В иммунологии антиген ( Аг ) — это молекула , фрагмент , инородное тело или аллерген , например, пыльца , который может связываться со специфическим антителом или рецептором Т-клеток . [1] Наличие антигенов в организме может вызвать иммунный ответ . [2]
Антигенами могут быть белки , пептиды (аминокислотные цепи), полисахариды (цепи простых сахаров), липиды или нуклеиновые кислоты . [3] [4] Антигены существуют на нормальных клетках , раковых клетках , паразитах , вирусах , грибках и бактериях . [1] [3]
Антигены распознаются антигенными рецепторами, включая антитела и рецепторы Т-клеток. [3] Разнообразные антигенные рецепторы создаются клетками иммунной системы, так что каждая клетка имеет специфичность к одному антигену. [3] При воздействии антигена активируются и расширяются только лимфоциты, которые распознают этот антиген, процесс, известный как клональный отбор . [4] В большинстве случаев антитела являются антигенспецифичными , что означает, что антитело может реагировать и связывать только один определенный антиген; однако в некоторых случаях антитела могут перекрестно реагировать , связывая более одного антигена. Реакция между антигеном и антителом называется реакцией антиген-антитело .
Антиген может возникать как внутри организма (« собственный белок » или «собственные антигены»), так и из внешней среды («не свой»). [2] Иммунная система распознает и атакует «чужие» внешние антигены. Антитела обычно не реагируют с собственными антигенами из-за негативного отбора Т-клеток в тимусе и В -клеток в костном мозге . [5] Заболевания, при которых антитела реагируют с собственными антигенами и повреждают собственные клетки организма, называются аутоиммунными заболеваниями . [6]
Вакцины являются примерами антигенов в иммуногенной форме, которые намеренно вводятся реципиенту для того, чтобы вызвать функцию памяти адаптивной иммунной системы по отношению к антигенам патогена, вторгающегося в этого реципиента. Вакцина от сезонного гриппа является распространенным примером. [7]
Пауль Эрлих ввел термин антитело ( ‹См. Tfd›, нем .: Antikörper ) в своей теории боковой цепи в конце 19-го века. [8] В 1899 году Ладислас Дойч (Ласло Детре) назвал гипотетические вещества, находящиеся на полпути между бактериальными компонентами и антителами, «антигенными или иммуногенными веществами» ( фр .: substanceimmunogènes ouantigènes ). Первоначально он считал, что эти вещества являются предшественниками антител, так же как зимоген является предшественником фермента . Но к 1903 году он понял, что антиген вызывает выработку иммунных тел (антител), и написал, что слово антиген является сокращением от антисоматоген ( Immunkörperbildner ). Оксфордский словарь английского языка указывает, что логическая конструкция должна быть «анти(тело)-ген». [9] Первоначально этот термин относился к веществу, которое действует как генератор антител. [10]
Антигенпрезентирующие клетки представляют антигены в форме пептидов на молекулах гистосовместимости . Т-клетки избирательно распознают антигены; в зависимости от антигена и типа молекулы гистосовместимости активируются различные типы Т-клеток. Для распознавания рецептором Т-клеток (TCR) пептид должен быть преобразован в небольшие фрагменты внутри клетки и представлен главным комплексом гистосовместимости (MHC). [12] Антиген не может вызвать иммунный ответ без помощи иммунологического адъюванта . [13] Аналогично, адъювантный компонент вакцин играет важную роль в активации врожденной иммунной системы. [14] [15]
Иммуноген — это антигенное вещество (или аддукт ), способное вызывать гуморальный (врожденный) или клеточно-опосредованный иммунный ответ. [16] Сначала он инициирует врожденный иммунный ответ, который затем вызывает активацию адаптивного иммунного ответа. Антиген связывает высоковариабельные иммунорецепторные продукты (рецептор В-клеток или рецептор Т-клеток) после того, как они были сгенерированы. Иммуногены — это антигены, называемые иммуногенными , способные вызывать иммунный ответ. [17]
На молекулярном уровне антиген можно охарактеризовать по его способности связываться с паратопами антитела . Различные антитела обладают потенциалом различать определенные эпитопы, присутствующие на поверхности антигена. Гаптен — это небольшая молекула, которая может вызывать иммунный ответ только при присоединении к более крупной молекуле-носителю, такой как белок . Антигенами могут быть белки, полисахариды, липиды , нуклеиновые кислоты или другие биомолекулы. [4] Сюда входят части (оболочки, капсулы, клеточные стенки, жгутики, фимбрии и токсины) бактерий , вирусов и других микроорганизмов . Немикробные чужеродные антигены могут включать пыльцу, яичный белок и белки из трансплантированных тканей и органов или на поверхности перелитых клеток крови.
Антигены можно классифицировать по источнику их происхождения.
Экзогенные антигены — это антигены, которые попали в организм извне, например, при вдыхании , приеме внутрь или инъекции . Реакция иммунной системы на экзогенные антигены часто является субклинической. Посредством эндоцитоза или фагоцитоза экзогенные антигены попадают в антигенпрезентирующие клетки (АПК) и перерабатываются во фрагменты. Затем АПК представляют фрагменты Т-хелперным клеткам ( CD4 + ) с помощью молекул гистосовместимости класса II на своей поверхности. Некоторые Т-клетки специфичны для комплекса пептид:MHC. Они активируются и начинают секретировать цитокины, вещества, которые активируют цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), секретирующие антитела В-клетки , макрофаги и другие частицы.
