stringtranslate.com

Антагонист рецептора NK1

Антагонисты нейрокинина 1 (NK 1 ) (-питанты) представляют собой новый класс лекарственных средств, обладающих уникальными антидепрессантными , [1] [2] анксиолитическими , [3] и противорвотными свойствами. Антагонисты NK-1 усиливают эффективность антагонистов 5-HT3 для предотвращения тошноты и рвоты. Открытие антагонистов рецепторов нейрокинина 1 ( NK 1 ) стало поворотным моментом в профилактике тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака. [4]

Примером препарата этого класса является апрепитант . Рвота , вызванная химиотерапией, по-видимому, состоит из острой и отсроченной фаз. До сих пор острая фаза рвоты реагирует на антагонисты 5-HT 3 , в то время как отсроченная фаза остается трудно поддающейся контролю. Открытие и разработка антагонистов рецепторов NK 1 вызвали противорвотный эффект как в острой, так и особенно в отсроченной фазе рвоты. [5] Касопитант , нетупитант и ролапитант являются некоторыми новыми дополнениями в этой группе. Ролапитант имеет значительно более длительный период полувыведения - 160 часов и был одобрен FDA США в 2015 году.

Первым зарегистрированным клиническим применением антагонистов рецепторов NK 1 было лечение рвоты, связанной с химиотерапией рака . [6]

История

В 1931 году фон Эйлер и Гаддум обнаружили вещество P (SP) в мозге и кишечнике лошади. Вещество проявило сильное сосудорасширяющее действие и сократительную активность в кишечнике кролика. Были приложены большие усилия для очистки этого вещества из различных тканей млекопитающих, но 30 лет исследований не увенчались успехом. Пептиды немлекопитающих , которые вызывали те же сосудорасширяющие и сократительные эффекты, что и SP, были обнаружены Эрспамером в начале 1960-х годов. Эти пептиды имели общую последовательность C-конца и были сгруппированы вместе как тахикинины . В 1971 году Чангу удалось очистить SP из кишечника лошади и определить его аминокислотную последовательность; затем SP был классифицирован как тахикинин млекопитающих . Позже стало ясно, что SP является нейропептидом , который распространен в центральной и периферической нервной системе . В середине 1980-х годов были обнаружены дополнительные тахикинины млекопитающих нейрокинин A (NKA) и нейрокинин B (NKB). [7] [8] Это привело к дальнейшим исследованиям, в результате которых были выделены гены, кодирующие тахикинины млекопитающих, и в конечном итоге открыто три различных рецептора тахикинина. В 1984 году было решено, что рецепторы тахикинина следует называть рецептором тахикинина NK 1 , рецептором тахикинина NK 2 и рецептором тахикинина NK 3. [7] [9]

Биологические исследования , которые выявили множество функций тахикининов, вызвали интерес к разработке антагонистов нейрокининовых рецепторов . [8] В 1980-х годах несколько пептидных антагонистов, полученных из SP, были первыми антагонистами рецепторов NK 1. Однако эти соединения, как и большинство пептидных соединений, имели проблемы с селективностью , эффективностью , растворимостью и биодоступностью . По этой причине фармацевтические компании сосредоточились на разработке непептидных антагонистов рецепторов NK 1 , и в 1991 году три разные компании представили свои первые результаты. С тех пор непептидные антагонисты рецепторов NK 1 были широко исследованы, и появилось много структур и патентов . Предложив концепцию в начале 1990-х годов, в 1998 году Крамер и др. сообщили о клинических данных об эффективности и безопасности MK-869 (апрепитанта) у пациентов с большим депрессивным расстройством. [1] В 2003 году первый антагонист рецептора NK 1 , апрепитант (Эменд), получил одобрение на продажу от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [10] [11] [12]

