stringtranslate.com

Антипортер

Сравнение транспортных белков [1]

Антипортер (также называемый обменником или контртранспортером ) — это интегральный мембранный белок , который использует вторичный активный транспорт для перемещения двух или более молекул в противоположных направлениях через фосфолипидную мембрану . Это тип котранспортера , что означает , что он использует энергетически выгодное движение одной молекулы вниз по ее электрохимическому градиенту для питания энергетически невыгодного движения другой молекулы вверх по ее электрохимическому градиенту. Это отличается от симпортеров , которые являются другим типом котранспортера, перемещающего два или более ионов в одном направлении, и первичного активного транспорта , который напрямую питается АТФ . [2]

Иллюстрация антипортера и градиентов концентрации его транспортных веществ [3]

Транспорт может включать один или несколько растворенных веществ каждого типа. Например, Na + /Ca 2+ обменник , обнаруженный в плазматической мембране многих клеток, перемещает три иона натрия в одном направлении и один ион кальция в другом. Как и в случае с натрием в этом примере, антипортеры полагаются на установленный градиент, который делает вход одного иона энергетически выгодным, чтобы заставить невыгодное движение второй молекулы в противоположном направлении. [4] Благодаря своим разнообразным функциям антипортеры участвуют в различных важных физиологических процессах, таких как регуляция силы сокращения сердечной мышцы, транспортировка углекислого газа эритроцитами , регуляция цитозольного pH и накопление сахарозы в вакуолях растений . [2]

Фон

Котранспортеры встречаются во всех организмах [2] и попадают в более широкую категорию транспортных белков , разнообразную группу трансмембранных белков, которая включает унипортеры, симпортеры и антипортеры. Каждый из них отвечает за обеспечение средств передвижения для водорастворимых молекул, которые в противном случае не смогли бы пройти через липидную плазматическую мембрану. Простейшими из них являются унипортеры , которые облегчают перемещение одного типа молекул в направлении, которое следует за градиентом их концентрации . [5] У млекопитающих они чаще всего отвечают за доставку глюкозы и аминокислот в клетки. [6]

Симпортеры и антипортеры более сложны, поскольку они перемещают более одного иона, и перемещение одного из этих ионов происходит в энергетически невыгодном направлении. Поскольку задействовано несколько молекул, должны происходить множественные процессы связывания, поскольку транспортер проходит цикл конформационных изменений , чтобы переместить их с одной стороны мембраны на другую. [7] Механизм, используемый этими транспортерами, ограничивает их функционирование перемещением только нескольких молекул за раз. В результате симпортеры и антипортеры характеризуются более медленной скоростью транспорта, перемещая от 10 2 до 10 4 молекул в секунду. Сравните это с ионными каналами , которые обеспечивают возможность для облегченной диффузии и позволяют от 10 7 до 10 8 ионам проходить через плазматическую мембрану в секунду. [2]

Хотя насосы , работающие на АТФ, также перемещают молекулы в энергетически невыгодном направлении и претерпевают конформационные изменения для этого, они попадают в другую категорию мембранных белков, поскольку они соединяют энергию, полученную от гидролиза АТФ, для транспортировки соответствующих им ионов. Эти ионные насосы очень избирательны, состоящие из двойной системы ворот, где по крайней мере одни из ворот всегда закрыты. Иону разрешено входить с одной стороны мембраны, пока одни из ворот открыты, после чего они закроются. Только тогда вторые ворота откроются, чтобы позволить иону выйти с противоположной стороны мембраны. Время между попеременным открытием ворот называется окклюдированным состоянием, когда ионы связаны, а оба ворот закрыты. [8] Эти реакции ворот ограничивают скорость этих насосов, заставляя их функционировать даже медленнее, чем транспортные белки, перемещая от 10 0 до 10 3 ионов в секунду. [2]

Структура и функции

Для функционирования в активном транспорте мембранный белок должен соответствовать определенным требованиям. Первое из них заключается в том, что внутренняя часть белка должна содержать полость, способную вместить соответствующую молекулу или ион. Далее, белок должен иметь возможность принимать по крайней мере две различные конформации , одну с его полостью, открытой для внеклеточного пространства , и другую с его полостью, открытой для цитозоля . Это имеет решающее значение для перемещения молекул с одной стороны мембраны на другую. Наконец, полость белка должна содержать сайты связывания для его лигандов , и эти сайты связывания должны иметь различное сродство к лиганду в каждой из конформаций белка. Без этого лиганд не сможет связываться с транспортером на одной стороне плазматической мембраны и высвобождаться из нее на другой стороне. [9] Как транспортеры, антипортеры обладают всеми этими характеристиками.

Поскольку антипортеры очень разнообразны, их структура может сильно различаться в зависимости от типа транспортируемых молекул и их расположения в клетке. Однако есть некоторые общие черты, которые разделяют все антипортеры. Одна из них — множественные трансмембранные области , которые охватывают липидный бислой плазматической мембраны и образуют канал, через который могут проходить гидрофильные молекулы. Эти трансмембранные области обычно структурированы из альфа-спиралей и соединены петлями как во внеклеточном пространстве, так и в цитозоле. Эти петли содержат сайты связывания для молекул, связанных с антипортером. [7]

Эти особенности антипортеров позволяют им выполнять свою функцию по поддержанию клеточного гомеостаза . Они обеспечивают пространство, в котором гидрофильная молекула может проходить через гидрофобный липидный бислой, позволяя им обходить гидрофобные взаимодействия плазматической мембраны. Это обеспечивает эффективное перемещение молекул, необходимых для среды клетки, например, при подкислении органелл. [2] Различное сродство антипортера к каждому иону или молекуле по обе стороны плазматической мембраны позволяет ему связываться и высвобождать свои лиганды на соответствующей стороне мембраны в соответствии с электрохимическим градиентом иона, используемого для его энергетически выгодной концентрации. [9]

Механизм

Упрощенная иллюстрация механизма антипортера [10]

Механизм антипортного транспорта включает несколько ключевых этапов и ряд конформационных изменений, которые диктуются структурным элементом, описанным выше: [7]

  1. Субстрат связывается со своим специфическим сайтом связывания на внеклеточной стороне плазматической мембраны, образуя временно связанную с субстратом открытую форму антипортера.
  2. Это становится окклюдированным, связанным с субстратом состоянием, которое по-прежнему обращено во внеклеточное пространство.
  3. Антипортер претерпевает конформационное изменение, становясь окклюдированным, связанным с субстратом белком, который теперь обращен к цитозолю. По мере того, как он это делает, он проходит через временную полностью окклюзированную промежуточную стадию.
  4. Субстрат высвобождается из антипортера, принимая открытую, обращенную внутрь конформацию.
  5. Теперь антипортер может связываться со своим вторым субстратом и транспортировать его в противоположном направлении, принимая свое временное открытое состояние, связанное с субстратом.
  6. Затем следует закрытое, связанное с субстратом состояние, которое все еще обращено к цитозолю, изменение конформации с временной полностью закрытой промежуточной стадией и возврат к открытой, обращенной наружу конформации антипортера.
  7. Второй субстрат высвобождается, и антипортер может вернуться в исходное состояние конформации, в котором он готов связываться с новыми молекулами или ионами и повторять свой процесс транспортировки. [7] [11]