Некоторые антигены изначально являются экзогенными, а затем становятся эндогенными (например, внутриклеточные вирусы). Внутриклеточные антигены могут быть возвращены в циркуляцию после разрушения инфицированной клетки.
Эндогенные антигены образуются в нормальных клетках в результате нормального клеточного метаболизма или из-за вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции . Затем фрагменты представляются на поверхности клетки в комплексе с молекулами MHC класса I. Если активированные цитотоксические CD8 + Т-клетки распознают их, Т-клетки секретируют различные токсины , которые вызывают лизис или апоптоз инфицированной клетки. Для того чтобы цитотоксические клетки не убивали клетки только для представления собственных белков , цитотоксические клетки (аутореактивные Т-клетки) удаляются в результате толерантности ( отрицательного отбора). Эндогенные антигены включают ксеногенные (гетерологичные), аутологичные и идиотипические или аллогенные (гомологичные) антигены. Иногда антигены являются частью самого хозяина при аутоиммунном заболевании . [2]
Аутоантиген — это обычно собственный белок или белковый комплекс (иногда ДНК или РНК), который распознается иммунной системой пациентов с определенным аутоиммунным заболеванием . В нормальных условиях эти собственные белки не должны быть целью иммунной системы, но при аутоиммунных заболеваниях связанные с ними Т-клетки не удаляются, а вместо этого атакуют.
Неоантигены — это те, которые полностью отсутствуют в нормальном геноме человека. По сравнению с немутировавшими собственными белками, неоантигены имеют значение для контроля опухолей, поскольку качество пула Т-клеток, доступного для этих антигенов, не зависит от толерантности центральных Т-клеток. Технология систематического анализа реактивности Т-клеток против неоантигенов стала доступна только недавно. [18] Неоантигены можно непосредственно обнаружить и количественно оценить. [19]
Для опухолей, связанных с вирусами, таких как рак шейки матки и подгруппа рака головы и шеи , эпитопы, полученные из вирусных открытых рамок считывания, вносят вклад в пул неоантигенов. [18]
Опухолевые антигены — это те антигены, которые представлены молекулами MHC класса I или MHC класса II на поверхности опухолевых клеток . Антигены, обнаруженные только на таких клетках, называются опухолеспецифическими антигенами (TSA) и обычно являются результатом опухолеспецифической мутации . Более распространенными являются антигены, представленные опухолевыми клетками и нормальными клетками, называемые опухолеассоциированными антигенами (TAA). Цитотоксические Т-лимфоциты , которые распознают эти антигены, могут быть способны разрушать опухолевые клетки. [18]
Опухолевые антигены могут появляться на поверхности опухоли в виде, например, мутировавшего рецептора, в этом случае они распознаются В-клетками . [18]
Для опухолей человека без вирусной этиологии новые пептиды (неоэпитопы) создаются путем опухолеспецифических изменений ДНК. [18]
Большая часть мутаций опухолей человека фактически специфична для пациента. Поэтому неоантигены также могут быть основаны на индивидуальных геномах опухолей. Технологии глубокого секвенирования могут идентифицировать мутации в кодирующей белок части генома ( экзоме ) и предсказывать потенциальные неоантигены. В моделях мышей для всех новых последовательностей белков были предсказаны потенциальные связывающие MHC пептиды. Полученный набор потенциальных неоантигенов использовался для оценки реактивности Т-клеток. Анализы на основе экзома использовались в клинических условиях для оценки реактивности у пациентов, получавших либо терапию с использованием лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), либо блокаду контрольных точек. Идентификация неоантигенов была успешной для нескольких экспериментальных модельных систем и злокачественных новообразований человека. [18]
Ложноотрицательный уровень секвенирования ракового экзома низок, то есть: большинство неоантигенов встречаются в экзонной последовательности с достаточным покрытием. Однако подавляющее большинство мутаций в экспрессируемых генах не производят неоантигены, которые распознаются аутологичными Т-клетками. [18]
По состоянию на 2015 год разрешение масс-спектрометрии недостаточно для исключения многих ложноположительных результатов из пула пептидов, которые могут быть представлены молекулами MHC. Вместо этого используются алгоритмы для выявления наиболее вероятных кандидатов. Эти алгоритмы учитывают такие факторы, как вероятность протеасомной обработки, транспорт в эндоплазматический ретикулум , сродство к соответствующим аллелям MHC класса I и уровни экспрессии генов или трансляции белков. [18]
Большинство человеческих неоантигенов, идентифицированных в беспристрастных скринингах, демонстрируют высокую прогнозируемую аффинность связывания MHC. Минорные антигены гистосовместимости, концептуально схожий класс антигенов, также правильно идентифицируются алгоритмами связывания MHC. Другой потенциальный фильтр проверяет, ожидается ли, что мутация улучшит связывание MHC. Природа центральных остатков, экспонированных TCR, пептидов, связанных с MHC, связана с иммуногенностью пептида. [18]
Нативный антиген — это антиген, который еще не обработан АПК на более мелкие части. Т-клетки не могут связывать нативные антигены, но требуют, чтобы они были обработаны АПК, тогда как В-клетки могут быть активированы нативными.
Антигенная специфичность — это способность клеток-хозяев распознавать антиген как уникальную молекулярную сущность и отличать его от другого с исключительной точностью. Антигенная специфичность обусловлена в первую очередь конформациями боковой цепи антигена. Она измерима и не обязательно должна быть линейной или иметь ограниченную по скорости стадию или уравнение. [2] [7] Как Т-клетки , так и В-клетки являются клеточными компонентами адаптивного иммунитета . [2] [4]