Рецептор нейрокинина-1

Тахикинины — это семейство нейропептидов , которые имеют одинаковую гидрофобную С-концевую область с аминокислотной последовательностью Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , где X представляет собой гидрофобный остаток, который является либо ароматическим , либо бета-разветвленным алифатическим . N-концевая область различается у разных тахикининов. [13] [14] [15] Термин тахикинин происходит от быстрого начала действия, вызываемого пептидами в гладких мышцах. [15] SP — наиболее изученный и мощный член семейства тахикининов. Это ундекапептид с аминокислотной последовательностью Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [13] SP связывается со всеми тремя рецепторами тахикинина, но сильнее всего он связывается с рецептором NK 1. [14]

Рецептор тахикинина NK 1 , часто называемый просто рецептором NK 1 , является членом семейства 1 ( родопсин -подобных) рецепторов, сопряженных с G-белком , и связывается с белком G αq . [8] Рецептор NK 1 состоит из 407 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58 000. [13] [16] Рецептор NK 1 , как и другие рецепторы тахикинина, состоит из семи гидрофобных трансмембранных (ТМ) доменов с тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями, аминоконцом и цитоплазматическим карбоксиконцом . Петли имеют функциональные участки, включая две аминокислоты цистеина для дисульфидного мостика , Asp - Arg - Tyr , который отвечает за ассоциацию с аррестином , и Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , который взаимодействует с G-белками . [8] [16]

Открытие и разработка лекарственных препаратов

Рис 3. Разработка МК-869/апрепитанта
Рис. 1. CP-96345
Рис 2. CP-99994

В 1991 году три разные группы исследовали различные антагонисты рецептора NK 1 путем скрининга химических коллекций. Eastman Kodak и Sterling Winthrop открыли стероидную серию антагонистов рецептора тахикинина NK 1 , которые давали некоторые соединения, но не имели достаточного сродства к рецептору NK 1 , несмотря на проведенные исследования связи структура-активность (SAR). Эта серия оказалась весьма токсичной. Несмотря на то, что было синтезировано множество производных стероидных соединений, биологическая активность не была улучшена. [12] [17]

Рон-Пуленк открыл соединение RP-67580, которое имеет высокое сродство к рецептору NK 1 у крыс и мышей, но не у людей. Исследования SAR, которые были проведены с целью улучшения селективности к человеческому рецептору NK 1 , привели к разработке соединения под названием RPR-100893. Это соединение показало хорошую активность in vivo и в моделях боли и было разработано до фазы II для лечения мигрени, но затем прекращено, как и в случае с другими антагонистами рецептора NK 1 , которые были испытаны для того же показания. [12] [17]

Третья компания, Pfizer , открыла структуру бензиламинохинуклидина , которая была названа CP-96345 (рисунок 1). CP-96345 имеет довольно простую структуру, состоящую из жесткого хинуклидинового каркаса, содержащего основной атом азота, бензгидрильную часть и о-метоксибензиламиновую группу. Это соединение показало высокое сродство к рецептору NK 1 , но оно также взаимодействовало с участками связывания Ca 2+ . Считалось, что сильноосновный азот хинуклидина в соединении отвечает за это связывание Ca 2+ , что вызвало ряд системных эффектов, не связанных с блокированием рецептора NK 1. По этой причине, а также для упрощения структуры, было проведено алкилирование в этом участке для получения аналогов.

Соединение CP-99994 было синтезировано путем замены хинуклидинового кольца на пиперидиновое кольцо и бензгидрильной группы на бензильную группу (рисунок 2). [12] [17] CP-99994 имел высокое сродство к человеческому рецептору NK 1 , и это положило начало большому количеству исследований структуры и активности, каждое из которых было направлено на выявление структурных требований для высокоаффинного взаимодействия с рецептором NK 1 , а также на то, чтобы сделать молекулу еще проще и улучшить ее химико-физические и фармакологические свойства. [17] CP-99994 облегчил зубную боль у людей и вошел во II фазу клинических испытаний; они были прекращены из-за плохой биодоступности. Pfizer исследовал несколько других родственных антагонистов рецептора NK 1 . CJ-11974, также называемый эзлопитантом, был близким аналогом CP-96345, который имел изопропиловую группу в метоксибензиловом кольце. Он был разработан до фазы II клинических испытаний для рвоты, вызванной химиотерапией, прежде чем разработка была прекращена. CP-122721 был аналогом CP-99994, который имел трифторметоксигруппу в о-метоксибензиловом кольце. Он вошел во II фазу испытаний для лечения депрессии, рвоты и воспалительных заболеваний, но о дальнейшей разработке не сообщалось. [12]