История

Антипортеры были обнаружены, когда ученые изучали механизмы транспорта ионов через биологические мембраны. Первые исследования проводились в середине 20-го века и были сосредоточены на механизмах, которые транспортируют ионы, такие как натрий, калий и кальций, через плазматическую мембрану. Исследователи заметили, что эти ионы перемещаются в противоположных направлениях, и выдвинули гипотезу о существовании мембранных белков, которые могли бы облегчить этот тип транспорта. [12]

В 1960-х годах биохимик Эфраим Ракер совершил прорыв в открытии антипортеров. Путем очистки митохондрий бычьего сердца Ракер и его коллеги обнаружили митохондриальный белок, который мог обменивать неорганический фосфат на гидроксид-ионы. Белок находится во внутренней митохондриальной мембране и переносит фосфатные ионы для использования в окислительном фосфорилировании . Он стал известен как фосфат-гидроксидный антипортер или митохондриальный фосфатный переносчик , и был первым примером антипортера, идентифицированного в живых клетках. [13] [14]

Со временем исследователи обнаружили другие антипортеры в различных мембранах и в различных организмах. К ним относится натрий-кальциевый обменник (NCX), еще один важный антипортер, который регулирует внутриклеточные уровни кальция посредством обмена ионов натрия на ионы кальция через плазматическую мембрану. Он был открыт в 1970-х годах и в настоящее время является хорошо охарактеризованным антипортером, который, как известно, встречается во многих различных типах клеток. [15]

Достижения в области биохимии и молекулярной биологии позволили идентифицировать и охарактеризовать широкий спектр антипортеров. Понимание процессов переноса различных молекул и ионов дало представление о механизмах клеточного переноса, а также о роли антипортеров в различных физиологических функциях и в поддержании гомеостаза.

Роль в гомеостазе

Натрий-кальциевый обменник

Натрий -кальциевый обменник , также известный как обменник Na + /Ca 2+ или NCX, является антипортером, ответственным за удаление кальция из клеток. Это название охватывает класс ионных транспортеров, которые обычно встречаются в сердце, почках и мозге. Они используют энергию, запасенную в электрохимическом градиенте натрия, для обмена потока трех ионов натрия в клетку на экспорт одного иона кальция. [4] Хотя этот обменник наиболее распространен в мембранах митохондрий и эндоплазматического ретикулума возбудимых клеток , его можно найти во многих различных типах клеток у различных видов. [16]

Хотя натрий-кальциевый обменник имеет низкое сродство к ионам кальция, он может транспортировать большое количество иона за короткий промежуток времени. Благодаря этим свойствам он полезен в ситуациях, когда существует острая необходимость в экспорте большого количества кальция, например, после возникновения потенциала действия . [17] Его характеристики также позволяют NCX работать с другими белками, которые имеют большее сродство к ионам кальция, не мешая их функциям. NCX работает с этими белками для выполнения таких функций, как расслабление сердечной мышцы, сопряжение возбуждения и сокращения и активность фоторецепторов . Они также поддерживают концентрацию ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме сердечных клеток, эндоплазматическом ретикулуме возбудимых и невозбудимых клеток и митохондриях. [18]

Другой ключевой характеристикой этого антипортера является его обратимость. Это означает, что если клетка достаточно деполяризована , внеклеточный уровень натрия достаточно низок или внутриклеточный уровень натрия достаточно высок, NCX будет работать в обратном направлении и начнет переносить кальций в клетку. [4] [19] Например, когда NCX функционирует во время эксайтотоксичности , эта характеристика позволяет ему оказывать защитное действие, поскольку сопутствующее увеличение внутриклеточных уровней кальция позволяет обменнику работать в своем нормальном направлении независимо от концентрации натрия. [4] Другим примером является деполяризация клеток сердечной мышцы, которая сопровождается значительным увеличением внутриклеточной концентрации натрия, что заставляет NCX работать в обратном направлении. Поскольку концентрация кальция тщательно регулируется во время сердечного потенциала действия, это лишь временный эффект, поскольку кальций выкачивается из клетки. [20]

Роль натрий-кальциевого обменника в поддержании гомеостаза кальция в клетках сердечной мышцы позволяет ему помогать расслаблять сердечную мышцу, поскольку она экспортирует кальций во время диастолы . Поэтому его дисфункция может привести к аномальному движению кальция и развитию различных сердечных заболеваний. Аномально высокие уровни внутриклеточного кальция могут препятствовать диастоле и вызывать аномальную систолу и аритмии . [21] Аритмии могут возникать, когда кальций не экспортируется должным образом NCX, вызывая задержку постдеполяризации и запуская аномальную активность, которая может привести к фибрилляции предсердий и желудочковой тахикардии . [22]

Если сердце испытывает ишемию , недостаточное снабжение кислородом может нарушить ионный гомеостаз. Когда организм пытается стабилизировать это, возвращая кровь в область, происходит ишемически-реперфузионное повреждение , тип окислительного стресса. Если NCX дисфункционален, это может усугубить увеличение кальция, которое сопровождает реперфузию , вызывая гибель клеток и повреждение тканей. [23] Аналогичным образом было обнаружено, что дисфункция NCX участвует в ишемических инсультах . Его активность повышается, вызывая повышенный уровень цитозольного кальция, что может привести к гибели нейронных клеток. [24]

Обменник Na + /Ca 2+ также участвует в неврологических расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . Его дисфункция может привести к окислительному стрессу и гибели нейронных клеток, способствуя снижению когнитивных способностей, которое характеризует болезнь Альцгеймера. Было обнаружено, что нарушение регуляции гомеостаза кальция является ключевой частью гибели нейронов и патогенеза болезни Альцгеймера . Например, нейроны, имеющие нейрофибриллярные клубки, содержат высокие уровни кальция и демонстрируют гиперактивацию кальций-зависимых белков. [25] Аномальное управление кальцием атипичной функции NCX также может вызывать митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и гибель нейронных клеток, которые характеризуют болезнь Паркинсона. В этом случае, если затронуты дофаминергические нейроны черной субстанции , это может способствовать началу и развитию болезни Паркинсона. [26] Хотя механизм не полностью изучен, модели заболеваний показали связь между NCX и болезнью Паркинсона, а также то, что ингибиторы NCX могут предотвратить гибель дофаминергических нейронов. [27] [28]

