медицине ;

Снижение экспрессии А1 , по-видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалию и потерю белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада А1 может иметь клиническую пользу.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Гомеостаз костей

Аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в гомеостазе костей. Было показано, что рецептор A 1 стимулирует дифференциацию и функцию остеокластов . [17] Исследования показали, что блокада рецептора A 1 подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей. [18]

А2Ааденозиновый рецептор

Как и рецепторы А1 , рецепторы А2А , как полагают, играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.

Механизм

Активность аденозинового рецептора A 2A , члена семейства рецепторов, сопряженных с G-белком, опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу . Он в изобилии присутствует в базальных ганглиях, сосудистой системе и тромбоцитах и ​​является основной целью кофеина. [19]

Функция

Рецептор A 2A отвечает за регуляцию кровотока миокарда путем вазодилатации коронарных артерий , что увеличивает приток крови к миокарду , но может привести к гипотонии. Как и в случае с рецепторами A1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при измененной сердечной функции.

Агонисты и антагонисты

Специфические антагонисты включают истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261 , тогда как специфические агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e. [20]

Гомеостаз костей

Роль рецептора A2A противоположна роли A1, поскольку он ингибирует дифференциацию остеокластов и активирует остеобласты . [21] Исследования показали, что он эффективен в снижении воспалительного остеолиза в воспаленной кости. [22] Эта роль может усилить новое терапевтическое лечение, способствующее регенерации костей и увеличению объема костной ткани.

А2Баденозиновый рецептор

Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1 , который участвует в удлинении аксона.

Гомеостаз костей

Подобно рецептору A2A, рецептор A2B способствует дифференциации остеобластов. [23] Остеобластная клетка происходит из мезенхимальной стволовой клетки (МСК), которая также может дифференцироваться в хондроцит. [24] Клеточная сигнализация, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференциации в остеобласт, а не в хондроцит через экспрессию гена Runx2. [24] Потенциальное терапевтическое применение для помощи при дегенеративных заболеваниях костей, возрастных изменениях, а также при восстановлении травм.

А3аденозиновый рецептор

В исследованиях было показано, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Он позволяет ингибировать рост клеток меланомы человека. Конкретные антагонисты включают MRS1191 , MRS1523 и MRE3008F20 , тогда как специфические агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558. [20]

Гомеостаз костей

Роль рецептора A3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов . [25] Его функция в отношении остеобластов остается неоднозначной.