Разработка первого препарата

В 1993 году компания Merck начала проводить исследования SAR антагонистов рецептора NK 1 на основе как CP-96345, так и CP-99994. L-733,060 является одним из соединений, которые были разработаны на основе CP-99994. Он имеет 3,5-бистрифторметилбензилэфир пиперидин вместо фрагмента 2- метоксибензиламина соединения CP-99994. Для улучшения пероральной биодоступности азот пиперидина был функционализирован с целью снижения его основной природы. Группа, которая дала наилучшие эффекты на основность, была фрагментом 3-оксо-1,2,4-триазол-5-ила, и она дала такие соединения, как L-741671 и L-742694. Было обнаружено, что морфолиновое ядро, которое было введено в L-742694, усиливает сродство связывания NK 1 . [11] Это ядро ​​было сохранено в дальнейших модификациях. Чтобы предотвратить возможную метаболическую дезактивацию, были введены несколько усовершенствований, таких как метилирование C alfa бензильного кольца и фторирование фенильного кольца . Эти изменения дали соединение MK-869, которое показало высокое сродство к рецептору NK 1 и высокую пероральную активность (рисунок 3). MK-869 также называется апрепитантом и изучался при боли, мигрени, рвоте и психиатрических расстройствах. Эти исследования привели к одобренному FDA препарату Emend для тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и он доступен для перорального применения. [12] Водорастворимое фосфорильное пролекарство для внутривенного применения, называемое фосапрепитантом , также доступно и продается как Ivemend. [18] Апрепитант также считался эффективным при лечении депрессии. Он вошел в фазу III испытаний, прежде чем разработка для этого показания была прекращена. [12]

Другие соединения

Рис 4. GR-205171
Рис 5. LY-303870 / lanepitant
Рис 6. ТАК-637

Многие соединения были описаны различными фармацевтическими компаниями, помимо соединений, которые привели к открытию апрепитанта. GR-205171 (рисунок 4) был разработан Glaxo и был основан на CP-99994. GR-205171 имел тетразольное кольцо в положении 4 бензильного кольца CP-99994, которое было предназначено для увеличения пероральной биодоступности и улучшения фармакокинетических свойств. Он был разработан до фазы II клинических испытаний для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, мигрени и укачивания. Он показал хорошие результаты при рвоте , но разработка была прекращена. [12]

LY-303870, или ланепитант (рисунок 5), представляет собой N-ацетилированный восстановленный амид L-триптофана , который был открыт Eli Lilly . Он прошел фазу IIa клинических испытаний для лечения боли при остеоартрите, но не показал существенных эффектов. Eli Lilly провела некоторую работу SAR по его структуре и разработала некоторые соединения, которые не вошли в клинические испытания. [12]

Согласно общей гипотезе о сайте связывания пептидных рецепторов, сопряженных с G-белком , Takeda открыла серию N-бензилкарбоксиамидов в 1995 году. Одно из этих соединений, TAK-637 (рисунок 6), прошло клинические испытания фазы II для лечения недержания мочи, депрессии и синдрома раздраженного кишечника, но разработка была прекращена. Есть еще другие соединения, которые были исследованы в прошлом и даже достигли клинических испытаний, и исследования продолжаются, несмотря на отсутствие успеха в клинических испытаниях. [11] [12]