Натрий-водородный антипортер

Натрий -водородный антипортер , также известный как натрий-протонный обменник, Na+/H+ обменник, или NHE, является антипортером, ответственным за транспортировку натрия в клетку и водорода из клетки. Таким образом, он важен для регуляции клеточного pH и уровня натрия. [29] Существуют различия между типами семейств антипортеров NHE, присутствующими у эукариот и прокариот. 9 изоформ этого транспортера, которые обнаружены в геноме человека, попадают в несколько семейств, включая катион-протонные антипортеры ( CPA 1 , CPA 2 и CPA 3 ) и декарбоксилазу карбоновой кислоты, транспортирующую натрий (NaT-DC). [30] Прокариотические организмы содержат семейства антипортеров Na+/H+ NhaA , NhaB , NhaC , NhaD и NhaE . [31]

Поскольку ферменты могут функционировать только в определенных диапазонах pH, для клеток критически важно жестко регулировать цитозольный pH . Когда pH клетки выходит за пределы оптимального диапазона, натрий-водородный антипортер обнаруживает это и активируется для транспортировки ионов в качестве гомеостатического механизма для восстановления баланса pH. [32] Поскольку поток ионов может быть обращен вспять в клетках млекопитающих, NHE также может использоваться для транспортировки натрия из клетки, чтобы предотвратить накопление избыточного натрия и возникновение токсичности . [33]

Как следует из его функций, этот антипортер находится в почке для регуляции реабсорбции натрия и в сердце для регуляции внутриклеточного pH и сократимости . NHE играет важную роль в нефроне почки, особенно в клетках проксимального извитого канальца и собирательного протока . Функция натрий-водородного антипортера повышается ангиотензином II в проксимальном извитом канальце, когда организму необходимо реабсорбировать натрий и выделять водород. [34]

Растения чувствительны к высокому содержанию соли, что может остановить некоторые необходимые функции эукариотического организма, включая фотосинтез . [31] Для того чтобы организмы поддерживали гомеостаз и выполняли важные функции, антипортеры Na+/H+ используются для избавления цитоплазмы от избытка натрия путем выкачивания Na+ из клетки. [31] Эти антипортеры также могут закрывать свой канал, чтобы остановить поступление натрия в клетку, а также позволять избытку натрия внутри клетки попадать в вакуоль . [ 31]

Нарушение регуляции активности натрий-водородного антипортера связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, почечными расстройствами и неврологическими состояниями [29] . Для лечения этих проблем разрабатываются ингибиторы NHE. [35] Одна из изоформ антипортера, NHE1, необходима для функционирования миокарда млекопитающих . NHE участвует в случае гипертрофии и при повреждении сердечной мышцы, например, во время ишемии и реперфузии . Исследования показали, что NHE1 более активен в моделях животных, испытывающих инфаркт миокарда и гипертрофию левого желудочка . [35] Во время этих сердечных событий функция натрий-водородного антипортера вызывает повышение уровня натрия в клетках сердечной мышцы . В свою очередь, работа натрий-кальциевого антипортера приводит к тому, что в клетку попадает больше кальция, что приводит к повреждению миокарда. [35]

Пять изоформ NHE обнаружены в эпителиальных клетках почек. Наиболее изученной является NHE3, которая в основном расположена в проксимальных канальцах почек и играет ключевую роль в кислотно-щелочном гомеостазе. Проблемы с NHE3 нарушают реабсорбцию натрия и секрецию водорода. [34] Основными состояниями, которые может вызвать нарушение регуляции NHE3, являются гипертония и почечный канальцевый ацидоз (RTA). Гипертония может возникнуть, когда больше натрия реабсорбируется в почках, потому что вода будет следовать за ионами натрия и создавать повышенный объем крови. Это, в свою очередь, приводит к повышенному кровяному давлению. [34] RTA характеризуется неспособностью почек подкислять мочу из-за недостаточной активности NHE3 и сниженной секреции ионов водорода, что приводит к метаболическому ацидозу . С другой стороны, повышенная активность NHE3 может привести к избыточной секреции ионов водорода и метаболическому алкалозу , когда кровь становится слишком щелочной. [34]

NHE также может быть связан с нейродегенерацией . Нарушение регуляции или потеря изоформы NHE6 может привести к патологическим изменениям в белках тау человеческих нейронов , что может иметь огромные последствия. [36] Например, синдром Кристиансона (CS) является Х-сцепленным расстройством, вызванным мутацией потери функции в NHE6, которая приводит к чрезмерному закислению эндосом . [37] В исследованиях, проведенных на посмертном мозге людей с CS, более низкая функция NHE6 была связана с более высокими уровнями отложения тау. Также было обнаружено, что уровень фосфорилирования тау повышен, что приводит к образованию нерастворимых клубков, которые могут вызывать повреждение нейронов и смерть. [36] Белки тау также участвуют в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Хлорид-бикарбонатный антипортер

Хлорид-бикарбонатный антипортер имеет решающее значение для поддержания pH и баланса жидкости посредством своей функции обмена ионов бикарбоната и хлорида через клеточные мембраны. Этот обмен происходит во многих различных типах клеток организма. [38] В сердечных волокнах Пуркинье и гладкомышечных клетках мочеточников этот антипортер является основным механизмом транспорта хлорида в клетки. Эпителиальные клетки, такие как клетки почек, используют обмен хлорида и бикарбоната для регулирования своего объема, внутриклеточного pH и внеклеточного pH. Париетальные клетки желудка , остеокласты и другие секретирующие кислоту клетки имеют хлорид-бикарбонатные антипортеры, которые функционируют в базолатеральной мембране для утилизации избытка бикарбоната, оставшегося после работы карбоангидразы и апикальных протонных насосов. Однако клетки, секретирующие основания, демонстрируют апикальный обмен хлорида и бикарбоната и базолатеральные протонные насосы. [38]

Примером хлорид-бикарбонатного антипортера является хлорид-анионный обменник , также известный как подавленный при аденоме (белок DRA). Он обнаружен в слизистой оболочке кишечника , особенно в столбчатом эпителии и бокаловидных клетках апикальной поверхности мембраны, где он выполняет функцию обмена хлорида и бикарбоната. [39] Обратный захват хлорида белком DRA имеет решающее значение для создания осмотического градиента , который позволяет кишечнику реабсорбировать воду. [40]

Другим хорошо изученным антипортером хлорида-бикарбоната является анионообменник 1 (AE1), который также известен как белок-транспортер анионов полосы 3 или член семейства переносчиков растворенных веществ 4, член 1 (SLC4A1). Этот обменник находится в эритроцитах , где он помогает транспортировать бикарбонат и углекислый газ между легкими и тканями для поддержания кислотно-щелочного гомеостаза. [38] AE1 также экспрессируется в базолатеральной стороне клеток почечных канальцев. Он имеет решающее значение в собирательном протоке нефрона, где расположены его секретирующие кислоту α-интеркалированные клетки . Эти клетки используют углекислый газ и воду для генерации водорода и ионов бикарбоната, что катализируется карбоангидразой. Водород обменивается через мембрану в просвет собирательного протока, и, таким образом, кислота выделяется в мочу. [41]

Из-за его важности для реабсорбции воды в кишечнике мутации в белке DRA вызывают состояние, называемое врожденной хлоридной диареей (CCD). [42] Это расстройство вызвано аутосомно-рецессивной мутацией в гене DRA на хромосоме 7. [43] Симптомами CCD у новорожденных являются хроническая диарея с задержкой развития, а расстройство характеризуется диареей, которая вызывает метаболический алкалоз .