Сродство лигандов

Агонисты аденозиновых рецепторов

Антагонисты аденозиновых рецепторов

Ссылки

  1. ^ Fredholm BB, Abbracchio MP, Burnstock G, Dubyak GR, Harden TK, Jacobson KA, Schwabe U, Williams M (1997). «К пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2». Trends Pharmacol. Sci . 18 (3): 79–82. doi : 10.1016/S0165-6147(96)01038-3. PMC  4460977. PMID  9133776.
  2. ^ Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J (2001). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Pharmacol. Rev. 53 ( 4): 527–52. PMID  11734617.
  3. ^ Gao ZG, Jacobson KA (сентябрь 2007 г.). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов». Мнение экспертов о новых лекарственных средствах . 12 (3): 479–92. doi :10.1517/14728214.12.3.479. PMID  17874974.
  4. ^ Haskó G, Pacher P (март 2008 г.). «A2A-рецепторы при воспалении и травме: уроки, извлеченные из трансгенных животных». Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 447–55. doi :10.1189/jlb.0607359. PMC 2268631. PMID  18160539 . 
  5. ^ Kalda A, Yu L, Oztas E, Chen JF (октябрь 2006 г.). «Новая нейропротекция с помощью антагонистов рецепторов кофеина и аденозина A(2A) в животных моделях болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 248 (1–2): 9–15. doi :10.1016/j.jns.2006.05.003. PMID  16806272.
  6. ^ Fuxe K, Ferré S, Genedani S, Franco R, Agnati LF (сентябрь 2007 г.). «Взаимодействие аденозиновых рецепторов и дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и их значение для функций мозга». Physiology & Behavior . 92 (1–2): 210–7. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.034. PMID  17572452.
  7. ^ Шиффманн С.Н., Фисоне Г., Мореско Р., Кунья Р.А., Ферре С. (декабрь 2007 г.). «Аденозиновые рецепторы А2А и физиология базальных ганглиев». Прогресс нейробиологии . 83 (5): 277–92. doi :10.1016/j.pneurobio.2007.05.001. ПМК 2148496 . ПМИД  17646043. 
  8. ^ Cunha RA, Ferré S, Vaugeois JM, Chen JF (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов A2A при психических расстройствах». Current Pharmaceutical Design . 14 (15): 1512–24. doi :10.2174/138161208784480090. PMC 2423946. PMID  18537674 . 
  9. ^ Peart JN, Headrick JP (май 2007). «Аденозинергическая кардиопротекция: множественные рецепторы, множественные пути». Фармакология и терапия . 114 (2): 208–21. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.02.004. PMID  17408751.
  10. ^ Cohen MV, Downey JM (май 2008). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 203–15. doi :10.1007/s00395-007-0687-7. PMID  17999026.
  11. ^ Ферре С. (май 2008 г.). «Обновление механизмов психостимулирующего действия кофеина». Журнал нейрохимии . 105 (4): 1067–79. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x . PMID  18088379.
  12. ^ Осадчий О.Е. (июнь 2007 г.). «Миокардиальные фосфодиэстеразы и регуляция сократимости сердца в норме и при сердечных заболеваниях». Кардиоваскулярные препараты и терапия . 21 (3): 171–94. doi :10.1007/s10557-007-6014-6. PMID  17373584.
  13. ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Chemical Reviews . 108 (1): 238–63. doi :10.1021/cr0682195. PMID  18181659.
  14. ^ Cristalli G, Lambertucci C, Marucci G, Volpini R, Dal Ben D (2008). «A2A аденозиновый рецептор и его модуляторы: обзор лекарственного GPCR и анализа взаимосвязи структуры и активности и требований к связыванию агонистов и антагонистов». Current Pharmaceutical Design . 14 (15): 1525–52. doi :10.2174/138161208784480081. PMID  18537675.
  15. ^ Если в полях не указано иное, то ссылка: senselab Архивировано 28.02.2009 на Wayback Machine
  16. ^ Онг, МХ; Лим, С; Венкатараман, А (2016). "23: Дефибрилляция и кардиоверсия". Неотложная медицинская помощь Тинтиналли: всестороннее учебное пособие, 8e . McGraw-Hill Education. ISBN 978-0071794763. Получено 30 марта 2024 г. .
  17. ^ Kara FM, Doty SB, Boskey A, Goldring S.. (2010). Аденозиновые рецепторы A1 (A1R) регулируют резорбцию костей II Блокада или удаление аденозина A1R увеличивает плотность костей и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Артрит и ревматология. 62 (2), 534–541.
  18. ^ He W, Wilder T, Cronstein BN (2013). «Ролофиллин, антагонист рецептора аденозина A1, ингибирует дифференцировку остеокластов как обратный агонист». Br J Pharmacol . 170 (6): 1167–1176. doi :10.1111/bph.12342. PMC 3838692 . 
  19. ^ «Ген Энтреза: рецептор аденозина А2А ADORA2A».
  20. ^ ab Jacobson KA, Gao ZG (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (3): 247–64. doi :10.1038/nrd1983. PMC 3463109. PMID 16518376  . 
  21. ^ Mediero A, Frenkel SR, Wilder T, HeW MA, Cronstein BN (2012). «Активация рецептора аденозина A2A предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Sci Transl Med . 4 (135): 135–165.
  22. ^ Mediero A, Kara FM, Wilder T, Cronstein BN (2012). «Лигирование рецептора аденозина A 2A ингибирует образование остеокластов». Am J Pathol . 180 (2): 775–786. doi : 10.1016/j.ajpath.2011.10.017 . PMC 3349861 . 
  23. ^ Коста М.А., Барбоза А., Нето Э., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невес Х.М., Магальяйнс-Кардозу Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли селективных агонистов аденозиновых рецепторов подтипа в пролиферации и остеогенной дифференцировке первичных стромальных клеток костного мозга человека». J Клеточная Физиол . 226 (5): 1353–1366. дои : 10.1002/jcp.22458.
  24. ^ ab Carroll SH, Ravid K ​​(2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: фокус на аденозиновых рецепторах». Экспертные обзоры по молекулярной медицине . 15. doi : 10.1017/erm.2013.2 .
  25. ^ Рат-Вольфсон Л., Бар-Иегуда С., Мади Л., Охайон А., Коэн С., Забутти А., Фишман П. (2006). «IB-MECA, А». Клин Эксп Ревматол . 24 : 400–406.
  26. ^ ab Khayat MT, Hanif A, Geldenhuys WJ, Nayeem MA (2019). «Аденозиновые рецепторы и открытие лекарств в сердечно-сосудистой системе». В Choudhary MI (ред.). Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery: Volume 4. Frontiers in Cardiovascular Drug Discovery. Amazon Digital Services LLC - Kdp. стр. 16–64. ISBN 978-1-68108-400-8. Получено 23 сентября 2024 г. .
  27. ^ Müller CE, Jacobson KA (май 2011). «Последние разработки в области лигандов аденозиновых рецепторов и их потенциал в качестве новых лекарств». Biochim Biophys Acta . 1808 (5): 1290–1308. doi :10.1016/j.bbamem.2010.12.017. PMC 3437328. PMID  21185259 . 
  28. ^ Müller CE, Jacobson KA (2011). «Ксантины как антагонисты аденозиновых рецепторов». Handb Exp Pharmacol (200): 151–199. doi :10.1007/978-3-642-13443-2_6. PMC 3882893 . PMID  20859796. 

Внешние ссылки