Связывание

На рецепторе NK 1 имеется более одного домена связывания лиганда для непептидных антагонистов , и эти домены связывания можно найти в разных местах. Основной сайт связывания лиганда находится в гидрофобном ядре между петлями и внешними сегментами трансмембранных доменов 3–7 (TM3–TM7). [16] Несколько остатков, таких как Gln 165 (TM4), His 197 (TM5), His265 (TM6) и Tyr 287 (TM7), участвуют в связывании многих непептидных антагонистов рецепторов NK 1. [7] [16] Было заявлено, что замена His197 на Ala снижает сродство связывания CP-96345 с рецептором NK 1. His197 взаимодействует с бензгидрильной группой CP-96345. Эксперименты показали, что замена Val 116 (TM3) и Ile 290 (TM7) снижает сродство связывания CP-96345. Данные указывают на то, что эти остатки, вероятно, не взаимодействуют с антагонистами, но скорее косвенно влияют на общую конформацию сайта связывания антагониста. Остаток Gln 165 (TM4) также оказался значимым для связывания нескольких непептидных антагонистов, возможно, посредством образования водородной связи . [17] [19] Phe 268 и Tyr 287 были предложены в качестве возможных точек контакта для доменов связывания как агониста, так и антагониста. [16]

Значимость His265 была подтверждена в связывании антагонистов с рецептором NK 1. His265 благоприятно взаимодействует с 3,5-бис-трифторметилфенильной группой (группой TFMP) аналога CP-96345. Тем не менее, было показано, что замена His265 на Ala не влияет на связывающую способность CP-96345. [11]

Некоторые другие остатки, которые, как полагают, участвуют в связывании непептидных антагонистов с рецептором NK 1, — это Ser 169, Glu 193, Lys 194, Phe 264, Phe 267, Pro 271 и Tyr 272. Каждый структурный класс непептидных антагонистов рецептора NK 1 , по-видимому, взаимодействует с определенным набором остатков в общем связывающем кармане. [7] [16]

Взаимосвязь структуры и активности (SAR) и фармакофор

Существует по крайней мере три основных элемента, которые важны для взаимодействия лиганда с рецептором NK 1. Во-первых, взаимодействие ионно-парного сайта с азотом мостика; во-вторых, взаимодействие дополнительного сайта связывания с бензгидрильной группой; и, в-третьих, специфическое взаимодействие сайта с (2-метоксибензил) амино боковой цепью. Исследования показали, что соединения с пиперидиновым кольцом обладают селективностью к рецептору NK 1 по сравнению с рецепторами NK 2 , NK 3 , опиоидными и 5-HT . Добавляя группу N-гетероарил-2-фенил-3-(бензилокси) к пиперидину , получается селективный антагонист рецептора NK 1. Исследования также показали, что двугранный угол между группами на C-2 и C-3 в CP-99994 имеет решающее значение для активности антагонистов рецептора NK 1 . [15] Предполагается, что основной азот мостика взаимодействует с рецептором NK 1 , опосредуя его распознавание через сайт ионной пары. [20] Было обнаружено, что основные атомы азота в пиридо[3,4-b]пиридине действительно имеют функцию закрепления в фосфолипидном компоненте клеточной мембраны. [15]

При разработке MK-869 было обнаружено, что 3,5-дизамещение бензильного кольца в ряду эфира дало большую эффективность, чем 2-метоксизамещение в более ранних структурах бензиламина . Также было обнаружено, что группа TFMP оказалась особенно важной, и считается, что она усиливает активность in vivo и улучшает метаболизм. Другие группы, такие как орто-метоксифенильная группа, могут быть важны в определенных случаях, но, как полагают, играют большую роль в предварительной организации лиганда посредством внутримолекулярного водородного связывания, а не посредством прямого взаимодействия с остатком сайта связывания. [11] Наличие внутримолекулярного π–π-взаимодействия лицом к лицу между двумя ароматическими кольцами является общей чертой высокоаффинных антагонистов рецептора NK 1. Считается, что эта особенность важна для стабилизации биоактивной конформации. Это взаимодействие может быть усилено с помощью конформационно ограниченной системы, такой как восьмичленное кольцо, введенное в нафтиридиновое кольцо. [20]

Будущее развитие

Рис 7. Т-2328

Рвота , вызванная химиотерапией, является серьезной проблемой в лечении рака. Для этой цели изучается новое соединение T-2328 (рисунок 7), непептидный антагонист семейства тахикининов NK 1. T-2328 вводится внутривенно и лечит как острую, так и отсроченную рвоту. Предполагается, что его противорвотное действие осуществляется посредством воздействия на мозговые рецепторы NK 1. T-2328 очень эффективен; константа ингибирования находится в субнаномолярном диапазоне и в 16 раз ниже, чем у апрепитанта. Ингибирование является высокоселективным для рецепторов NK 1 .