Мутации почечного AE1 могут привести к дистальному почечному канальцевому ацидозу , расстройству, характеризующемуся неспособностью секретировать кислоту в мочу. Это вызывает метаболический ацидоз , при котором кровь становится слишком кислой. Хроническое состояние метаболического ацидоза может повлиять на здоровье костей, почек, мышц и сердечно-сосудистой системы. [41] Мутации в эритроцитарном AE1 вызывают изменения его функции, что приводит к изменениям в морфологии и функции эритроцитов . Это может иметь серьезные последствия, поскольку форма эритроцитов тесно связана с их функцией газообмена в легких и тканях. Одним из таких состояний является наследственный сфероцитоз , генетическое заболевание, характеризующееся сферическими эритроцитами. Другим является юго-восточноазиатский овалоцитоз , при котором делеция в гене AE1 генерирует овальные эритроциты. [44] Наконец, наследственный стоматоцитоз, вызванный избыточной гидратацией, является редким генетическим заболеванием, при котором красные кровяные клетки имеют аномально высокий объем, что приводит к изменению статуса гидратации. [45]

Правильная функция AE2, изоформы AE1, важна для желудочной секреции, дифференциации и функционирования остеокластов, а также для синтеза эмали . Секреция соляной кислоты на апикальной поверхности как желудочных париетальных клеток, так и остеокластов зависит от обмена хлорида и бикарбоната на базолатеральной поверхности. [46] [47] Исследования показали, что мыши с нефункциональным AE2 не секретируют соляную кислоту , и был сделан вывод, что обменник необходим для загрузки соляной кислоты в париетальные клетки. [46] Когда экспрессия AE2 была подавлена ​​в модели на животных, клеточные линии не могли дифференцироваться в остеокласты и выполнять свои функции. Кроме того, клетки, которые имели маркеры остеокластов, но были дефицитны по AE2, были аномальными по сравнению с клетками дикого типа и не могли резорбировать минерализованную ткань. Это демонстрирует важность AE2 в функции остеокластов. [47] Наконец, по мере формирования кристаллов гидроксиапатита эмали образуется много водорода, который необходимо нейтрализовать, чтобы могла продолжиться минерализация. Мыши с инактивированным AE2 были беззубыми и страдали от неполного созревания эмали. [46]

Хлорид-водородный антипортер

Хлорид-водородный антипортер облегчает обмен ионов хлора на ионы водорода через плазматические мембраны, таким образом, играя важную роль в поддержании кислотно-щелочного баланса и гомеостаза хлорида. Он обнаружен в различных тканях, включая желудочно-кишечный тракт, почки и поджелудочную железу . [48] Хорошо известные хлорид-водородные антипортеры принадлежат к семейству CLC, которое имеет изоформы от CLC-1 до CLC-7, каждая из которых имеет свое собственное распределение в тканях. Их структура включает два белка CLC, которые объединяются, образуя гомодимер или гетеродимер, где оба мономера содержат путь транслокации ионов. Белки CLC могут быть либо ионными каналами, либо анион-протонными обменниками, поэтому CLC-1 и CLC-2 являются мембранными хлоридными каналами, в то время как CLC-3 через CLC-7 являются хлорид-водородными обменниками. [48]

CLC-4 является членом семейства CLC, которое выделяется в мозге, но также находится в печени, почках, сердце, скелетных мышцах и кишечнике. Вероятно, он находится в эндосомах и участвует в их закислении, но также может быть выражен в эндоплазматическом ретикулуме и плазматической мембране. Его роль не совсем ясна, но было обнаружено, что CLC-4, возможно, участвует в закислении эндосом, транспортировке трансферрина , почечном эндоцитозе и печеночном секреторном пути . [48]

CLC-5 является одним из наиболее изученных членов этого семейства белков. Он разделяет 80% своей аминокислотной последовательности с CLC-3 и CLC-4, но в основном он находится в почках, особенно в проксимальном канальце , собирательном протоке и восходящем колене петли Генле . Он функционирует для транспортировки веществ через эндосомальную мембрану, поэтому он имеет решающее значение для пиноцитоза , рецептор-опосредованного эндоцитоза и эндоцитоза белков плазматической мембраны с апикальной поверхности. [48]

CLC-7 — еще один пример белка семейства CLC. Он повсеместно экспрессируется как антипортер хлорида-водорода в лизосомах и в гофрированной границе остеокластов. CLC-7 может быть важен для регулирования концентрации хлорида в лизосомах. Он связан с белком Ostm1, образуя комплекс, который позволяет CLC-7 выполнять свои функции. Например, эти белки имеют решающее значение для процесса подкисления резорбционной лакуны, что позволяет происходить ремоделированию кости . [48]

CLC-4 был связан с умственной отсталостью, включающей эпилептические расстройства , лицевые аномалии и расстройства поведения. Исследования обнаружили сдвиг рамки считывания и миссенс-мутации у пациентов, проявляющих эти симптомы. Поскольку эти симптомы в основном проявлялись у мужчин, а у женщин патология была менее тяжелой, это, вероятно, связано с Х-хромосомой . Исследования, проведенные на животных моделях, также показали возможность связи между нефункциональным CLC-4 и нарушенным нейронным разветвлением нейронов гиппокампа. [48]

Было показано, что дефекты в гене CLC-5 являются причиной 60% случаев болезни Дента , которая характеризуется канальцевой протеинурией , образованием камней в почках , избытком кальция в моче, нефрокальцинозом и хронической почечной недостаточностью . Это вызвано аномалиями, которые возникают в процессе эндоцитоза при мутации CLC-5. [48] [49] Сама болезнь Дента является одной из причин синдрома Фанкони , который возникает, когда проксимальные извитые канальцы почек не выполняют адекватный уровень реабсорбции. Это приводит к тому, что молекулы, произведенные метаболическими путями, такие как аминокислоты, глюкоза и мочевая кислота , выводятся с мочой вместо того, чтобы реабсорбироваться. Результатом является полиурия , обезвоживание , рахит у детей, остеомаляция у взрослых, ацидоз и гипокалиемия . [50]

Роль CLC-7 в функции остеокластов была выявлена ​​в исследованиях на мышах с нокаутом, у которых развился тяжелый остеопетроз . Эти мыши были меньше, имели укороченные длинные кости, дезорганизованную трабекулярную структуру, отсутствующую медуллярную полость , и их зубы не прорезались. Было обнаружено, что это было вызвано мутациями делеции , миссенс-мутациями и мутациями усиления функции , которые ускорили гейтирование CLC-7. [48] [51] CLC-7 экспрессируется почти во всех типах нейрональных клеток, и его потеря привела к широко распространенной нейродегенерации у мышей, особенно в гиппокампе. В моделях с более долгим сроком жизни кора и гиппокамп почти полностью исчезли через 1,5 года. [48] Наконец, из-за его важности в лизосомах измененная экспрессия CLC-7 может привести к лизосомным болезням накопления . У мышей с мутацией, введенной в ген CLC-7, развилась лизосомная болезнь накопления и дегенерация сетчатки . [48]

Снижение белка-переносчика фолиевой кислоты

Восстановленный белок-переносчик фолата (RFC) — это трансмембранный белок, отвечающий за транспорт фолата , или витамина B9 , в клетки. Он использует большой градиент органического фосфата для перемещения фолата в клетку против градиента его концентрации. Белок RFC может транспортировать фолаты, восстановленные фолаты, производные восстановленного фолата и лекарственный препарат метотрексат . Транспортер кодируется геном SLC19A1 и повсеместно экспрессируется в клетках человека. Его пиковая активность наблюдается при pH 7,4, при pH ниже 6,4 активность отсутствует. [52] Белок RFC имеет решающее значение, поскольку фолаты принимают форму гидрофильных анионов при физиологическом pH, поэтому они не диффундируют естественным образом через биологические мембраны. Фолат необходим для таких процессов, как синтез ДНК , репарация и метилирование , и без проникновения в клетки они не могли бы происходить. [53]

Поскольку фолаты необходимы для различных процессов жизнеобеспечения, дефицит этой молекулы может привести к аномалиям плода, неврологическим расстройствам, сердечно-сосудистым заболеваниям и раку. Фолаты не могут синтезироваться в организме, поэтому они должны поступать с пищей и перемещаться в клетки. Без белка RFC, облегчающего это перемещение, такие процессы, как эмбриональное развитие и восстановление ДНК, не могут происходить. [53]

Для развития нервной трубки плода требуется адекватный уровень фолата . Дефицит фолата во время беременности увеличивает риск таких дефектов, как spina bifida и анэнцефалия . [54] В мышиных моделях инактивация обоих аллелей гена белка FRC приводит к гибели эмбриона. Даже если фолат добавляется во время беременности, мыши умирают в течение двух недель после рождения из-за недостаточности кроветворных тканей. [53]

Измененная функция белка RFC может увеличить дефицит фолата, усиливая сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак. С точки зрения сердечно-сосудистых проблем, фолат способствует метаболизму гомоцистеина . Низкий уровень фолата приводит к повышению уровня гомоцистеина, что является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. [53] [55] С точки зрения рака, дефицит фолата связан с повышенным риском, особенно колоректального рака. В мышиных моделях с измененной экспрессией белка RFC показали повышенные транскрипты генов, связанных с раком толстой кишки, и повышенную пролиферацию колоноцитов. [53] Риск рака, вероятно, связан с ролью белка FRC в синтезе ДНК, поскольку недостаточный уровень фолата может привести к повреждению ДНК и аберрантному метилированию ДНК. [56]

Антипортеры нейротрансмиттеров везикул

Антипортеры нейротрансмиттеров везикул отвечают за упаковку нейротрансмиттеров в везикулы в нейронах. Они используют электрохимический градиент протонов водорода через мембраны синаптических везикул для перемещения нейротрансмиттеров в них. Это необходимо для процесса синаптической передачи , который требует высвобождения нейротрансмиттеров в синапс для связывания с рецепторами на следующем нейроне. [57]

Одним из наиболее хорошо охарактеризованных антипортеров является везикулярный транспортер моноаминов (VMAT). Он отвечает за хранение, сортировку и высвобождение нейротрансмиттеров, а также за защиту их от автоокисления. Транспортные функции VMAT зависят от электрохимического градиента, создаваемого везикулярной водородной протон-АТФазой. [57] VMAT1 и VMAT2 — это две изоформы, которые могут транспортировать моноамины, такие как серотонин , норадреналин и дофамин , протон-зависимым образом. VMAT1 можно обнаружить в нейроэндокринных клетках , в то время как VMAT2 можно обнаружить в нейронах центральной и периферической нервной системы, а также в хромаффинных клетках надпочечников . [58]

Другим важным антипортером везикулярного нейротрансмиттера является везикулярный транспортер глутамата (VGLUT). Это семейство белков включает три изоформы, VGLUT1 , VGLUT2 и VGLUT3 , которые отвечают за упаковку глутамата — самого распространенного возбуждающего нейротрансмиттера в мозге — в синаптические пузырьки. [59] Эти антипортеры различаются по местоположению. VGLUT1 находится в областях мозга, связанных с высшими когнитивными функциями, такими как неокортекс . VGLUT2 работает для регулирования основных физиологических функций и экспрессируется в подкорковых областях, таких как ствол мозга и гипоталамус . Наконец, VGLUT3 можно увидеть в нейронах, которые также экспрессируют другие нейротрансмиттеры. [59] [60]

Было обнаружено, что VMAT2 способствует неврологическим состояниям, таким как расстройства настроения и болезнь Паркинсона. Исследования, проведенные на животной модели клинической депрессии, показали, что функциональные изменения VMAT2 связаны с депрессией. Было обнаружено, что прилежащее ядро , компактная часть черной субстанции и вентральная область покрышки — все субрегионы мозга, вовлеченные в клиническую депрессию, — имеют более низкие уровни VMAT2. [61] Вероятной причиной этого является связь VMAT с серотонином и норадреналином, нейротрансмиттерами, которые связаны с депрессией. Дисфункция VMAT может способствовать изменению уровней этих нейротрансмиттеров, которое происходит при расстройствах настроения. [62]

Было обнаружено, что более низкая экспрессия VMAT2 коррелирует с более высокой восприимчивостью к болезни Паркинсона , а мРНК антипортера была обнаружена во всех группах клеток, поврежденных болезнью Паркинсона. [63] Это, вероятно, потому, что дисфункция VMAT2 может привести к снижению упаковки дофамина в везикулы, что объясняет истощение дофамина, характерное для этого заболевания. [64] По этой причине антипортер был идентифицирован как защитный фактор, который может быть направлен на профилактику болезни Паркинсона. [63]

Поскольку изменения в высвобождении глутамата были связаны с возникновением припадков при эпилепсии , могут быть вовлечены изменения в функции VGLUT. [65] Было проведено исследование, в котором ген VGLUT1 был инактивирован в астроцитах и ​​нейронах модели животного. Когда ген был инактивирован в астроцитах, наблюдалась 80% потеря самого белка-антипортера и, в свою очередь, снижение поглощения глутамата. У мышей в этом состоянии наблюдались припадки, более низкая масса тела и более высокие показатели смертности. Исследователи пришли к выводу, что функция VGLUT1 в астроцитах, таким образом, имеет решающее значение для устойчивости к эпилепсии и нормального набора веса. [65]