Рецепторы NK 2 и NK 3 также являются мишенями для новых классов лекарств, а также демонстрируют выраженные антидепрессивные и анксиолитические эффекты. [21] Исследования показали, что константа ингибирования (Ki) для рецепторов NK 2 была >10000 раз выше, а для рецепторов NK 3 >1000 раз выше, чем для рецепторов NK 1. Сродство также было намного ниже для рецепторов NK 2 и NK 3. [5] С тех пор как были обнаружены тахикинины , было показано, что они обладают биологической активностью в ряде патологических и физиологических систем. Тем не менее, терапевтический потенциал антагонистов тахикинина не был полностью изучен. [6]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, et al. (сентябрь 1998 г.). «Отдельный механизм антидепрессивной активности путем блокады центральных рецепторов субстанции P». Science . 281 (5383): 1640–5. Bibcode :1998Sci...281.1640K. doi :10.1126/science.281.5383.1640. PMID  9733503.
  2. ^ Varty GB, Cohen-Williams ME, Hunter JC (февраль 2003 г.). «Эффекты антагонистов рецептора нейрокинина NK1, подобные антидепрессантам, в тесте подвешивания песчанок за хвост». Behav Pharmacol . 14 (1): 87–95. doi :10.1097/00008877-200302000-00009. PMID  12576885. S2CID  12218489.
  3. ^ Varty GB, Cohen-Williams ME, Morgan CA и др. (2002), «Песчанка в приподнятом крестообразном лабиринте II: анксиолитические эффекты селективных антагонистов рецепторов нейрокинина NK1», Neuropsychopharmacology , 27 (3): 371–9, doi : 10.1016/S0893-133X(02)00313-5 , PMID  12225694.
  4. ^ Хескет, П. Дж. (1994), «Новые варианты лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией», Supportive Care in Cancer , 12 (8): 550–554, doi :10.1007/s00520-004-0651-0, PMID  15232725, S2CID  6081469, архивировано из оригинала 29.01.2013
  5. ^ ab Watanabe, Y.; Asai, H.; Ishii, T.; Kiuchi, S.; Okamoto, M.; Taniguchi, H.; Nagasaki, M.; Saito, A. (январь 2008 г.), "Фармакологическая характеристика T-2328, 2-фтор-4 '-метокси-3 '-((((2S,3S)-2-фенил-3-пиперидинил)амино)метил)(1,1 '-бифенил)-4-карбонитрила дигидрохлорида, как проникающего в мозг антагониста рецептора тахикинина NK1", Журнал фармакологических наук , 106 (1): 121–127, doi : 10.1254/jphs.FP0071400 , PMID  18187929
  6. ^ ab Brain, SD; Cox, HM (2006), «Нейропептиды и их рецепторы: инновационная наука, обеспечивающая новые терапевтические цели», British Journal of Pharmacology , 147 (S1): S202–S211, doi :10.1038/sj.bjp.0706461, PMC 1760747 , PMID  16402106 
  7. ^ abcd Maggi, CA (сентябрь 1994), «Рецепторы тахикинина у млекопитающих», Общая фармакология , 26 (5): 911–944, doi :10.1016/0306-3623(94)00292-U, PMID  7557266
  8. ^ abcd Satake, H.; Kawada, T. (август 2006 г.), «Обзор первичной структуры, распределения в тканях и функций тахикининов и их рецепторов», Current Drug Targets , 7 (8): 963–974, doi :10.2174/138945006778019273, PMID  16918325
  9. ^ Сария, А. (июнь 1999 г.), «Тахикининовый NK 1 рецептор в мозге: фармакология и предполагаемые функции», Европейский журнал фармакологии , 375 (1–3): 51–60, doi :10.1016/S0014-2999(99)00259-9, PMID  10443564