Существует множество доказательств того, что глутаматная система играет роль в долгосрочном росте клеток и синаптической пластичности . Нарушения этих процессов связаны с патологией расстройств настроения. Связь между функцией глутаматергической нейротрансмиттерной системы и расстройствами настроения делает VGLUT одной из целей для лечения. [66]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Connectivid-D (2021-09-04). "Мембранные белки, участвующие в активном транспорте, могут функционировать как унипортеры" . Получено 2024-04-10 . Одна молекула в одном направлении, симпортеры: две молекулы в одном направлении или антипортеры: две молекулы в противоположных направлениях.
  2. ^ abcdef Lodish HF (2021). Молекулярная клеточная биология (Девятое изд.). Остин: Macmillan Learning. ISBN 978-1-319-20852-3.
  3. ^ Dittmar E (2017-11-12). "Эта картинка представляет антипорт" . Получено 2024-04-10 . Желтый треугольник показывает градиент концентрации для желтых кругов, в то время как синий треугольник показывает градиент концентрации для синих кругов, а фиолетовые стержни представляют собой связку транспортных белков. Синие круги движутся против своего градиента концентрации через транспортный белок, который требует энергии, в то время как желтые круги движутся вниз по своему градиенту концентрации, который высвобождает энергию. Желтые круги производят больше энергии посредством хемиосмоса, чем требуется для перемещения синих кругов, поэтому движение сопряжено, и часть энергии отменяется. Одним из примеров является натрий-протонный обменник, который позволяет протонам спускаться по своему градиенту концентрации в клетку, одновременно выкачивая натрий из клетки.
  4. ^ abcd Yu SP, Choi DW (июнь 1997). "Na(+)-Ca2+ обменные токи в корковых нейронах: сопутствующие прямые и обратные операции и эффект глутамата". Европейский журнал нейронауки . 9 (6): 1273–1281. doi :10.1111/j.1460-9568.1997.tb01482.x. PMID  9215711.
  5. ^ "Унипортеры, симпортеры и антипортеры". Plant Molecular Biology Reporter . 12 (3): 196. Сентябрь 1994. doi :10.1007/bf02668738. ISSN  0735-9640.
  6. ^ Kakuda DK, MacLeod CL (ноябрь 1994). «Na(+)-независимый транспорт (унипорт) аминокислот и глюкозы в клетках млекопитающих». Журнал экспериментальной биологии . 196 (1): 93–108. doi :10.1242/jeb.196.1.93. PMID  7823048.
  7. ^ abcd Форрест Л.Р., Кремер Р., Зиглер С. (февраль 2011 г.). «Структурные основы вторично-активных механизмов транспорта». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1807 (2): 167–188. дои : 10.1016/j.bbabio.2010.10.014 . ПМИД  21029721.
  8. ^ Gadsby DC (май 2009). «Ионные каналы против ионных насосов: принципиальное различие». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 10 (5): 344–352. doi :10.1038/nrm2668. PMC 2742554. PMID  19339978 . 
  9. ^ ab Jardetzky O (август 1966). "Простая аллостерическая модель для мембранных насосов". Nature . 211 (5052): 969–970. Bibcode :1966Natur.211..969J. doi :10.1038/211969a0. PMID  5968307.
  10. ^ Jugrü (2013-02-07). "Английский: antiport" . Получено 2024-04-14 .
  11. ^ Guan L, Kaback HR (2006-06-01). «Уроки пермеазы лактозы». Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 35 (1): 67–91. doi :10.1146/annurev.biophys.35.040405.102005. PMC 2802108. PMID 16689628  . 
  12. ^ Альбертс Б., ред. (2002). Молекулярная биология клетки. Hauptbd (4-е изд.). Нью-Йорк: Garland. ISBN 978-0-8153-4072-0.
  13. ^ Shertzer HG, Kanner BI, Banerjee RK, Racker E (апрель 1977 г.). «Стимулирование транслокации аденинового нуклеотида в реконструированных везикулах фосфатом и транспортером фосфата». Biochemical and Biophysical Research Communications . 75 (3): 779–784. doi :10.1016/0006-291x(77)91540-6. PMID  856185.
  14. ^ Banerjee RK, Shertzer HG, Kanner BI, Racker E (апрель 1977). «Очистка и восстановление транспортера фосфата из митохондрий сердца быка». Biochemical and Biophysical Research Communications . 75 (3): 772–778. doi :10.1016/0006-291x(77)91539-x. PMID  856184.
  15. ^ Carafoli E (1989). "Плазматический мембранный кальциевый насос". Клеточный метаболизм кальция . Бостон, Массачусетс: Springer US. стр. 21–26. doi :10.1007/978-1-4684-5598-4_3. ISBN 978-1-4684-5600-4.
  16. ^ DiPolo R, Beaugé L (январь 2006 г.). «Натрий/кальциевый обменник: влияние метаболической регуляции на взаимодействие ионных переносчиков». Physiological Reviews . 86 (1): 155–203. doi :10.1152/physrev.00018.2005. PMID  16371597.
  17. ^ Carafoli E, Santella L, Branca D, Brini M (апрель 2001 г.). «Генерация, контроль и обработка клеточных кальциевых сигналов». Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 36 (2): 107–260. doi :10.1080/20014091074183. PMID  11370791.
  18. ^ Blaustein MP, Lederer WJ (июль 1999). «Обмен натрия/кальция: его физиологические последствия». Physiological Reviews . 79 (3): 763–854. doi :10.1152/physrev.1999.79.3.763. PMID  10390518.
  19. ^ Bindokas VP, Miller RJ (ноябрь 1995 г.). «Эксайтотоксическая дегенерация инициируется в неслучайных местах в культивируемых нейронах мозжечка крысы». The Journal of Neuroscience . 15 (11): 6999–7011. doi :10.1523/jneurosci.15-11-06999.1995. PMC 6578035. PMID  7472456 . 
  20. ^ Bers DM (январь 2002). "Сцепление возбуждения и сокращения сердца". Nature . 415 (6868): 198–205. Bibcode :2002Natur.415..198B. ​​doi :10.1038/415198a. PMID  11805843.
  21. ^ Bers DM (2008-03-01). «Циклирование кальция и передача сигналов в сердечных миоцитах». Annual Review of Physiology . 70 (1): 23–49. doi :10.1146/annurev.physiol.70.113006.100455. PMID  17988210.
  22. ^ Eisner DA, Caldwell JL, Kistamás K, Trafford AW (июль 2017 г.). «Кальций и связь возбуждения и сокращения в сердце». Circulation Research . 121 (2): 181–195. doi :10.1161/circresaha.117.310230. PMC 5497788. PMID  28684623 . 
  23. ^ Мацумото М. (2015-03-31). Рекомендация Faculty Opinions по Молекулярной основе кардиопротекции: трансдукция сигнала при ишемическом пред-, пост- и дистанционном кондиционировании. Faculty Opinions – Постпубликационный обзор биомедицинской литературы (отчет). doi : 10.3410/f.725354645.793505440 .
  24. ^ Lai TW, Zhang S, Wang YT (апрель 2014 г.). «Эксайтотоксичность и инсульт: определение новых целей для нейропротекции». Progress in Neurobiology . 115 : 157–188. doi : 10.1016/j.pneurobio.2013.11.006 . PMID  24361499.
  25. ^ Мэттсон MP (2006). «Молекулярные и клеточные пути к болезни Альцгеймера и от нее». Альцгеймер: 100 лет и дальше . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр. 371–375. doi :10.1007/978-3-540-37652-1_47. ISBN 978-3-540-37651-4.
  26. ^ Surmeier DJ, Guzman JN, Sanchez-Padilla J, Goldberg JA (апрель 2011 г.). «Истоки оксидантного стресса при болезни Паркинсона и терапевтические стратегии». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 14 (7): 1289–1301. doi :10.1089/ars.2010.3521. PMC 3048813. PMID 20712409  . 
  27. ^ DuMond JF, Werner-Allen J, Bax A, Levine RL (октябрь 2015 г.). «Что вызывает селективную гибель дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона?». Free Radical Biology and Medicine . 87 : S31. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2015.10.085. ISSN  0891-5849.
  28. ^ Calì T, Ottolini D, Brini M (май 2011). «Митохондрии, кальций и стресс эндоплазматического ретикулума при болезни Паркинсона». BioFactors . 37 (3): 228–240. doi :10.1002/biof.159. PMID  21674642.
  29. ^ ab Padan E, Landau M (2016). "Натрий-протонные (Na+/H+) антипортеры: свойства и роль в здоровье и болезнях". Ионы щелочных металлов: их роль для жизни . Ионы металлов в науках о жизни. Том 16. Cham: Springer International Publishing. стр. 391–458. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_12. ISBN 978-3-319-21755-0. PMID  26860308.
  30. ^ Spires D, Manis AD, Staruschenko A (2019). "Ионные каналы и транспортеры при диабетической болезни почек". Current Topics in Membranes . 83 : 353–396. doi : 10.1016/bs.ctm.2019.01.001. ISBN 978-0-12-817764-8. PMC  6815098 . PMID  31196609.
  31. ^ abcd Падан Э, Вентури М, Герхман Ю, Довер Н (май 2001 г.). «Антипортеры Na(+)/H(+)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1505 (1): 144–157. дои : 10.1016/S0005-2728(00)00284-X . ПМИД  11248196.
  32. ^ Падан Э (июль 2014 г.). «Функциональная и структурная динамика NhaA, прототипа антипортеров Na (+) и H (+), которые отвечают за гомеостаз Na (+) и H (+) в клетках». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1837 (7): 1047–1062. дои : 10.1016/j.bbabio.2013.12.007. ПМИД  24361841.
  33. ^ Kosono S, Kitada M, Kudo T (январь 2002 г.). «Новый тип антипортера Na+/H+: его уникальные характеристики и функции». В Endo I, Kudo T, Osada H, Shibata T (ред.). Progress in Biotechnology . Molecular Anatomy of Cellular Systems. Vol. 22. Elsevier. pp. 75–84. doi :10.1016/S0921-0423(02)80045-4. ISBN 978-0-444-50739-6.
  34. ^ abcd Bobulescu IA, Moe OW (сентябрь 2006 г.). "Na+/H+-обменники в почечной регуляции кислотно-щелочного баланса". Семинары по нефрологии . 26 (5): 334–344. doi :10.1016/j.semnegrol.2006.07.001. PMC 2878276. PMID  17071327 . 
  35. ^ abc Karmazyn M, Sawyer M, Fliegel L (август 2005 г.). «Обменник Na(+)/H(+): цель для терапевтического вмешательства в сердце». Current Drug Targets. Cardiovascular & Hematological Disorders . 5 (4): 323–335. doi :10.2174/1568006054553417. PMID  16101565.
  36. ^ ab Fernandez MA, Bah F, Ma L, Lee Y, Schmidt M, Welch E и др. (сентябрь 2022 г.). «Потеря эндосомального обменника NHE6 приводит к патологическим изменениям тау в нейронах человека». Stem Cell Reports . 17 (9): 2111–2126. doi :10.1016/j.stemcr.2022.08.001. PMC 9481919. PMID 36055242  . 
  37. ^ Pescosolido MF, Ouyang Q, Liu JS, Morrow EM (ноябрь 2021 г.). «Потеря Na+/H+ обменника 6 (NHE6) при синдроме Кристиансона вызывает аномальное созревание эндосом и трафик, лежащий в основе дисфункции лизосом в нейронах». Журнал нейронауки . 41 (44): 9235–9256. doi :10.1523/jneurosci.1244-20.2021. PMC 8570832. PMID 34526390  . 
  38. ^ abc Alper S (январь 1991). «Семейство генов анионообменников (AE), связанных с полосой 3». Annual Review of Physiology . 53 (1): 549–564. doi :10.1146/annurev.physiol.53.1.549. ISSN  0066-4278.
  39. ^ Sterling D, Brown NJ, Supuran CT, Casey JR (ноябрь 2002 г.). «Функциональная и физическая связь между транспортером бикарбоната DRA и карбоангидразой II». American Journal of Physiology. Cell Physiology . 283 (5): C1522–C1529. doi :10.1152/ajpcell.00115.2002. PMID  12372813.
  40. ^ Сингла А, Кумар А, Приямвада С, Тахният М, Саксена С, Гилл РК и др. (март 2012 г.). «LPA стимулирует транскрипцию гена кишечного DRA через рецептор LPA2, PI3K/AKT и c-Fos-зависимый путь». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 302 (6): G618–G627. doi :10.1152/ajpgi.00172.2011. PMC 3311307. PMID  22159277 . 
  41. ^ ab Bruce LJ, Cope DL, Jones GK, Schofield AE, Burley M, Povey S и др. (октябрь 1997 г.). «Семейный дистальный почечный канальцевый ацидоз связан с мутациями в гене анионообменника эритроцитов (Band 3, AE1)». Журнал клинических исследований . 100 (7): 1693–1707. doi :10.1172/jci119694. PMC 508352. PMID  9312167 . 
  42. ^ Alrefai WA, Wen X, Jiang W, Katz JP, Steinbrecher KA, Cohen MB и др. (ноябрь 2007 г.). «Молекулярное клонирование и анализ промотора пониженной регуляции в аденоме (DRA)». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 293 (5): G923–G934. doi :10.1152/ajpgi.00029.2007. PMID  17761837.
  43. ^ Dorwart MR, Shcheynikov N, Yang D, Muallem S (апрель 2008 г.). «Семейство белков-переносчиков растворенных веществ 26 в транспорте эпителиальных ионов». Physiology . 23 (2): 104–114. doi :10.1152/physiol.00037.2007. PMID  18400693.
  44. ^ Галлахер PG (2018). «Нарушения мембраны эритроцитов». Гематология . Elsevier. стр. 626–647. doi :10.1016/b978-0-323-35762-3.00045-7. ISBN 978-0-323-35762-3.