  10. ^ Хоффман, Т.; Бёс, М.; Штадлер, Х.; Шнидер, П.; Хункелер, В.; Годель, Т.; Гэлли, Г.; Баллард, ТМ; и др. (март 2006 г.), «Разработка и синтез нового, ахирального класса высокоэффективных и селективных, перорально активных антагонистов рецептора нейрокинина-1», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 16 (5): 1362–5, doi : 10.1016/j.bmcl.2005.11.047, PMID  16332435
  11. ^ abcde Хамфри, Дж. М. (2003), «Медицинская химия селективных антагонистов нейрокинина-1», Current Topics in Medicinal Chemistry , 3 (12): 1423–1435, doi : 10.2174/1568026033451925, PMID  12871173
  12. ^ abcdefghij Quartara, L.; Altamura, M. (август 2006 г.), «Антагонисты рецепторов тахикинина: от исследований к клинике», Current Drug Targets , 7 (8): 975–992, doi :10.2174/138945006778019381, PMID  16918326
  13. ^ abc Ho, WZ; Douglas, SD (декабрь 2004 г.), «Вещество P и модуляция рецептора нейрокинина-1 ВИЧ», Журнал нейроиммунологии , 157 (1–2): 48–55, doi : 10.1016/j.jneuroim.2004.08.022, PMID  15579279, S2CID  14975995
  14. ^ ab Page, NM (август 2005), «Новые проблемы в изучении тахикининов млекопитающих», Пептиды , 26 (8): 1356–1368, doi : 10.1016/j.peptides.2005.03.030, PMID  16042976, S2CID  23094292
  15. ^ abcd Datar, P.; Srivastava, S.; Coutinho, E.; Govil, G. (2004), «Вещество P: структура, функция и терапия», Current Topics in Medicinal Chemistry , 4 (1): 75–103, doi :10.2174/1568026043451636, PMID  14754378
  16. ^ abcdef Almeida, TA; Rojo, J.; Nieto, PM; Hernandez, FM; Martin, JD; Candenas, ML; Candenas, ML (август 2004 г.), «Тахикинин и рецепторы тахикининов: структура и связь активности», Current Medicinal Chemistry , 11 (15): 2045–2081, doi :10.2174/0929867043364748 (неактивен 2024-10-16), PMID  15279567{{citation}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2024 г. ( ссылка )
  17. ^ abcde Quartara, L.; Maggi, CA (декабрь 1997 г.), «Тахикининовый рецептор NK 1. Часть I: Лиганды и механизмы клеточной активации», Neuropeptides , 31 (6): 537–563, doi :10.1016/S0143-4179(97)90001-9, PMID  9574822, S2CID  13735836
  18. ^ Navari RM (декабрь 2007 г.). «Фосапрепитант (MK-0517): антагонист рецептора нейрокинина-1 для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией». Expert Opin Investig Drugs . 16 (12): 1977–85. doi :10.1517/13543784.16.12.1977. PMID  18042005. S2CID  21437603.
  19. ^ Пеннефатер, Дж. Н.; Леччи, А.; Канденас, М. Л.; Патак, Э.; Пинто, Ф. М.; Магги, К. А. (2004), «Тахикинин и рецепторы тахикинина: растущее семейство», Life Sciences , 74 (12): 1445–1463, doi : 10.1016/j.lfs.2003.09.039, PMID  14729395
  20. ^ ab Seto, S.; Tanioka, A.; Ikeda, M.; Izawa, S. (март 2005 г.), «Разработка и синтез новых 9-замещенных-7-арил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо(4,3-b)- и (2,3-b)-1,5-оксазоцин-6-онов в качестве антагонистов NK 1 », Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 15 (5): 1479–1484, doi :10.1016/j.bmcl.2004.12.091, PMID  15713411
  21. ^ Salomé N, Stemmelin J, Cohen C, Griebel G (апрель 2006 г.). «Избирательная блокада рецепторов NK2 или NK3 вызывает у песчанок анксиолитические и антидепрессантные эффекты». Pharmacol. Biochem. Behav . 83 (4): 533–9. doi :10.1016/j.pbb.2006.03.013. PMID  16624395. S2CID  15134994.