  45. ^ Stewart GW, Amess JA, Eber SW, Kingswood C, Lane PA, Smith BD и др. (Май 1996). «Тромбоэмболическая болезнь после спленэктомии при наследственном стоматоцитозе». British Journal of Haematology . 93 (2): 303–310. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.4881033.x. PMID  8639421.
  46. ^ abc Cordat E, Кейси-младший (январь 2009 г.). «Транспорт бикарбоната в клеточной физиологии и заболеваниях». Биохимический журнал . 417 (2): 423–439. дои : 10.1042/bj20081634. ПМИД  19099540.
  47. ^ ab Wu J, Glimcher LH, Aliprantis AO (ноябрь 2008 г.). «HCO3-/Cl- анионообменник SLC4A2 необходим для правильной дифференциации и функционирования остеокластов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (44): 16934–16939. doi : 10.1073/pnas.0808763105 . PMC 2579356. PMID  18971331 . 
  48. ^ abcdefghij Jentsch TJ, Pusch M (июль 2018 г.). «Хлоридные каналы и транспортеры CLC: структура, функция, физиология и заболевания». Physiological Reviews . 98 (3): 1493–1590. doi :10.1152/physrev.00047.2017. PMID  29845874.
  49. ^ Wrong OM, Norden AG, Feest TG (август 1994 г.). «Болезнь Дента; семейный проксимальный почечный канальцевый синдром с низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, метаболическим заболеванием костей, прогрессирующей почечной недостаточностью и выраженным мужским преобладанием». QJM: Международный журнал медицины . 87 (8): 473–493. doi :10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068957. PMID  7922301.
  50. ^ Magen D, Berger L, Coady MJ, Ilivitzki A, Militianu D, Tieder M, et al. (март 2010 г.). «Мутация потери функции в NaPi-IIa и почечный синдром Фанкони». The New England Journal of Medicine . 362 (12): 1102–1109. doi :10.1056/nejmoa0905647. PMID  20335586.
  51. ^ Корнак У, Каспер Д, Бёсл М. Р., Кайзер Э., Швейцер М., Шульц А. и др. (январь 2001 г.). «Потеря хлоридного канала ClC-7 приводит к остеопетрозу у мышей и человека». Cell . 104 (2): 205–215. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00206-9 . PMID  11207362.
  52. ^ Zhao R, Diop-Bove N, Visentin M, Goldman ID (август 2011 г.). «Механизмы мембранного транспорта фолатов в клетки и через эпителий». Annual Review of Nutrition . 31 (1): 177–201. doi :10.1146/annurev-nutr-072610-145133. PMC 3885234. PMID  21568705 . 
  53. ^ abcde Liu XY, Witt TL, Matherly LH (январь 2003 г.). «Восстановление высокоуровневой транспортной активности химерами человеческого восстановленного переносчика фолата/транспортера тиамина ThTr1: роль области линкера трансмембранного домена 6/7 в функции восстановленного переносчика фолата». The Biochemical Journal . 369 (Pt 1): 31–37. doi :10.1042/bj20020419. PMC 1223057 . PMID  12227830. 
  54. ^ Грин ND, Копп AJ (2005-10-13). "Эмбриональная основа дефектов нервной трубки". Дефекты нервной трубки . Oxford University Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк. С. 15–28. doi :10.1093/oso/9780195166033.003.0002. ISBN 978-0-19-516603-3.
  55. ^ Шейн Б. (2009-11-24). "Химия фолата и метаболизм". Фолат в здоровье и болезнях (второе изд.). CRC Press. стр. 1–24. doi :10.1201/9781420071252-c1. ISBN 978-1-4200-7124-5.
  56. ^ Ким ЙИ (март 2007 г.). «Фолат и колоректальный рак: критический обзор на основе фактических данных». Molecular Nutrition & Food Research . 51 (3): 267–292. doi :10.1002/mnfr.200600191. PMID  17295418.
  57. ^ ab Wimalasena K (2011-10-27). "ChemInform Abstract: Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия". ChemInform . 42 (47). doi :10.1002/chin.201147234. ISSN  0931-7597.
  58. ^ Albers R, Siegel GJ (1999). "Вторичные транспортные системы". Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6-е изд.). Lippincott-Raven . Получено 2024-04-13 .
  59. ^ ab Fremeau RT, Voglmaier S, Seal RP, Edwards RH (февраль 2004 г.). «VGLUT определяют подмножества возбуждающих нейронов и предлагают новые роли для глутамата». Trends in Neurosciences . 27 (2): 98–103. doi :10.1016/j.tins.2003.11.005. PMID  15102489.
  60. ^ Herzog E, Bellenchi GC, Gras C, Bernard V, Ravassard P, Bedet C, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Существование второго везикулярного транспортера глутамата определяет субпопуляции глутаматергических нейронов». The Journal of Neuroscience . 21 (22): RC181. doi :10.1523/jneurosci.21-22-j0001.2001. PMC 6762292 . PMID  11698619. 
  61. ^ Шварц К, Ядид Г, Вайцман А, Рехави М (март 2003 г.). «Снижение лимбического везикулярного моноаминового транспортера 2 в генетической модели депрессии у крыс». Brain Research . 965 (1–2): 174–179. doi :10.1016/s0006-8993(02)04167-7. PMID  12591135.
  62. ^ Mann JJ (октябрь 2005 г.). «Медицинское лечение депрессии». The New England Journal of Medicine . 353 (17): 1819–1834. doi :10.1056/nejmra050730. PMID  16251538.
  63. ^ ab Miller GW, Gainetdinov RR, Levey AI, Caron MG (октябрь 1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Trends in Pharmacological Sciences . 20 (10): 424–429. doi :10.1016/s0165-6147(99)01379-6. PMID  10498956.
  64. ^ Hsiao IT, Weng YH, Lin WY, Hsieh CJ, Wey SP, Yen TC и др. (апрель 2014 г.). «Сравнение изображений SPECT с 99mTc-TRODAT-1 и ПЭТ с 18 F-AV-133 у здоровых лиц и пациентов с болезнью Паркинсона». Nuclear Medicine and Biology . 41 (4): 322–329. doi :10.1016/j.nucmedbio.2013.12.017. PMID  24503330.
  65. ^ ab Petr GT, Sun Y, Frederick NM, Zhou Y, Dhamne SC, Hameed MQ и др. (апрель 2015 г.). «Условное удаление транспортера глутамата GLT-1 показывает, что астроцитарный GLT-1 защищает от фатальной эпилепсии, тогда как нейрональный GLT-1 вносит значительный вклад в захват глутамата в синаптосомах». The Journal of Neuroscience . 35 (13): 5187–5201. doi :10.1523/jneurosci.4255-14.2015. PMC 4380995 . PMID  25834045. 
  66. ^ Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK (май 2008 г.). «Воздействие на глутаматергическую систему для разработки новых, улучшенных терапевтических средств для лечения расстройств настроения». Nature Reviews. Drug Discovery . 7 (5): 426–437. doi :10.1038/nrd2462. PMC 2715836. PMID 18425072  . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки